Traitement des Méningites bactériennes purulentes. Mylène Maillet Maladies Infectieuses Grenoble 25 février 2016

Traitement des Méningites bactériennes purulentes Mylène Maillet Maladies Infectieuses Grenoble 25 février 2016

Plan Épidémiologie Antibiotique idéal Antibiothérapie des principales situations cliniques corticothérapie

Epidémiologie Prévalence des pathogènes Sensibilité aux antibiotiques

Epidémiologie générale Taux d incidence global en 2006: 2,23/ 100 000 <1 an: 44/ 100 000 1-4 ans: 6,9/100 000 16-64 ans: 0,64/100 000 >64 ans: 1,32/100 000 1400 cas / an environ peu de variations de l incidence globale depuis 10 ans Pneumocoque 59%, méningocoque 25%

Epidémiologie générale Mortalité globale précoce : adultes 21%, enfants 10% 30% pneumocoque vs 7% méningocoque (Y>C>B) 25% en cas de purpura fulminans Séquelles 40% pneumocoque vs 11% méningocoque Taux de létalité et séquelles + élevés après 65 ans Van de Beeke, NEJM 2005 Auburtin, CMM 2006

Epidémiologie en fonction de l âge Données EPIBAC- 2007

Méningites bactériennes enfants Levy et al. Données GPIP/ACTIV 2001 à 2007 Archives de pédiatrie 2008.

Enfants et adultes Epibac 2005-2010, effectifs redressés pour la couverture

Evolution des taux d incidence des méningites bactériennes Epibac 2005-2010, effectifs redressés pour la couverture

Méningites à pneumocoque Létalité < 18 ans: 11% C.Levy, MMI 2009

Diminution des cas chez les enfants > 2 ans Due à la vaccination heptavalente puis 13 valente conjuguée Epibac-CNR des pneumocoques, France 2001-2010, E.Varon

Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les moins de 2 ans CNR pneumocoque, rapport d activité 2014

Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les plus de 15 ans CNR pneumocoque, rapport d activité 2014

Pneumocoque et résistance Depuis 2003: diminution des souches de sensibilité diminuée aux βlactamines Une seule souche résistante aux C3G depuis 2004 dans un LCR 5% de souches intermédiaires (1,4% en 2013) Préoccupation autour du sérotype 19A (qui n est pas présent dans le vaccin 7v.. Mais dans le 13v) Pas de résistance aux glycopeptides

CNR pneumocoque, rapport d activité 2014

Méningites à méningocoque Nombre de cas déclarés (déclaration obligatoire) et taux d Incidence des infections invasives à méningocoque corrigé pour la sous-déclaration, France, 1985-2011. InVS

Variation saisonnière du nombre d IIM. InVS

Evolution du nombre de cas d IIM / sérotype. Données CNR

Taux d incidence pour 100 000 des infections invasives à méningocoque par année d âge, France, 2011. InVS

Données InVS

Méningites purulentes vs purpura fulminans Méningite purulente Colonisation pharyngée > bactériémie > sepsis cérébral > maladie Purpura fulminans Colonisation pharyngée > bactériémie > maladie

Van Deuren, Clin Microbiol Rev 2000

Le purpura fulminans Déterminants multiples Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale) Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère Prédisposition génétique Tableau de choc avec CIVD La méningite (quand il y en a une! ) est au second plan La + urgente des urgences thérapeutiques infectieuses Antibiothérapie identique à celle de la méningite à NM 120 patients en 2013

Méningocoque et résistance Diminution de la proportion de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline (CMI entre 0,12 et 1 mg/l) CNR méningocoque 2013

Méningocoque et résistance Aucune souche de sensibilité diminuée aux C3G injectables (CMI > 0,12 mg/l) Aucune souche productrice de pénicillinase CNR méningocoque 2013

Méningocoque et résistance Rares souches résistantes à la rifampicine (CMI > 32 mg/l) Rares souches résistantes à la ciprofloxacine (CMI > 0,06 mg/l) CNR méningocoque 2013

Méningite à Listeria 50 à 80 cas d infections neuro-méningées / an, stable Augmentation des listérioses non neuro-méningées 3 ème étiologie chez l adulte Facteurs de risques Âge > 50 ans Immunodépression Cirrhose Éthylisme (grossesse: surtout bactériémies) Mortalité 22% 9% à 34% selon le terrain

CNR Listeria rapport d activité 2014

Infections non materno-fœtales, BEH 2008

BEH 2008

Molécules actives sur Listeria Amoxicilline: pas de résistance pour les souches humaines Non bactéricide Aminosides Pas de résistance à la gentamycine (souches humaines) Bactéricide L association amox-genta est rapidement bactéricide (C3G : résistance naturelle)

Molécules actives sur Listeria Le cotrimoxazole est moins bactéricide, mais diffuse très bien en neuroméningé Attention aux rares souches trimethoprime-r Fluoroquinolones: bactéricides, résistance 1% Glycopeptides: bactériostatiques

Méningites à Haemophilus influenzae Epibac

Méningites à Haemophilus influenzae Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination Epibac

Méningites à Haemophilus influenzae Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination 1/3 de souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/l) - Sécrétion d une pénicillinase - Modification de PLP Toutes les souches sont sensibles aux C3G en France Epibac

Méningites, autres bactéries N. Jourdan da Silva et al. Epibac, France 1997-2006. BEG 2008-14/15

Et encore Streptocoque B: 5% des cas d adultes Escherichia coli Autres entérobactéries Pseudomonas aeruginosa Et toutes les suspicions! La conférence de consensus est faite pour la gestion de toutes les suspicions

Physiopathologie

Portage pharyngé Portage ORL naturel: Pneumocoque Haemophilus B méningocoque Portage pharyngé Population générale 10% entre 0 et 14 ans 30% entre 15 et 20 ans En milieu scolaire: 23% En milieu militaire: 80% Peu de données françaises

Portage pharyngé Durée Méningocoque B et C: de 5 à 15 semaines voire 9 à 16 mois A: moins de 15 jours Après 8 jours de portage, plus de risque d infection invasive

Méningocoque: passage à la pathogénicité Raisons mal connues Hétérogénéité des souches Caractérisation génotypique Notion de complexes clonaux virulents en nombre limité (ST11 en particulier), différents des clones de portage Polysaccharide capsulaire: facteur essentiel de la virulence Susceptibilité individuelle et facteurs favorisants (infections virales) Identification complexe des personnes à risque

Buclin, Biollaz, Revue Médicale Suisse

Méningites bactériennes: physiopathologie Infection et inflammation = rupture de la barrière Fonction de l intensité du phénomène Le rôle des cytokines (TNF, IL6) est fondamental Permet la diffusion des antibiotiques et des élements du sang

Rôle des cytokines Altèrent la barrière Sécrétées par les cellules cérébrales et les globules blancs Permettent le recrutement des éléments du sang Provoquent un œdème cérébral Rôle bénéfique ou délétère?

La concentration d antibiotiques dans le LCR Dépend: De l importance de l inflammation: degré d ouverture de la BHE, diffusion passive De la réabsorption active des antibiotiques du LCR vers le sérum au niveau des plexus choroïdes (rétention éventuelle) De la posologie, de la taille et de la lipophilie des molécules

Donc.. Importance de l inflammation (et donc de son éventuel contrôle) Difficultés de diffusion Caractère aléatoire de la diffusion des antibiotiques posologies élevées systématiques

Diagnostic

Lactates et procalcitonine Étude prospective 1997-2011 Patients admis aux urgences avec une méningite et un examen direct du LCR négatif Étude des paramètres du sérum et du LCR

Viallon, Crit Care 2011

Antibiothérapie

Quel degré d urgence? Crit Care Med 2006

Q J Med 2005

187 méningites bactériennes Décès : - 33% adultes - 3% enfants Koster-Rasmussen, JID 2008

286 méningites bactériennes Morbidité 43% Lepur, Infection 2007

Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires. 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

Antibiothérapie avant la PL?

Pas de PL aux purpura fulminans Prélèvement inutile: Bactériémie +++ Tableau quasi pathognomonique Ttt à doses méningées de toutes façons CIVD: CI Antibiothérapie avant tout prélèvement! ATB avant résultats de PL (<30mn) Si LCR trouble macroscopiquement (GB>500/mm3)

Objectifs de l antibiothérapie mortalité morbidité Schaad, NEJM 1990

Les séquelles sont d autant moins fréquentes que la stérilisation du LCR est rapide Schaad, NEJM 1990

L espace méningé et son immune privilege «pour» éviter une inflammation Barrière physique Absence de drainage lymphatique classique Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la génération de Treg Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL) Mais bactéricidie très limitée PNN< 1/mm3 Ig < 0,1g/L Pas de complément

L espace méningé et son immune privilege «pour» éviter une inflammation Barrière physique Absence de drainage lymphatique classique Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la génération de Treg Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL) Mais bactéricidie très limitée PNN< 1/mm3 Ig < 0,1g/L Pas de complément Bactéricidie rapide des antibiotiques indispensable

Difficulté de la diffusion Craft, AAC 1979

Paramètres idéaux pour une diffusion méningée Faible ionisation et haute lipophilie FQ, linézolide, rifampicine.. Pas B lactamines ni aminosides (amélioré par l inflammation) Poids moléculaire < 800 Obstacle à l utilisation des glycopeptides (amélioré par l inflammation) Faible liaison aux protéines Ceftriaxone 90% Pas d efflux actif (FQ et B lactamines en sont la cible)

Diffusion des antibiotiques dans le LCR Bonne ou très bonne: fluoroquinolones, rifampicine, fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole Diffusion moyenne mais efficace: B lactamines Diffusion médiocre: aminosides, glycopeptides Diffusion nulle: macrolides

Dose et diffusion méningée D après VanBambeke

Principes thérapeutiques Urgence Bactéricidie dans le LCR impérative Rapidement bactéricide Toxicité faible même à haute dose Diffusion cérébrale au moins médiocre Peu ou pas de résistance Suffisamment testée en études cliniques Corticothérapie?

Molécule? Amoxicilline C3G C3G Vancomycine Fluoroquinolones anti-pneumococciques Rifampicine Carbapénèmes

Antibiothérapie des méningites à pneumocoque Amoxicilline: non recommandée car PSD /RP (25-30%) C3G (cefotaxime, ceftriaxone): Analyse des échecs : Implication de souches à très hautes CMI, actuellement non rencontrées Ou sous dosage (en terme de dose administrée) Donc utilisation en monothérapie Céfotaxime 300mg/kg/j En au moins 4 fois Voire en continu après dose de charge de 50mg/kg Ou ceftriaxone 100mg/kg/j en 1 ou 2 fois

Antibiothérapie des méningites à pneumocoque Pas de synergie C3G-vancomycine Pas d amélioration de la mortalité des méningites à PSDP sous vanco (Auburtin CCM 2006) Faible efficacité de la vancomycine seule

Evolution Si pneumocoque S à l amoxicilline: passer à l amoxicilline 200mg/kg/j (ou garder C3G) Faire PL de contrôle si CMI > 0,5 Si mauvaise évolution: Imagerie cérébrale (empyème? Thrombose?) Refaire PL si pas de CI Discuter ajout de Rifampicine / vancomycine / fosfomycine Durée de ttt: 10 jours si évolution rapidement favorable et souche sensible 14 jours sinon

Antibiothérapie des méningites à méningocoques Pénicilline A: non recommandée car souches à sensibilité diminuée (20%) Cetriaxone 75 mg/kg/j En 1 ou 2 fois Ou cefotaxime 200 mg/kg/j En au moins 4 perfusions Voire en continu après DDC de 50 mg/kg

Evolution Durée de traitement: 4 jours si évolution rapidement favorable 7 jours sinon Isolement inutile après 24h de C3G Suppression du portage pharyngé

Antibiothérapie des méningites à Haemophilus Pénicilline A: non recommandée car 20-30% de souches R Cefotaxime 200mg/kg/j Ou ceftriaxone 75mg/kg/j Pendant 7 jours

Antibiothérapie des méningites à Listeria Bithérapie puis monothérapie Amoxicilline 200mg/kg/j En au moins 4 fois par jour Voire en perfusion continue Pendant 21 jours Gentamycine 5mg/kg/j en 1 fois Pendant les 7 premiers jours Pour assurer la bactéricidie

Si examen direct négatif Pas d argument pour Listeria: C3G à doses pneumococciques Si arguments pour Listeria (terrain, rhombencéphalite, cinétique) C3G à doses pneumococciques + Amoxicilline 200mg/kg/j + gentamycine 3 mg/kg/j

En cas d allergie? Uniquement si HSI avec manifestations sévères Pneumocoque: vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine Méningocoque: lévofloxacine ou rifampicine Listeria: cotrimoxazole Haemophilus, E.coli: lévofloxacine

Après documentation 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

Méningite nosocomiale

Réanimation? Attention aux mutations la nuit 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

En pratique. Suspicion de méningite : Evaluation de la prise en charge aux urgences Sabine Lautaret 1, Stéphane Gennai 1, Elodie Sellier 2, Claire Wintenberger 3, Patrice François 2, Françoise Carpentier 1, Patricia Pavese 3 Presse Med. 2013 Mar;42(3):e69-77 Objectif: Évaluer la prise en charge des suspicions de méningite au SAU Méthodes Étude rétrospective observationnelle sur 6 mois. Patients suspects de méningite (fièvre dans les 24h + au moins un signe méningé ou neurologique) + PL dans les 48h suivant leur admission Évaluation par 2 infectiologues indépendants Résultats 68 patients inclus.

n = 68 % Anti-infectieux indiqué 1 37 54,4 Molécule conforme 21 / 35 60 Posologie conforme 2,3 Amoxicilline 7 / 16 43,8 Amoxicilline ac clavulanique 6 /12 50 Ceftriaxone 5 /28 17,8 Quinolones 5 / 9 55,6 Aminosides 1 /4 25 Ornidazole 12 / 15 80 Antiviraux 11/14 78,6 Voie d administration conforme 2,3 Amoxicilline 11/16 68,8 Amoxicilline ac clavulanique 10/12 83,3 Ceftriaxone 26/28 92,9 Quinolones 4 / 9 44,4 Aminosides 4 /4 100 Ornidazole 15/15 100 Antiviraux 14/14 100 1 dont 35 traitements anti-infectieux prescrits, à dose méningée. 2 total non égal à 100% car 10 patients ont reçu une bi-antibiothérapie. 3 parmi les 35 patients ayant reçu un anti-infectieux aux urgences. Association d anti-infectieux possible.

Corticothérapie

Corticothérapie: rationnel Relation inflammation méningée et séquelles (HTIC ++) La lyse bactérienne aggrave cette inflammation But: limiter le + tôt possible cette inflammation En confiant la bactéricidie aux antibiotiques, et non à l immunité

Essai randomisé en double aveugle, multicentrique européen comparant un traitement adjuvant par dexamethasone (10mg) à un placebo chez des adultes présentant une ménigite bactérienne Injection 15 à 20 mn avant ou en même temps que la 1ère dose d ATB, puis toutes les 6h pendant 4 jours 301 patients

Lancet Infect Dis. 2004 Mar;4(3):139-43. Steroids in adults with acute bacterial meningitis: a systematic review. van de Beek D1, de Gans J, McIntyre P, Prasad K. Méta-analyse 2004 Adultes avec méningite bactérienne 5 essais cliniques randomisés sur la corticothérapie adjuvante 623 patients inclus - 234 méningites pneumococciques - 232 méningites ménigococciques

Van de Beek et al. Lancet Infect Dis 2004

Cochrane Database Syst Rev 2007 jan 24;(1) Corticosteroids for acute bacterial meningitis Van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K 2800 enfants et adultes Effet bénéfique des corticoïdes Mortalité RR 0,83, IC 0,71-0,99 Perte d acuité auditive RR 0,65, IC 0,47-0,91 Séquelles neurologiques RR 0,67, IC 0,45-1

Dexamethasone et méningite bactérienne chez l enfant Van de Beek D, et al. Cochrane Library 2007

Essai randomisé contrôlé : méningites bactériennes traitées par ATB et randomisation pour corticothérapie CDJ principaux: mortalité, perte d audition, séquelles neurologiques 25 études, 4121 patients

CorticoS Placebo RR IC 95% p Surdité Tout degré 14% 19% 0,74 0,63-0,87 0,0003 sévère 6% 9% 0,67 0,51-0,88 0,04 Séquelles neurologiques À court terme 17,9% 21;6% 0,83 0,69-1 0,05 À long terme 15,3% 16,7% 0,9 0,74-1,1 ns Effets indésirables Fièvre persistante 3,7% 13% 0,29 0,12-0,7 0,006 Autres complications ns Mortalité selon bactérie S. pneumoniae 29;9% 35,6% 0,84 0,72-0,98 0,031 N.meningitidis 3,5% 5,2% 0,71 0,35-1,46 ns

Neurology 2010 Oct 26;75(17) Nationwide implementation of adjunctive dexamethasone therapy for pneumococcal menigitis Brouwer MC, Heckenberg SG, de Gans J, Spanjaard L, Reitsma JB, van de Beek D Pays Bas - 1998-2002: 352 méningites à pneumocoque: 3% avec corticothérapie adjuvante - 2006-2009: 357 méningites à pneumocoque: 84% avec corticothérapie Évolution défavorable 1998-2002 2006-2009 p 50% 39% 0,002 décès 30% 20% 0,001 surdité 22% 12% 0,001 Les différences persistent après ajustement sur les autres facteurs pronostiques

Recommandations L injection de dexamethasone est recommandée, immédiatement avant ou de façon concomitante à la 1 ère injection d antibiotique en cas de : Diagnostic microbiologique initial de méningite à pneumocoque (grade A) ou à méningocoque (grade B) chez l adulte ou De méningite à pneumocoque ou à Haemophilus influenzae chez l enfant et le nourrisson de 3 à 12 mois (grade A) Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires. 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

Recommandations Diagnostic présumé de méningite bactérienne sans certitude microbiologique mais décision de traitement probabiliste par antibiotique chez l adulte ou le nourrisson de 3 à 12 mois. Il s agit des cas où: L indication d une imagerie cérébrale retarde la réalisation de la PL Le LCR est trouble et a fortiori purulent lors de la PL L examen direct est négatif mais les données fournies par les autres examens biologiques du LCR et du sang permettes de retenir le diagnostic de méningite bactérienne (C) Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires. 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires. 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008