1 Rédigé par le Docteur Alain HERRERA (Hôpital Antoine Béclère, Clamart) NOUVEAUX AGENTS DANS LE TRAITEMENT DU CANCER COLORECTAL (CCR) D après la communication orale de E. Van Cutsem WCGIC 2012
Cancer Colorectal Métastatique (CCRm) La chimiothérapie dans le CCRm repose sur l association d agents cytotoxiques et d agents biologiques et/ou des thérapies ciblées. Agents cytotoxiques : 5-FU ou capécitabine Irinotécan Oxaliplatine Raltitrexed Mitomycine TAS-102 Thérapies Ciblées : Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Aflibercept Regorafenib Rilotumumab*, Sym004*, GA201* *Stades précoces de développement 2
Survie globale (mois) L amélioration de la survie globale dans le CCRm est démontrée par des études de phase III en 1 e ligne IFL + beva 20,3 vs 15,6 FOLFIRI + Cetuximab 23,5 vs 20,0 KRAS sauvage FOLFIRI 20-21 FOLFOXIRI 22,6 vs 16,7 FOLFOX + beva 21,3 vs 19,8 FOLFOX 20-21 5-FU 11-13 IFL 15 FLOX 16 BSC Fluoropyrimidine Irinotecan Oxaliplatine Goldberg et al. JCO 2004;22:23-30 Tournigand et al. JCO 2004;22:229-37 Van Cutsem et al. ASCO-FI 2010; abs 281 Saltz et al. Neng J Med 2000;343:905-14 Flcone et al. JCO 2007;25:1670-76 Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42 Scheithauer W et al. Br Med J 1993;306:752-5 Hoff et al. JCO 2001;19:2282-92 Van Cutsem et al. JCO 2001;19:4097-4106 3
ETUDE DE PHASE II, RANDOMISÉE, EN DOUBLE AVEUGLE, TAS-102 + MEILLEURS SOINS DE SUPPORT (BSC) VERSUS PLACEBO + BSC, CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER COLORECTAL MÉTASTASIQUE RÉFRACTAIRES À LA CHIMIOTHÉRAPIE (ETUDE 10040030) Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO 2012 4
TAS-102 TAS-102 est une association de FTD* et de TPI**, dans un ratio molaire de 1:0,5 FTY (FT 3 Thy) inactive TPI TPase FTD (F 3 Thd) Haute concentration et durée d action courte (F 3 dtmp) F 3 dtdp F 3 dttp ADN TK Faible concentration et durée d action longue Inhibition TS dump TMP *FTD: trifluorothymidine **TPI: inhibiteur de thymidine phosphorylase FTY: trifluoromethyl pyrimidinedione Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO 2012 5
Etude 10040030: Dessin de l étude CRCm 2 traitements antérieurs Réfractaire/Intolérant à : Fluoropyrimidine Irinotecan Oxaliplatine R TAS-102 + BSC (70mg/m² 2x/j J1-5, J8-12 toutes les 4 semaines) Placebo + BSC Facteur d ajustement: ECOG PS (0/1-2) Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO 2012 6
Etude 10040030 : Evaluation de la Survie Globale Probabilité Survie Globale Médiane 9,0 6,6 Mois À risque Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO 2012 7
Etude 10040030 : Résumé d efficacité Critères TAS-102 Placebo HR Valeur de p Survie Globale (mois) Population totale 9,0 [7,3-11,3] 6,6 [4,9-8,0] 0,56 0,0011 KRAS sauvage 7,2 [6,1-10,3] 7,0 [3,4-9,4] 0,70 0,191 KRAS muté 13,0 [8,6-14,3] 6,9 [5,2-8,6] 0,44 0,0056 Survie sans progression* (mois) Population totale* 2,0 [1,9-2,8] 1,0 [1,0-1,0] 0,41 <0,0001 KRAS sauvage* 1,9 [1,1-2,8] 1,0 [1,0-1,1] 0,40 0,0004 KRAS muté* 2,8 [1,9-4,7] 1,0 [1,0-1,2] 0,34 <0,0001 *Etablie par un Comité de Relecture Indépendant (IRC) [ ] : IC 95% Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO 2012 8
Agents ciblant VEGF en clinique ou en développement VEGF-TRAP=Aflibercept BEVACIZUMAB Ramucinumab Inhibiteurs de Tyrosine Kinase Sunitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib Cediranib Brivanib RÉGORAFENIB. Vasculogénèse Angiogénèse Lymphangiogénèse Adapté de Ellis, Hicklin Nat Rev ca. 2008 9
AFLIBERCEPT Protéine de fusion soluble Constituée d une portion des domaines extracellulaires des récepteurs VEGF 1 et 2 humains, combinée au fragment Fc de l IgG1 humaine. Se lie à tous les isoformes de VEGF-A, au VEGF-B et au PIGF. Haute affinité : se lie plus étroitement aux ligands VEGF-A et PIGF que leurs récepteurs naturels. Dem-vie chez l homme : de l ordre de 17 jours 10
Etude VELOUR: Résultats Globaux Survie globale Survie sans progression L association d aflibercept à FOLFIRI chez les patients atteints de CCRm précédemment traités par un régime à base d oxaliplatine améliore significativement la survie globale et la survie sans progression. Allegra C. et al, ASCO 2012 11
EtudeVELOUR: Survie globale en fonction du traitement antérieur par Bevacizumab (+/-) Population en intention de traiter Traitement antérieur par bevacizumab Pas de traitement antérieur par bevacizumab Allegra C. et al, ASCO 2012 12
Etude de phase III: I4T-MC-JVBB FOLFIRI +/- Ramucirumab en 2 e ligne CCRm après échec du traitement FP/oxaliplatine + BEV n=525 R 1:1 n=525 Ramucirumab IV + FOLFIRI toutes les 2 semaines Placebo + FOLFIRI toutes les 2 semaines Facteurs de stratification: Région Statut mutationnel KRAS Temps jusqu à progression première ligne (<>6 mos) Critère principal : survie globale NCT01183780 13
Inhibiteurs de Tyrosine kinase dans le traitement du CCR FOLFOX +/- Vatalanib (PTK/ZK) FOLFIRI +/- Sunitinib FOLFOX +/- Cediranib Doublet +/- Axitinib Echec de tous les essais cliniques (lignes précoces) Pourquoi? Une certaine activité, mais une toxicité importante! 14
CORRECT : Regorafenib vs Placebo chez les patients atteints de CCRm réfractaire aux traitements standards CCRm pré-traités (PS 0-1) n = 760* (*1052 dépistés) R 2:1 Regorafenib 160 mg/jour, 3 semaines/ 4 n = 505 Placebo n = 255 Traitement jusqu à progression, toxicité inacceptable, ou retrait du consentement Stratification Traitement antérieur par un anti-vegf Temps entre le diagnostic et l apparition de métastases Localisation géographique Critère principal : survie globale (HR = 0,75) E.V. Cutsem. Essai Clinique CORRECT de Phase III du Regorafenib dans le traitement du CCRm. Abstract 3502. ASCO 2012 15
CORRECT: Survie globale (critère principal) Les critères d arrêt basés sur l objectif principal (survie globale) ont été atteints lors de l analyse intermédiaire (1-slided p<0,009279) avec approximativement 74% des événements nécessaires pour l analyse finale 16
CORRECT: Survie sans progression Régorafenib améliore significativement la survie sans progression comparé au placébo 17
ANALYSE PRIMAIRE ET ÉVALUATION DES BIOMARQUEURS : ETUDE RANDOMISÉE DE PHASE IB/II RILOTUMUMAB (AMG 102) OU GANITUMAB (AMG 479) ASSOCIÉS AU PANITUMUMAB VERSUS PANINTUMUMAB SEUL CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER COLORECTAL MÉTASTATIQUE Eng C et al, abs 0-0025. ESMO/WCGIC 2011 18
Rilotumumab (AMG 102) et Ganitumab (AMG 479) : Mécanismes d action Le rilotumumab (AMG 102) cible HGF, et inhibe la signalisation par c-met Le ganitumab (AMG 479) cible IGF-1R, et inhibe la signalisation via les voies PI3K/AKT et MAPK Eng C et al, abs 0-0025. ESMO/WCGC 2011 19
Critère principal : Taux de réponse objective Panitumumab + Placebo (n=48) Panitumumab + Rilotumumab (AMG 102) (n=48) Panitumumab + ganitumab (AMG 479) (n=46) Réponse Objective n (%) 10 (21) 15 (31) 10 (22) Réponse Complète (CR) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Réponse Partielle (PR) 10 (21) 15 (31) 10 (22) Maladie Stable (SD) a 17 (35) 19 (40) 18 (39) Maladie Progressive (PD) 16 (33) 11 (23) 15 (33) Non évaluable/ Non communiqué 5 (10) 3 (6) 3 (6) Taux de contrôle de maladie b - % (IC 95%) 56 (41-71) 71 (56-83) 61 (45-75) Durée de réponse Médiane en mois (IC 95%) 3,7 (3,6-NE) 5,1 (3,7-5,6) 3,7 (3,6-5,8) Probabilité à posteriori de Odds Ratio>1 c 0,93 0,63 a Le temps d évaluation minimum était d au moins 49jours daprès la première dose pour être qualifiée de maladie stable b Taux de contrôle de la maladie= CR + PR + SD c Le calcul de l OR était basé sur l ORR; NE, non estimable Les réponses nécessitaient d être confirmées au moins 4 semaines après avoir été constatées pour la première fois. Eng C et al, abs 0-0025. ESMO/WCGC 2011 20 E. Van Cutsem. New drugs on the horizon for Colorectal Cancer D après (CRC) in la 2012. communication WCGIC 2012 orale de E. Van Cutsem WCGIC 2012
GA201: nouvel anti-egfr avec double mécanisme d action Anticorps monoclonal humain (humab) recombinant et glycosylé Taux élevés d anticorps glycoformes non fucosylés (avec augmentation de l affinité de la liaison à hyfcgriii) Double mécanisme d action Inhibition de la signalisation EGFR Activation de l ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity) 21
GA201: hypothèse Du fait de sa glycosylation, GA201 possède une affinité augmentée pour les récepteurs FcgRIII. La particularité des IgG1 est leur aptitude à induire une réponse immunitaire cellulaire (ADCC) par liaison de leur fragment Fc au récepteur FcgRIII (CD16) des cellules NK et autres cellules immunitaires effectrices, malgré une faible affinité. Il s en suit une meilleure mobilisation des cellules NK et des macrophages qui se traduit par une meilleure réponse immunitaire anti-tumorale innée (et adaptative) et des effets thérapeutiques et des bénéfices cliniques Cellule NK Cellule présentatrice d antigène LTC Effet immédiat Effet retardé et prolongé (mémoire) Adams & Weiner Nat Biotech 2005 22
Sym004 Sym 004 est un mélange de deux anticorps chimériques IgG1 recombinants (mab992 + mab1024) dirigées contre des épitopes distincts du domaine extracellulaire III du récepteur EGF-R 992 1024 23
Conclusion Phase III Aflibercept: actif en traitement de seconde ligne Regorafenib: actif dans les CCRm réfractaires TAS-102: Phase III débutée Développement précoce: Rilotumumab: Activité prometteuse en association avec le panitumumab Sym004 GA201 Et beaucoup d autres 24