UE3A module 6 Radiobiologie - Radioprotection Radiothérapie Dr M. Dabadie PACES 2016-2017 1
Les effets pathologiques chez l homme Classés en fonction des lois régissant leur apparition: Effets déterministes Effets stochastiques 2016-2017 2
II LES EFFETS STOCHASTIQUES Les effets stochastiques sont les conséquences probabilistes à long terme, chez l individu ou sa descendance, de la transformation d une cellule A partir de 100 msv pour l adulte et 50 msv pour l enfant Origine : mutation résultant d une lésion non ou mal réparée de l ADN Caractéristiques : - Pas de dose seuil - Caractère probabiliste - La probabilité d occurrence augmente avec la dose - Non spécifiques de l irradiation 2016-2017 3
Effets stochastiques fréquence = f(d) gravité = f(d) 2016-2017 4
- Expression Cellules somatiques Cellules germinales Effets cancérogènes Effets héréditaires quelques années à quelques dizaines d années descendance Manifestations tardives 2016-2017 5
1 - Effets cancérogènes Le cancer est le principal risque tardif des irradiations. Mise en évidence pour des doses élevées Enquêtes épidémiologiques Expositions militaires et accidentelles Expositions professionnelles Expositions médicales 2016-2017 6
Expositions militaires et accidentelles Survivants d Hiroshima et Nagasaki (1945) o o 90 leucémies supplémentaires 334 tumeurs solides supplémentaires Accident des îles Marshall (1954) Essai nucléaire américain Tchernobyl (1986) o o Excès de 1800 cancers thyroïdiens chez les enfants en Ukraine et Biélorussie Leucémies chez les liquidateurs Fukushima Daiichi (2011) o Effets encore mal connus et controversés o Excès de cancers thyroïdiens chez les enfants (20 à 50 fois supérieurs à celui d avant l accident).? 2016-2017 7
Données Hiroshima Nagasaki 2016-2017 8
Expositions professionnelles Peinture au 226 Ra et 228 Ra (dans les années 30) Incidence très élevée d ostéosarcomes mandibulaires chez les peintres de cadrans lumineux Radiologues (1920-1934) En 1944 les leucémies représentent 4,6 % des causes de décès chez les radiologues et 0,4 % chez les autres médecins. Le radon chez les mineurs (uranium) (1956) 42 % des décès chez les mineurs liés au cancer bronchopulmonaire 2016-2017 9
Expositions médicales Spondylarthrite ankylosante 224 Ra (1933 1954) leucémies et sarcomes osseux Traitement du cancer du col utérin Radiothérapie et curiethérapie Cancer de la thyroïde chez l enfant o Irradiations pour affections bénignes o Utilisation de l 131 I Utilisation du thorotrast ( 232 Th) en radiologie Cancers du foie, de la rate Augmentation du risque de cancer du sein Dose totale > 500 mgy o Examens radioscopiques répétés pour surveillance d un pneumothorax o Nombreux clichés du rachis pour une scoliose 2016-2017 10
La radiothérapie Proportion de seconds cancers attribuables à la radiothérapie Fortes doses dans un volume cible Registres américains SEER : 1973-2002 Sur 647 672 adultes (survivants à 5 ans) 3 266 ont développés un cancer imputable à la radiothérapie. 5 cancers en excès/1000 (0,5 %). En France, chaque année: 180 000 patients irradiés pour un cancer dont la moitié vont vivre au moins 5 ans. 300 personnes seraient concernés par un second cancer (curable 1 fois/2) imputable à la radiothérapie Ce risque diminue avec l âge (maximum chez le jeune enfant) Bénéfice > risque 2016-2017 11
Cancers radio-induits mis en évidence Cancers rares et d apparition tardive 1- Cancer de la thyroïde chez l enfant Le premier mis en évidence Forme papillaire Risque de tumeur important chez l enfant et significatif pour dose > 100 msv. maxi : < 5 ans 5-10 ans : diminution d un facteur 2 > 15 ans : le risque n est plus significatif 2016-2017 12
2 - Leucémies : Leucémie myéloïde : 7-8 ans après l exposition 3 - Sarcomes : Cancers peu fréquents Incidence difficile à définir 4 - Carcinomes : 90 % des cancers (tous âges confondus) Incidence difficile à établir 5 - Cancers de l enfant irradié in utéro Incidence spontanée: 2 à 3 Hiroshima et Nagasaki : pas d augmentation significative 2016-2017 13
Radio cancérogenèse : 3 stades Processus multifactoriel - Initiation: Mutation génétique La plus probable : gène suppresseur de tumeur - Promotion : Promoteurs stimulation de la prolifération des cellules initiées - Progression : prolifération sans stimulation Les cellules acquièrent leur caractère malin formation d un clone migration anormale métastases Mutations d un grand nombre de gènes (8 à 10) = rencontre de plusieurs évènements rares et indépendants. 2016-2017 14
Radiocancérogenèse Mécanisme en 2 temps 1- Forte mutagenèse pas de conséquences dans un délai court, de quelques années 2- Accumulation de mutations liées au vieillissement instabilité génomique sur un tissu déjà mutagénisé effet délétère 2016-2017 15
Effets stochastiques: Relation dose - effets 2016-2017 16
Relation entre la dose et l excès de risque relatif de cancers 2016-2017 17
Radiosensibilité individuelle Phénomène incontestable Radiosensibilité individuelle aux fortes doses: connue depuis longtemps. - Responsable des effets secondaires «normaux» et des complications de la radiothérapie (effets déterministes). - Due à un défaut génétique dans la signalisation et la réparation de l ADN. - Concerne 5 à 10% de la population. Radiosensibilité élevée aux faibles doses - Surmortalité cellulaires aux faibles doses (courbes de survie) fibroblastes humains, cellules de gliome humain, - Etude sur épithélium mammaire humain exposé ex vivo aux RI dans les conditions de la mammographie Radiosensibilité plus élevée chez patientes à haut risque de cancer familial? A confirmer. 2016-2017 18
2016-2017 19 Dr Michelle Dabadie - Université de Bordeaux
2 - Effets génétiques héréditaires Prouvés chez l animal (drosophile, souris) Hypothétiques chez l homme Données épidémiologiques: Hiroshima et de Nagasaki Tchernobyl Kérala Descendants des irradiés lors des bombardements d Hiroshima et de Nagasaki pas d augmentation de pathologies à transmission dominante (1 ère génération) il faut attendre la 5 ème génération (2026-2046) pour conclure sur les pathologies à transmission récessive. 2016-2017 20
3 - Autres effets à long terme Raccourcissement de la durée de vie Augmentation des affections non cancéreuses Effets sur le système immunitaire Affections cardiovasculaires 2016-2017 21
Effets sur le système immunitaire Fortes doses: Effets déterministes chute des lymphocytes immunodépression Faibles doses et faibles débits de dose Baisse significative de l ensemble des paramètres impliqués dans la fonction immunitaire augmentation possible du risque d apparition de cancer Cette réponse dépend de la dose totale et peu ou pas du débit de dose Les perturbations du système immunitaire persistent plus de 50 ans après l irradiation 2016-2017 22
Affections cardiovasculaires Cohortes de malades irradiés pour raisons médicales (radiothérapie) Survivants d Hiroshima et de Nagasaki Le risque de maladie coronarienne augmente avec une dose au cœur entre 1,6 et 3,9 Gy Le risque varie avec l âge et le temps écoulé depuis l exposition, mais persiste jusqu à 3 ou 4 décennies Existence d un risque établi pour des doses De 30 à 35 Gy chez l adulte De 15 à 25 Gy chez l enfant 2016-2017 23