Vaccination méningococcique Emmanuel Grimprel Université Pierre & Marie Curie Paris 6, France CHU Armand-Trousseau, Paris, France DESC Maladies Infectieuses 2014 Conflits d intérêt potentiels déclarés 1. GSK : non 2. Sanofi-Pasteur-MSD : non 3. Baxter : non 4. Pfizer (ex.wyeth) : coordonnateur/investigateur / essai clinique phase III / PNC-13 (15/4/06 30/4/09) 5. Novartis : non
Classification des méningocoques Exemple B 14, [P1.7,16] ST32 Sérogroupe B : capsule polysaccharidique, Agglutination sur lame Sérotype 14 : protéine de membrane externe de classe 2/3 (PorB), Elisa Sous-type [P1.7,16] : protéine de membrane externe de classe 1 (PorA), Elisa Régions variables VR1 et VR2 : 1.7 et 16 Génotype complexes clonaux ST32 : MLST Académie de Médecine 2010
Distribution mondiale des différents sérogroupes de méningocoque S.A. Halperin et al. / Vaccine 30S (2012) B26 B36
Épidémiologie des IIM : France En France, l incidence globale des IIM a diminué régulièrement depuis le dernier pic de 2003, passant de 1,6 / 100.000 en 2003 à 0,9 / 100.000 en 2010) (incidence corrigée pour la sous-notification). B et C prédominent : 64% et 28% des cas sur les 25 dernières années (395 et 84 cas déclarés en 2011). W135 circule à minima, cas sporadiques (14 cas déclarés en 2011). Y circule à bas bruit mais a récemment augmenté : 8% des IIM (soit 45 cas en 2011). Le sérogroupe A est exceptionnellement retrouvé au cours d IIM en France. Source InVS
Vaccins méningococciques disponibles en France Vaccins polyosidiques conjugués Monovalents C : Meningitec ; Menjugate-Kit ; Neisvac Tétravalents ACWY : Menveo et Nimenrix Vaccins polyosidiques non conjugués Bivalent : Vaccin polyosidique A+C Vaccin protéique Bexsero
Réponse immunologique aux vaccins conjugués et non conjugués Polyosides capsulaires : Ag thymo-indépendants faiblement immunogènes chez les nourrissons : réponse primaire peu intense et de courte durée, pas d immunité mémoire => pas d effet rappel Polyosidiques conjugués s opposent point par point. Par ailleurs :! les vaccinations itératives augmentent le ratio IgG/IgM et élèvent les taux d IgG1 et 2! la conjugaison protéique permet d augmenter la maturation d'avidité des anticorps après la vaccination primaire et le rappel.
Vaccina&on MenC conjuguée : expérience Européenne IIMC Angleterre + Galles, 1999 Schéma à 3 doses < 1 an Extension jusqu à 18 ans Rapidité de mise en place (1 an) Taux de couverture élevé (>90% < 1 an ; 85% entre 2 et 18 ans) IIMC Hollande, 2002 Schéma à 1 dose > 1 an Extension jusqu à 19 ans Rapidité de mise en place (2 ans) Taux de couverture élevé (94%)
Leçons &rées de ces expériences Importance d une mise en place rapide et massive (CV élevée) Cible incluant tous les groupes à haute incidence (nourrissons, ados et jeunes adultes) Effet de protec&on de groupe obtenu Durée de protec&on limitée car repose sur la présente d an&corps bactéricides Auckland JID 2006 Tro_er Clin Vaccine Immunol 2008 Maiden J Infect Dis 2008 de Greeff Pediatr Infect Dis J 2006
Critères immunologiques de protection des vaccins méningococciques Activité bactéricide du sérum (SBA) en présence de complément humain (h) ou animal (r = lapin) Expérience du Royaume Uni Vaccins polyosidiques conjugués Titres corrélés avec la protection hsba 1:4 rsba 1:8 Académie Na&onale de Pharmacie 2010
Corréla&on rsba et protec&on Balmer P, Borrow R. Expert Rev Vaccines 2004
Incidence des IIM C en Europe avant et après mise en place d une vaccina&on généralisée Source : I Parent du Chatelet, InVS
Incidence des IIM C en Europe en 1999 et 2006 en l absence de mise en place d une vaccina&on généralisée Source : I Parent du Chatelet, InVS
Émergence de nouveaux phénotypes en France Les souches du sérogroupe C présentent une diversité phénotypique. Les souches appartenant au complexe clonal ST-11 sont les plus pathogènes et les plus virulentes Le sérotype C:2a est le sérotype le plus fréquemment identifié à partir des cas d IIM C en France Ces souches appartiennent le plus souvent au complexe clonal pathogène ST-11. Elles ont été à l origine du pic d IIM C de 2002. Source MK Taha CNR Neisseria
Implantation en France du phénotype/génotype C:2a :P1.7,1 Appartient au complexe clonal ST-11 mortalité élevée, décalage dans les tranches d âge les plus élevées et implication fréquente dans des cas groupés Remplace progressivement le phénotype / génotype majoritaire actuel C:2a:P1.5,2 (et dérivés) La proportion de C:2a :P1.7,1 est passée progressivement de 1,1% avant 2005 à 24% en 2008 Source Mk Taha CNR Neisseria
La stratégie proposée en France Vaccina&on systéma&que à 1 dose des nourrissons à par&r de 12 mois Durant la mise en place de ce_e stratégie et en a_endant la mise en place d une immunité de groupe, l extension de ce_e vaccina&on jusqu à l âge de 24 ans révolus avec le même schéma à 1 dose Réévalua&on au plus tard dans 5 ans de ce_e stratégie et notamment de la nécessité d un rappel à l adolescence Haut conseil de la santé publique. Avis rela&f à la vaccina&on par le vaccin méningococcique conjugué de sérogroupe C. Séances du 24 avril et du 26 juin 2009. www.hcsp.fr 15
Les vaccins méningococciques conjugués C MENINGITEC : protéine CRM 197 de la toxine de Corynebacterium diphteriae laboratoire Wyeth Pharmaceu&cals MENJUGATE /MENJUGATE KIT : protéine CRM 197 de la toxine de Corynebacterium diphteriae laboratoire Novar&s Vaccines and Diagnos&cs NEISVAC : protéine de la toxine tétanique Laboratoire Baxter Source : I Morer, AFSSAPS
Vaccin Nimenrix (GSK) Tétravalent ACYW135 (5, 5, 5, 5 µg) Conjugué protéine tétanique Pas d adjuvant AMM Europe : 20 avril 2012 «Immunisa&on ac&ve des sujets à par&r de 12 mois contre les maladies méningococciques invasives dues aux Neisseria meningi5dis des groupes A, C, W135 et Y»
Vaccin Menveo (Novar6s Vaccines & Diagnos6cs) Tétravalent ACYW135 (10, 5, 5, 5 µg) Conjugué protéine diphtérique CRM 197 Pas d adjuvant AMM Europe : 15 mars 2010 : «immunisa&on ac&ve des adolescents (âgés de plus de 11 ans) et les adultes à risque d exposi&on à Neisseiria meningi5dis des sérogroupes A, C, W135 et Y, pour prévenir la maladie invasive» Extension AMM : 24 avril 2012 «2-10 ans»
Popula&ons à risque d IIM d autres Sujets exposés sérogroupes que le C De façon transitoire contacts d un cas d infec&on invasive à méningocoque A, Y, ou W 135, voyage en zone d endémie à méningocoque A, Y, ou W 135, pèlerinage de La Mecque (Hadj ou Umrah), De façon durable (ensemble des sérogroupes) personnel des laboratoires travaillant sur le méningocoque déficit géné&que (ou acquis) en frac&ons terminales du complément, en properdine, ou d asplénie anatomique ou fonc&onnelle
Deux ques&ons résiduelles Le phénomène d interférence immune La durée de protec&on
Hyporéac&vité immunologique (ou tolérance immunitaire) Incapacité de l'individu à développer, après une dose rappel de vaccina&on, une réponse immunitaire d'une amplitude égale ou supérieure à la réponse qui a été induite après la primo- vaccina&on. Phénomène observé après des doses répétées de certains vaccins polyosidiques, dirigés notamment contre le méningocoque du sérogroupe C (quel que soit l âge du sujet vacciné). Ce phénomène est par&culièrement observé lors des vaccina&ons répétées avec des intervalles rapprochés (< 1an).
Hyporéac&vité immunologique (ou tolérance immunitaire) Le mécanisme invoqué n est pas univoque et ferait intervenir : longue persistance du polyoside capsulaire purifié (en par&culier après une dose importante ; différencia&on finale des cellules B mémoires (acquise par le vaccin conjugué) en plasmocytes sans possibilité de remplacer ces cellules mémoires. Pas d implica&on clinique démontrée, Risque théorique de suscep&bilité accrue aux infec&ons invasives à méningocoque (IIM) en par&culier lorsque l'exposi&on récurrente aux bactéries pathogènes est plus probable (Grade C).
Moins bonne réponse secondaire bactéricide au MenCC en cas de priming avec PS
Durée de protec&on variable selon l âge de la vaccina&on Trotter Clin Vaccine Immunol 2008
Délais de revaccina&on chez un sujet ayant reçu antérieurement un vaccin méningococcique Équilibre «instable» entre une durée de protec&on mal connue mais limitée et le risque d hyporéac&vité. Vaccina&on par un conjugué tétravalent ACYW: Après conjugué monovalent C = aucun délai ; Après non conjugué tétravalent = trois ans, Après non conjugué A+C = 3 ans, sauf nécessité impéra&ve et urgente d élargir la protec&on aux sérogroupes Y et W = aucun délai minimum Vaccina&on par un conjugué monovalent C: Après non conjugué tétravalent ou bivalent A+C = trois ans.
Vaccina&ons méningococcique conjuguée Données récentes américaines Vaccina&on conjuguée tétravalente (Menactra ) Recommandée en 2005 chez l adolescent ( 11 à 13 ans). Durée de protec&on présumée de 10 ans Couvre l ensemble de la période à risque Données récentes Baisse de l immunité vaccinale après 5 ans Effec&veness serait réduite entre 2 et 5 ans (90% - >50%) Absence d immunité de groupe Nouvelle recommanda&on ACIP octobre 2010 Main&en de la vaccina&on des adolescents (11-13 ans) Rappel à 16-18 ans
Quid du vaccin polyosidique conjugué A? (MenAfriVac ou PsA-TT pour polysaccharidetetanus toxoid conjugate) Licence fin 2009, 0.5 $ par dose. Excellente immunogénicité comparée au polyosidique A+C (titres AC x 20). Vaccination introduite en Afrique en 2010 : Bénin, Burkina- Faso, Cameroun, Tchad, Ghana, Mali, Niger, Nigéria, Sénégal, et Soudan. Meningitis Vaccine Project : vaccination de masse (100 millions de vaccinés en décembre 2012). Schéma à 1 dose (1-29 ans). Source: MK Taha
Introduc6on of the meningi6s A conjugate vaccine Sénegal Mali Niger Tchad Soudan BF Nigéria Cameroun Source: MK Taha
1.8 millions de vaccinés, 3 régions comparées aux autres régions non vaccinées. Schéma à 1 dose (1-29 ans). Incidence des IIM tous sérotypes confondus : 2.5/100.000 vs. 43,6 (réduction 94%) Portage : Réduction 98%
Serogroup distribu&on (%) Caugant et al.. PLoS One 2012, 7(9), e46019. A W X Y Source: MK Taha
Changing epidemiology in Africa: Serogroup X Epidemic of group A meningococci in the Maradi region, A:4:P1.9, CFR 5.1% Epidemic of group X meningococci in Niamey X:NT: P1.5 (ST- 181), CFR 12.2% NmX in Niger, Kenya, in Uganda, Ghana, Togo and Burkina Faso in since 2006 January - March 2010 in Niger : 49% W135, 47% A but 4% X (in Niger) Boisier et al., 2007; Materu et al., 2007 Njanpop-Lafourcade et al., 2008
Vaccina&on méningococcique B
Feavers I. Vaccine 27S (2009) B42 B50
J. Holst et al. / Vaccine 27S (2009) B3 B12
Feavers IM, Vaccine 2009
J. Holst et al. / Vaccine 27S (2009) B3 B12
www.moh.govt.nz/moh.nsf/pagesmh/6647/$file/epidemiology-of-meningococcal-disease-2006.pdf
Caron F. et al. Lancet Infect Dis. 2011 Apr 11. [Epub ahead of print]
Vaccins protéiques «universels»? Une (ou plusieurs) protéine(s) commune(s) aux souches virulentes circulantes ou ayant peu de variations génomiques Exprimées suffisamment à la surface des bactéries Induisant la synthèse d anticorps fonctionnels bactéricides in vivo
Bexsero Concept novateur (vaccinologie reverse) Répond à une impasse thérapeu&que (polyoside B) Nature protéique : court- circuite les sérogroupes capsulaires / voca&on universelle? Évalué à ce jour pour les IIM B
Vaccin méningococcique protéique Composant fhbp (Factor H binding protein = GNA 1870 ou rlp 2086) fusionnée avec 1 protéine accessoire GNA 2091 NadA (Neisserial Adhesin A = GNA 1994) fusionné avec GNA 1030 NHBA (Neisserial Heparin Binding An&gen = GNA 2132) Bexsero Quan6té / dose 0,5 ml Fonc6on 50 mg Inhibe voie alterne du complément (immunité innée) 50 mg Promoteur d adhésion et d invasion cellulaire 50 mg Évasion / lyse du complément et survie bactérienne Vaccin OMV rmenb (NZ) 25 mg Effet immunomodulateur Protec&on étendue (PorA) Al(OH)3 1,5 mg Adjuvant
Couverture théorique des souches Françaises B : MATS appliqué à un panel de 1052 souches invasives (juillet 2007- juin 2008 Pays N souches testées Couverture IC 95% France 200 85% 63-93% Couverture (%) es&mée des souches, par an&gène France Vogel et al. Lancet Infect Dis 2013
Spécificités du développement des vaccins Men B protéiques Pas d étude d efficacité dans le dossier d AMM (incidence basse des IIM B). Vaccins évalués sur : la tolérance ; et l immunogénicité. Nécessité de démontrer a priori une protec&on poten&elle des an&gènes vaccinaux vis- à- vis des souches invasives circulantes.
Données de tolérance (AMM) 8 études, 6427 sujets nourrissons à par&r de 2 mois (N=4843) ; adolescents (N=1503) ; adultes (N=81). Tolérance locale et systémique acceptable Effets indésirables les plus fréquents sensibilité et érythème local, fièvre et irritabilité évolu&on prévisible, se résolvant généralement le lendemain de la vaccina&on. Réactogénicité augmentée en co- administra&on http://www.hcsp.fr/explore.cgi/telecharger? NomFichier=hcspr20131025_vaccmeningocoqueBBexsero.pdf
Tolérance post AMM Absence de signal : Periodic Safety Update Report (PSUR) Post marke&ng surveillance / u&lisa&on dans quelques pays 40.000 vaccinés (mai 2014)
Immunogénicité - AMM Nourrisson : Réponse élevée (% hsba 1:5 et MGT) pour tous les an&gènes vaccinaux. Baisse significa&ve des &tres et des MGT 12 mois après la dernière dose de PV mais effet rappel dans la seconde année de vie. Adolescent : Réponse élevée (% hsba 1:5 et MGT) pour tous les an&gènes vaccinaux. Schémas plus lourds qu avec les vaccins polyosidiques conjugués
AMM 14 janvier 2013 : «immunisa5on ac5ve des sujets à par5r de l'âge de 2 mois contre l'infec5on invasive méningococcique causée par Neisseria meningi5dis de groupe B». Tranche d'âge Primovaccination Intervalles entre les doses de primovaccination Nourrissons de 2 à 5 mois Nourrissons non vaccinés de 6 à 11 mois Enfants non vaccinés de 12 à 23 mois Enfants de 2 à 10 ans Adolescents (à partir de 11 ans) et adultes Trois doses de 0,5 ml chacune, avec une 1ère dose administrée à l âge de 2 mois Deux doses de 0,5 ml chacune Deux doses de 0,5 ml chacune Deux doses de 0,5 ml chacune Deux doses de 0,5 ml chacune Rappel 1 mois minimum Une dose entre 12 et 23 mois 2 mois minimum Une dose au cours de la deuxième année avec un intervalle d'au moins 2 mois entre la primovaccination et la dose de rappel 2 mois minimum Une dose avec un intervalle de 12 à 23 mois entre la primovaccination et la dose de rappel 2 mois minimum Besoin non établi 1 mois minimum Besoin non établi h_p://ec.europa.eu/health/documents/community- register/2013/20130114125155/anx_125155_fr.pdf
Deux questions Efficacité sur les autres sérogroupes : A, C, W, Y? Aucune donnée n est actuellement disponible sur la couverture théorique des autres sérogroupes, en particulier le C. Efficacité sur le portage? Et développement d une immunité de groupe? Une seule étude disponible. Aucun effet significatif sur l acquisition de souches de portage tous sérogroupes confondus. Réduction cumulative du portage / vaccinés 24,2 % [IC95% : 7,8 37,6] : totalité des sérogroupes (B, C, W et Y) Aucune démonstration de diminution du portage n est apportée pour les seules souches de sérogroupe B.
Arguments retenus en défaveur d une vaccina&on universelle en France Absence actuelle de données d efficacité clinique. Absence actuelle de données démontrant un effet du vaccin sur le portage (immunité de groupe). Intérêt à vacciner le nourrisson (incidence) durée de séroprotec&on limitée schéma lourd à 3-4 doses, intercalé / tolérance Rapport coût- efficacité défavorable (durée de protec&on et portage) Incer&tudes actuelles sur une efficacité sur les IIM de sérogroupe non B (stratégie globale) http://www.hcsp.fr/explore.cgi/telecharger? NomFichier=hcspa20131025_vaccmeningocoqueBBexsero.pdf
HCSP 25-10- 13 : indica&ons ciblées Personnes à risque élevé de contracter une IIM la vaccina&on tétravalente conjuguée ACYW reste recommandée Situa&ons épidémiologiques par&culières grappe de cas : au moins 2 cas dans une même collec&vité ou un même groupe social (critères InVS de délai et d iden&fica&on des souches) ; situa&on épidémique : si la souche est qualifiée de «couverte» par le vaccin Bexsero (CNR) ; foyer d hyperendémie : (critères InVS) Pas de recommanda&on autour des cas sporadiques
Vaccina&on autour des IIM B sporadiques 35 cas (36 %) sont survenus en France entre 1998 et 2012 dans un délai supérieur à 10 jours après la date d hospitalisa&on du cas index. Hypothèses : efficacité vaccinale de 50 % après 1 dose (données d immunogénicité un mois après 1 dose disponibles chez l adolescent 11 ans mais absence de données à 10 jours après une dose et chez l enfant) délai de 10 jours après l administra&on du vaccin aux sujets contacts d un cas index, Couverture des souches par le vaccin de 85 %. Environ 15 cas secondaires auraient pu être évités par une vaccina6on Bexsero des sujets contacts en 15 ans soit 1 cas par an en moyenne. 8800 sujets à vacciner chaque année. http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=399
www.thelancet.com/infection PublishedonlineFebruary14,2014 http://dx.doi.org/ 10.1016/S1473-3099(13)70345-1
Sujets exposés à Bexsero Sujets ayant reçu au moins une dose (au 15 juillet 2014) Chiffres monde Evaluation faite dans les 18 pays où Bexsero est commercialisé 151 111 sujets vaccinés (283 674 doses vendues) Au 15 juillet 2014 : 368 Effets Indésirables spontanés 53 EIG 30 EIG et suspectés reliés La plupart (réactogénicité) sont attendus et décrits dans le RCP. 60
Expérience Québecoise Entre le 5 mai et le 17 juin 2014 Région du Saguenay Lac-Saint-Jean 57.000 enfants et ado (< 20 ANS) 44.000 vaccinés (77%!!!) 4500 < 2 ans 8400 2-4 ans Surveillance active des EI pour un quart d entre eux, et passive pour le reste
Fièvre Réactogénicité attendue chez le nourrisson mais : Tolérance améliorée par les antalgiques. Quelle différence avec le bon vieux Tetracoq?
Absentéisme Non négligeable : rapporté par 12 % des adolescents et 9 % des adultes. Les problèmes de santé validés les plus fréquents étaient des malaises généraux ayant duré 4 jours ou plus (114), des réactions locales ayant duré 4 jours ou plus (79), des problèmes respiratoires (13), des problèmes cutanés d allure allergique (8) ou non (2) et des arthralgies (5). Prophylaxie par antalgiques moins fréquente et plus rétardée que pour le nourrisson chez l adolescent et l adulte.