ATIDIABETIQUES Laurent GAVARA
Généralités Définition : Le diabète sucré regroupe un ensemble de pathologies métaboliques caractérisées par une hyperglycémie chronique résultant d un déficit relatif ou absolu de l insulinosécrétion et/ou d une réduction ou perte d efficacité de l insuline (insulino résistance) Cette hyperglycémie chronique conduit, à long terme, à des lésions et dysfonctionnements d organes variés comme les yeux, les reins, les nerfs, le cœur et les vaisseaux.
Généralités Augmentation de la glycémie Stimule la dégradation du glycogène Régulation de la glycémie Glucagon Glycémie faible Stimule la libération du glucagon Glycogène Glucose Foie Pancréas Diminution de la glycémie Stimule la formation du glycogène Cellule des tissus Insuline Stimule l absorption du glucose par les cellules Glycémie élevée Stimule la libération d insuline
Généralités Diabète de type I Maladie auto-immune conduisant à la destruction sélective des cellules ß de Langerhans pancréatiques Traitement : Insulinothérapie ouvelles thérapies : Greffes de pancréas (taux de réussite très faible) Greffes d ilots pancréatiques encapsulés Traitement immuno suppresseurs
Généralités Diabète de type II Maladie caractérisée par : insulinorésistance déficit qualitatif et quantitatif de la sécrétion d insuline Population cible : Sujets obèses Age > 40 ans Incidence : > 2% de la population adulte 80 à 90 % des diabètes
Généralités Prévalence du diabète Problème de santé publique Prévalence mondiale en constante augmentation Diabète de type I : plus de 20 millions de personnes dans le monde Diabète de type II : plus de 250 millions de personnes dans le monde Augmentation de plus de 100% en moins de 20 ans Augmentation de plus de 50% selon les prévisions d ici 2030 Actuellement, 4 ième cause de décès dans les pays développés
Généralités Pathologies diabétiques et complications L hyperglycémie entraine une série de modifications conduisant à terme aux complications associées à la pathologie diabétique Modifications d ordre mécanique Augmentation de la perméabilité vasculaire et de la pression de perfusion conduisant à des situations ischémiques Modifications d ordre biochimique - Activation de la voie polyols - Autoxydation du glucose avec formation d espèces radicalaires - Réactions de glycosylation avec formation d AGE (Advanced Glycation End products)
Généralités Micro et macroangiopathies Complications associées aux diabètes 50 % des diabétiques de type II présentent déjà des complications macrovasculaires au moment du diagnostique Rétinopathie 1 ere cause de cécité dans les pays occidentaux éphropathie 1 ere cause d hémodialyse europathie
Généralités Traitement du diabète de type II (DID) Mesures hygiéno-diététiques Régime hypocalorique pour diminuer l obésité Régime hypoglucidique Exercice physique convenablement dosé
Généralités Traitement du diabète de type II (DID) Mesures hygiéno-diététiques Traitement médicamenteux I. Amélioration de l utilisation de l insuline : normoglycémiants II. Stimulation de l insulinosécrétion : insulinosécréteurs (hypoglycémiants) III. Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés IV. Effet incrétines (insulinosécréteurs) V. SGLT2 : sodium/glucose cotransporteur 2
ormoglycémiants Les composés normoglycémiants ne stimulent pas la libération d insuline (pas de risque d hypoglycémie basale) Une seule famille de composé actuellement sur la marché présentant cette activité : Les biguanides R 1 R 2 R 4 R 3
ormoglycémiants Découverte des biguanidines Dès 1918, découverte de la relation entre l hypoglycémie et la présence de guanidine dans le sang. 2 2 Guanidine Préparation de guanidines substituées puis de biguanidines comme la synthaline 2 (C 2 ) 10 2 Synthaline (retirée dans les années 30) Découverte de la Metformine en 1957 Me Me 2 Metformine A ce jour, il n y a que la Metformine de disponible sur le marché
ormoglycémiants Me Me 2 Metformine.Cl (GLUCPAGE - 500 mg / 850 mg) Metformine embonate (STAGID - 700 mg) Utilisation en monothérapie ou en association Peu lié aux protéines plasmatiques Pas métabolisé Elimination par voie urinaire
ormoglycémiants Me Me 2 Voie de synthèse de la Metformine.Cl : Cyanamide _ 2 + 2 + 2 2 Me _ Me Me 2.Cl Cl. Me
ormoglycémiants Mode d action de la Metformine Diminution de la gluconéogénèse hépatique Amélioration de l utilisation périphérique du glucose Diminution de l absorption intestinale du glucose Effets secondaires : Action anorexigène Action hypolipémiante
ormoglycémiants Effets indésirables et contre-indications : Inhibition de la glycolyse aérobie et augmentation du processus anaérobie conduisant à l acide lactique : acidose lactique (très rare mais extrêmement grave) e pas utiliser en cas d insuffisances respiratoires, cardiaques ou rénales Suspendre le traitement si utilisation de produits de contraste iodés Troubles digestifs fréquents (30% des cas) Augmentation progressive de la dose Prise des produits au milieu des repas Contre-indiqué durant la grossesse et l allaitement
ypoglycémiants Sulfonylurées : hypoglycémiants R 1 S 2 R 2 Composés dérivés des sulfamides antibactériens Découverte en 1942 par Jambon et Loubatière des propriétés hypoglycémiantes d un proche analogue du Sulfamethizol 2 S 2 S
ypoglycémiants Mécanismes d action des sulfonylurées Stimulation de l insulinosécrétion pancréatique
ypoglycémiants Mécanismes d action des sulfonylurées K + Dépolarisation Ca ++ Sulfonylurées Cellule de Langerhans K + Fermeture Ca ++ Glucose Métabolisme [ATP] [ATP] [ADP] Proinsuline 1) Métabolisme 2) [ATP] 3) [ATP]/[ADP] 4) Fermeture des canaux K + 5) Dépolarisation de la membrane 6) uverture canaux Ca 2+ 7) Libération d insuline Insuline
ypoglycémiants Mécanismes d actions des sulfonylurées Stimulation de l insulinosécrétion pancréatique Action également extra pancréatique après 3 à 6 mois de traitement Potentialisation de l action périphérique de l insuline au niveau : Du foie : diminution de la libération de glucose et de l extraction de l insuline Des muscles : potentialisation de l utilisation du glucose Du tissu adipeux : stimulation de la lipogenèse
ypoglycémiants Sulfonylurées de première génération Carbutamide : 2 S 2 (C 2 ) 3 C 3 Glucidoral (500 mg) Problème structure para amino : Retirée en 2012 Effet allergisant Propriétés antibactériennes Solution : modification de la fonction aniline en méthyle : 2 S 2 R 1 Me S 2 R 1
ypoglycémiants Sulfonylurées de première génération Me S 2 R Tolbutamide : Me S 2 (C 2 ) 3 Me Dolipol (500 mg) Gliclazide : Retirée en 1990 Me S 2 Diamicron (30-60-80 mg)
ypoglycémiants Sulfonylurées de première génération Importance de la lipophilie ptimum entre 3 à 7 atomes de carbones Si < 3, pas d activité hypoglycémiante R 2 S 2 R 1 2 -> allergie C 3 -> métabolisme -> C 2 Aromatique indispensable Relations Structure-activité écessité d un proton à caractère acide Pka 5
ypoglycémiants Identification d une nouvelle famille de composés hypoglycémiantes au début des années 1980 : les glinides Mécanisme d action identique à celui des sulfonylurées Me Cl C 2 Méglitinide (développement arrêté en phase II) C 2 Répaglinide (VRM, 0,5-1 - 2 mg) Et
ypoglycémiants Relations structure-activité écessité d un amidique à deux atomes de l aromatique R C 2 Glinides Carbocycle ou hétérocycle Aromatique indispensable écessité d un proton à caractère acide Pka 4
ypoglycémiants Relations structure-activité écessité d un amidique à deux atomes de l aromatique R C 2 Glinides Carbocycle ou hétérocycle Aromatique indispensable écessité d un proton à caractère acide Pka 4-5 Sulfonylurées R 2 S 2 R 1
ypoglycémiants Sulfonylurées de deuxième génération R S 2 R 1 Glipizide (MIIDIAB ) 5 mg S 2 Glibenclamide (DAIL ) 1,25/2,5/5 mg Cl Me S 2 Glimepiride (AMAREL ) 1/2/3/4 mg S 2
ypoglycémiants Voie de synthèse générale des sulfonylurées : réaction sur un isocyanate R2 S 2 R1 R2 S 2 _ 2 R2 S R1 2 Sulfonamide Isocyanate + + R1 R2 S 2 R1
ypoglycémiants Voie de synthèse générale des sulfonylurées de seconde génération : R S 2 R 1 R + 2 S 2 2 R S 2 2 R 1 R S 2 R 1 Application à la synthèse du glipizide : C 2 SCl 2 CCl 2 Me Me S 2 Me S 2 Me S Glipizide
ypoglycémiants R Propriétés physico-chimiques S 2 R 1 Molécules très peu hydrosolubles Soluble en milieu alcalin grâce à la présence d un proton acide Principes actifs fortement métabolisés
ypoglycémiants Effets indésirables et contre-indications R S 2 R 1 Risques d hypoglycémie Phénomènes d échappement Prise de poids e pas utiliser pendant grossesse/allaitement Effets indésirables des sulfamides : nausées, vomissement, troubles sanguins, effet antabuse, allergisant
ypoglycémiants Interactions médicamenteuses Produits très liées aux protéines plasmatique (>95%) Risque d hypoglycémie si déplacement d une partie de la forme liée Problèmes avec tout les principes actifs possédant une fonction acide (AIS, sulfamides )
ypoglycémiants Interactions médicamenteuses Médicaments diminuant l épuration hépatique : Ranitidine, IMA Médicaments potentialisant l hypoglycémie : Miconazole et IEC Médicaments masquant les symptômes de l hypoglycémie : ß-bloquants Médicaments augmentant la glycémie : Danazol, Chlorpromazine, glucocorticoides, progestatifs
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Les glucides alimentaires représentent 50% de l apport énergétique global. Ceux-ci sont constitués de polysaccharides (amidon) et de disaccharides qui doivent être hydrolysés en monosaccharides (glucose et fructose) pour être absorbés. Stratégies possibles pour la diminution de cet apport : Régimes alimentaires hypoglucidiques. Inhibition des enzymes impliquées dans l hydrolyse intestinale des polysaccharides (amidon, saccharose) au niveau des cellules de la bordure en brosse de l intestin.
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Métabolisme de l amidon L amidon est constitué de deux polysaccharides : l α-amylose L amylopectine
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Métabolisme de l amidon l α-amylose 1 er étape : hydrolyse en maltose par les α-amylases α-amylose α-amylases Maltose 2 ième étape : hydrolyse du maltose par les α-glucosidases α-glucosidases
L amylopectine Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Métabolisme de l amidon L amylopectine n est hydrolysée que partiellement par les α-amylases qui ne sont pas capables de cliver les liaisons α (1 6) Les liaisons α (1 6) sont clivées par l α-dextrinase L action combinée des amylases et des dextrinases permet d hydrolyser l amylopectine en maltose Les α-glucosidases prennent ensuite le relai jusqu au glucose
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Métabolisme de l amidon Choix de la cible enzymatique : α-amylases α-glucosidases Des inhibiteurs sélectifs existent pour chaque classe d enzymes. Pour l instant, seuls les inhibiteurs d α-glucosidases se sont révélés intéressant dans le traitement du diabète dont deux sont actuellement sur le marché : L acarbose (GLUCR ) Le Miglitol (DIASTABL )
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés L acarbose (GLUCR ) Maltose Pseudotétrasaccharide Production par fermentation Cyclitol Viosamine Faible résorption (biodisponibilité < 2%) Acarviosine Utilisation en monothérapie ou en association à d autres antidiabétiques oraux Diminution du taux de glucose plasmatique de 30 à 35% Courte durée d action (3 prises par jour - à prendre pendant les repas)
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Le Miglitol (DIASTABL ) Dérivé de la pipéridine Courte durée d action (3 prises par jour) Biodisponibilité 60 à 90% (à prendre pendant les repas)
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Effets indésirables (communs à l Acarbose et au Miglitol) flatulences / douleurs intestinales / diarrhées dû au mécanisme d action : présence de carbohydrates non digérés diminution des doses pas de risques d hypoglycémie contrairement aux insulinosécréteurs Interactions médicamenteuses (communes à l Acarbose et au Miglitol) Ajustement des doses des insulinosécréteurs quand utilisé en association Possible diminutions d efficacités si utilisé en association avec des enzymes de digestions comme de la pancréatine (CRE )
Diminution de l apport en dérivés hydrocarbonés Contre-indications maladies inflammatoires chroniques de l intestins ou celles altérants la digestion et l absorption (maladie de Crohn, colite ulcéreuse ) dû au mécanisme d action Chez l enfant de moins de 15 ans (par manque de données)
Effet incrétine Effet incrétine : observation expérimentale Différence du pic d insuline entre l administration orale ou IV de glucose chez le rat sécrétion d hormones spécifiques au niveau du tractus gastrique : effet incrétine
Effet incrétine Effet incrétine Identification de deux peptides responsables de cet effet incrétine : le GLP-1 (1-42) (Glucagon-Like Peptide 1) Le GIP (7-36) (Glucose Insulin releasing Polypeptide) ormones sécrétées au niveau du tractus intestinal dont la libération est stimulée par l ingestion de glucose. Action au niveau de récepteurs membranaires des cellules pancréatiques
Effet incrétine Effet incrétine Glucose GIP et GLP-1 Pancréas Repas Stimulation au niveau du tractus intestinal de la production de GIP et GLP-1 Fixation sur des récepteurs membranaires au niveau pancréatique Insuline Glucagon
Effet incrétine Effet incrétine : GLP-1 est le principal responsable de «l effet incrétine» Peptide de 30 acides aminés sécrété par l iléon et le colon Sécrétion stimulée par la prise alimentaire Le GLP-1 est rapidement métabolisé par une enzyme, la DPP-IV (DiPeptidyl-Peptidase-4) : coupure des 2 acides aminés en position - terminale. Impossible de donner directement du GLP-1 au patient La DPP-IV est une protéase à sérine qui est capable de couper du coté - terminal les 2 premiers AA d un peptide après une alanine ou une proline 2 -XX-Ala/Pro-XX
Effet incrétine Effet incrétine : Libération de GIP et GLP-1 intestinales Repas Enzyme DPP-4 Inhibiteurs de la DPP-4 GIP (1-42) GLP-1 (7-36) Actifs Inactivation rapide ( 2 min) Métabolites GIP (3-42) GLP-1 (9-36) inactifs Analogues stables de GLP-1 Deux approches possibles : Activité de GIP et GLP-1 Favoriser l action du GLP-1 : analogues stables Inhiber le catabolisme : inhibiteurs de la DPP-IV
Effet incrétine Analogues stables du GLP-1, deux analogues peptidiques actuellement sur le marché : Exenatide (BYETTA ) : peptide de 39 AA Liraglutide (VICTZA ) : peptide de 32 AA possédant un acide glutamique latéral portant un acide palmitique
Effet incrétine Analogues stables du GLP-1 : Utilisation en association avec la Metformine ou un sulfonylurées Stimulation de la sécrétion d insuline Inhibition de la sécrétion de glucagon Ralentissent la vidange gastrique : réduction de l appétit Injection sous-cutanée : Liraglutide : 1 seule injection à n importe quel moment de la journée (t 1/2 = 13h) Exénatide : 2 injections avant les repas espacées d au moins 6h (t 1/2 = 2.4h)
Effet incrétine Analogues stables du GLP-1 : Effets indésirables ypoglycémie quand utilisation en association (Metformine ou sulfonylurées) ausées, vomissements, diarrhées (fréquent en début de traitement) Interactions médicamenteuses Peut diminuer l amplitude et le taux absorption des médicaments pris par voie orale Contre-indications : hypersensibilité à la substance ou à un excipient
Effet incrétine Inhibiteurs de la DPP-IV (DiPeptidyl-Peptidase-4) 2 types d inhibiteurs : covalent réversible Mime dipeptidique du substrat on covalent
Effet incrétine covalent réversible 3 composés actuellement sur le marché Me C 2 C 2 C Vildagliptine (GALVUS ) Saxagliptine (GLYZA ) Alogliptine (VIPIDIA )
Effet incrétine covalent réversible 3 composés actuellement sur le marché Groupements très encombrés C Vildagliptine (GALVUS ) Motif cyanopyrrolidine C Amélioration stabilité 2 C Saxagliptine (GLYZA ) Lien covalent
Effet incrétine covalent réversible C R Rotamère trans : stable et conformation active R C Irréversible Rotamère cis : instable et conformation inactive R Dérivés pipérazines inactifs Introduction de groupements volumineux pour défavoriser la conformation cis et augmenter la stabilité DPP-4 DPP-4 Mécanisme d addition de la sérine catalytique de la DPP-4 sur la fonction cyano de l inhibiteur écessité du motif cyanopyrrolidine pour l activité
Effet incrétine covalent réversible Me C 2 Alogliptine (VIPIDIA ) Introduction d un cycle : disparition du, pas de réaction intramoléculaire sur le groupe cyano Composé stable
Effet incrétine covalent réversible non covalent 1 composé actuellement sur le marché F F 2 F CF 3 Sitagliptine (JAUVIA, XELEVIA ) Dérivé ß-amino-acide
Effet incrétine Effets indésirables ypoglycémie (peu fréquente en monothérapie, fréquente en association) ausées, vomissements, diarrhées Interactions médicamenteuses : faible Contre-indications : hypersensibilité à la substance ou à un excipient
SGLT2 Inhibiteurs de la SGLT2 : Phlorizine Premier inhibiteur connu Analogue de substrat Mauvaise biodisponibilité Cl Et Me S F Dapagliflozine (FRXIGA ) Rejeté par la FDA Accepté par la EMA Avis défavorable en France (pour l instant) Canagliflozine (IVKAA )
SGLT2 Inhibiteurs de la SGLT2 : Effets indésirables La polyurie Le risque d insuffisance rénale fonctionnelle par déshydratation Les mycoses génitales Produits trop récents pour avoir encore une vision large de tout les EI
Conclusions 1. Biguanides : Metformine (GLUCPAGE, STAGID ) 2. Sulfonylurées : Glibenclamide (DAIL ) Gliclazide (DIAMICR ) Glimépiride (AMAREL ) Glipizide (GLIBEESE, ZIDIA ) 3. Glinides : Répaglinide (VRM ) 4. Inhibiteurs d α-glucosidases : Acarbose (GLUCR ) Miglitol (DIASTABL ) 5. Analogues du GLP-1 : Exenatide (BYETTA ) Liraglutide (VICTZA ) 6. Inhibiteurs DPP-IV : Sitagliptine (JAUVIA, XELEVIA ) Vildagliptine (GALVUS ) Saxagliptine (GLYZA ) 7. Inhibiteurs de SGLT2 : Canagliflozine (IVKAA ) Metformine + glibenclamide = GLUCVACE Metformine + sitagliptine = JAUMET, VELMEDIA Metformine + vildaglpitine = EUCREAS Metformine + saxagliptine = KMBGLYSE Metformine + alogliptine = VIPDMET Metformine + cabagliflozine = VKAAMET Epuisement thérapeutique après une dizaine d année : insulinothérapie