MYELOME MULTIPLE Dr B. Lioure DEFINITION Le myélome multiple (MM) est une prolifération plasmocytaire monoclonale maligne se développant au sein de la moelle osseuse responsable : I. d une infiltration médullaire par des plasmocytes pathologiques (> 10 %) I de la sécrétion pas ces plasmocytes d une immunoglobuline (Ig) monoclonale détectée dans le sérum ou les urines du malade d une destruction osseuse responsable d une grande partie des signes cliniques au diagnostic L incidence en France est de 2 / 100 000 habitants / an environ. Rare avant 40 ans, la maladie touche surtout les personnes de plus de 60 ans et sa fréquence augmente avec l âge. SIGNES CLINIQUES ET CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE I. Cliniquement Syndrome osseux : le plus souvent révélateur A. lésions souvent très douloureuses (rachis, ceintures) B. parfois accompagnées de tuméfaction osseuse (sternale, costale, claviculaire) ou des parties molles du voisinage (plèvre en regard d une lésion costale par exemple) : le syndrome tumoral est très inconstant au diagnostic C. parfois responsables de fractures (souvent pour un traumatisme minime : fractures spontanées ) D. parfois responsable d un syndrome compressif, en particulier neurologique, qui représente une urgence diagnostique et thérapeutique (cf. infra) I IV. Radiologiquement l aspect le plus typique est visible sur le crâne où s observent souvent de multiples micro lacunes disséminées, à limite nette, sans condensation périphérique, à bien distinguer toutefois des lacunes physiologiques de Pacchioni, quelquefois trompeuses parfois aspect de déminéralisation diffuse V. ces lacunes constituent des zones de fragilité qui peuvent, à l occasion de fortes tensions musculaires, aboutir à des micro tassements (douleurs des vertèbres) ou des fractures spontanées (côtes, fémurs, humérus). VI. V VI le scanner permet de mieux visualiser certaines lésions vertébrales ou costales et l extension tumorale péri osseuse l IRM montre souvent des lésions méconnues par les radiographies standard, permet de dépister des signes d infiltration péri durale dans les localisations rachidiennes et aide au diagnostic différentiel entre tassement ostéoporotique banal et lésion myélomateuse. les lésions ostéolytiques ne fixent pas le pyrophosphate marqué au Technetium, en dehors des zones de tassement ou de fracture : la scintigraphie osseuse classique n est donc pas un bon examen du myélome. 408
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES I. compressions médullaires ou tronculaires (sciatique, cruralgie) par une vertèbre fracturée I plus souvent infiltration péridurale ou de la gaine nerveuse directement par la prolifération plasmocytaire par contiguïté avec l atteinte osseuse elles représentent une urgence diagnostique (valeur de l IRM +++) et thérapeutique Signes d hyperviscosité I. provoqués par la forte élévation du taux d immunoglobulines I conséquences sensorielles (bourdonnements d oreille, diminution de l acuité visuelle, diplopie, ) et risque de coma qui peut être rapidement réversible par échange plasmatique parfois risque de thrombopathie acquise (diathèse hémorragique) MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES Elles sont les conséquences de l infiltration médullaire : I. l anémie est le signe le plus habituel. mais dans les formes évoluées une pancytopénie sévère peut s installer A. complications infectieuses (liées à la neutropénie et au déficit immunitaire humoral) B. syndrome hémorragique (thrombopénie et thrombopathie) Manifestations métaboliques L hypercalcémie, pas toujours proportionnelle à l importance des plages d ostéolyse est responsable de signes non spécifiques : I. syndrome confusionnel I déshydratation extra cellulaire douleurs abdominales DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Hémogramme I. anémie A. fréquente B. normochrome, normocytaire et arégénérative (de cause centrale) C. valeur pronostique (reflet de la masse tumorale) D. aggravée en cas d insuffisance rénale thrombopénie A. plus rare B. associée à des anomalies de l hémostase (cf. thrombopathie, risque hémorragique majoré) Des artéfacts sont possibles : 409
I. fausse macrocytose, due au phénomène des rouleaux d hématies I hémodilution liée à l hypergammaglobulinémie (qui peut artificiellement majorer l intensité de l anémie) - fausse neutropénie par augmentation de la marginalisation des PN. Examen médullaire : indispensable pour le diagnostic positif La biopsie ostéomédullaire est préférable à la simple ponction en raison d une hétérogeneïté de l infiltration plasmocytaire : I. infiltration médullaire par des plasmocytes cytologiquement anormaux (plus de 10 % de plasmocytes ) les lignées normales (granuleuse, érythrocytaire, mégacaryocytaire, lymphocytaire) sont diminuées quantitativement. L étude cytologique conventionnelle est complétée par : I IV. une étude cytogénétique (cytogénétique conventionnelle, FISH) valeur pronostique Électrophorèse des protéines : indispensable pour le diagnostic positif V. mise en évidence d un pic monoclonal d immunoglobuline VI. l immunofixation, plus sensible que l immunoélectrophorèse, précise le type d Ig sécrétée : IgG le plus souvent, plus rarement IgA, exceptionnellement IgD ou IgE V VI parfois hypogammaglobulinémie sans pic : en cas de sécrétion de chaînes légères (sans chaîne lourde associée) un examen urinaire est indispensable pour évaluer l excrétion urinaire du composant monoclonal, le plus souvent limité aux chaînes légères à ce niveau (protéinurie de Bence Jones) Anomalies métaboliques IX. hypercalcémie X. insuffisance rénale : XI. A. surtout liée l élimination urinaire de chaînes légères libres qui peuvent précipiter dans les tubules en particulier : B. en cas de déshydratation (complication infectieuse, hypercalcémie) C. injection de produit de contraste iodé (scanner pour explorer un syndrome tumoral ou douloureux) Autres examens hyper uricémie, avec risque de majorer la tubulopathie par hyperuraturie. X XI XIV. élévation de la VS (particulièrement évocatrice en cas de discordance avec l absence d autres éléments d un syndrome inflammatoire biologique) élévation de la CRP (reflet de la sécrétion d IL6, valeur pronostique) élévation de la ß2 microglobuline A. valeur pronostique +++ B. valeur faussée en cas d insuffisance rénale 410
XV. élévation des LDH PRONOSTIC L importance de la masse tumorale est évaluée selon des critères rendant compte de la classification de Durie et Salmon : Stade critères nécessaires Pic Hb IgG IgA PBJ Ca Lésions g/dl (g/l) (g/l) (g/24 h) (mg/l) osseuses I Tous > 10 < 50 < 30 < 4 = 120 = 1 II Ni I ni III III Un seul < 8,5 > 70 > 50 > 12 > 120 Plusieurs Estimation de la masse tumorale (nombre de cellules) 12 < 0,6.10 = 6.10 > 1,2.10 12 12 D autres critères pronostiques ont été mis en évidence plus récemment : I. taux de ß2 microglobuline cytogénétique : valeur péjorative de la délétion 13q L évaluation de ces facteurs pronostiques est intéressante dans l adaptation individuelle du traitement des patients atteints de MM : I IV. pas de traitement pour les myélomes de stade I intensification en cas de facteurs de très mauvais pronostic BILAN INITIAL Il a pour but d adapter la prise charge thérapeutique du patient : I. évaluation de l atteinte osseuse : A. radiographie de l ensemble du squelette B. IRM évaluation de l infiltration médullaire : A. biopsie ostéomédullaire B. cytogénétique I évaluation de l importance du composant monoclonal : A. sérique B. urinaire IV. bilan métabolique : A. hypercalcémie B. fonction rénale V. hémogramme et étude de la crase sanguine VI. évaluation de facteurs pronostiques : ß2 microglobuline 411
V VI IX. bilan micro biologique complet (répété en cas de syndrome infectieux) bilan sérologique viral : HIV, HTLV, hépatites B et C (bilan pré transfusionnel), EBV, CMV (politique transfusionnelle) groupe sanguin et phénotype érythrocytaire X. groupes tissulaires d'histocompatibilité et étude familiale (fratrie) si indication potentielle d'allogreffe de CSH XI. bilan pré thérapeutique : ECG, échographie cardiaque FORMES CLINIQUES D un point de vue évolutif : I. Les MGU (ou gammapathies monoclonales de signification indéterminée) : I Elles correspondent à 75 % des gammapathies monoclonales, fréquentes chez le sujet âgé Si elles sont potentiellement malignes, elles ont cliniquement une présentation bénigne, notamment sans signe osseux, rénal ou hématologique, et peuvent rester stables sans traitement pendant de nombreuses années IV. Les plasmocytomes solitaires : A. tumeur isolée, parfois de gros volume, sans signe de dissémination B. l évolution vers un myélome multiple est très fréquente dans les 10 ans qui suivent). V. Les myélomes multiples A. sécrétant une immunoglobuline (Ig) complète (dans l ordre de fréquence : IgG, IgA, IgD, IgE, très rarement IgM). B. sécrétant une chaîne légère libre (kappa ou lambda) : la recherche d une protéinurie de Bence Jones (qui correspond aux chaînes légères libres) a alors une valeur diagnostique essentielle. C. non excrétant (l Ig est retrouvée dans le cytoplasme par immunofluorescence). D. non sécrétant (très rares cas de prolifération indifférenciée sans Ig détectable). E. dans les trois derniers cas, il n y a pas de pic notable dans le sérum. L électrophorèse des protides doit faire envisager le diagnostic en montrant une hypogammaglobulinémie. VI. La leucémie à plasmocytes : A. elle associe des signes de leucémie (cytopénies, présence d un fort contingent de plasmocytes circulant dans le sang) B. et de myélome (signes métaboliques et osseux). Sur le plan symptomatique osseux : I. les formes ostéolytiques (multilacunaires ou à déminéralisation diffuse) les formes condensantes, très rares, A. entrant souvent dans le cadre du syndrome POEMS, B. associant en outre une neuropathie périphérique, une organomégalie (souvent une splénomégalie), des signes cutanés, endocriniens, parfois une hyperplaquettose. 412
COMPLICATIONS EVOLUTIVES Évolution générale : Le myélome reste une maladie incurable. L espérance moyenne de vie, avec les chimiothérapies classiques est de l ordre de 3 à 4 ans. Seuls, les traitements intensifs avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont permis aujourd hui d améliorer notablement la survie (jusqu à 10 ans dans certains cas) et la qualité de la réponse tumorale. L évolution se fait en général par poussées successives, avec des phases de réponses plus ou moins longues, de moins en moins sensibles au traitement. Plusieurs complications redoutables peuvent grever cette évolution : I. le risque majeur est infectieux (notamment pneumopathies) : A. favorisé par l hypogammaglobulinémie fonctionnelle B. aggravée éventuellement par une neutropénie. l anurie : I A. favorisée par l hypercalcémie, l hyper uricémie B. mais surtout l élimination urinaire de chaînes légères libres qui peuvent précipiter dans les tubules en cas de déshydratation ou d injection de produit de contraste iodé. les paraplégies, voire les tétraplégies (par compressions ou infiltrations péridurales). IV. l amylose AL : A. responsable de complications rénales (syndrome néphrotique) B. et cardiaques (les plus graves), C. parfois d une macroglossie et d un syndrome du canal carpien (1/3 des malades), D. plus rarement digestives, hépatiques, cutanées, rhumatologiques ou neurologiques, voire hématologiques (déficit acquis en facteur X) E. très sombre pronostic. V. une leucémie aiguë chimio-induite par l usage des alkylants peut aussi s observer si le malade survit 4 ou 5 ans ou plus : A. précédée par un état de myélodysplasie B. faible sensibilité au traitement 413
PRINCIPES THERAPEUTIQUES Il importe de ne traiter que des malades atteints de myélome évolutif I. et non de MGUS. le consensus est aujourd hui de ne traiter que les stades II et III de la classification pronostique de Durie et Salmon, et - pour beaucoup d auteurs les stades I avec une lésion osseuse. I. attitude classique Bases du traitement spécifique A. toujours de mise chez le sujet âgé (> 65 ans) : elle vise à obtenir une régression tumorale la plus forte possible puis une stabilisation prolongée ( phase de plateau ) B. traitement par une chimiothérapie prolongée dans le temps, en général par cures mensuelles ou toutes les six semaines, à doses modérées. C. utilisant toujours au moins un alkylant et un corticoïde (l association melphalan PO et prednisone est la plus utilisée). D. associés parfois aux alcaloïdes de la pervenche, parfois à des drogues plus agressives (anthracyclines) en cas de stades III, de résistance ou d échappement secondaire au traitement. traitement intensif A. la règle chez les sujets moins âgés (< 60 ans, voire plus si bon état général et absence de tares associées) B. on cherche à obtenir des réductions tumorales encore plus fortes, voire des rémissions complètes, en utilisant, après 3-4 cures de chimiothérapie conventionnelle des chimiothérapies intensives (melphalan IV à haute dose) dont la toxicité hématologique est limitée par un support d autogreffe de CSH C. prolonge significativement la durée de réponse et de survie (sans permettre de guérison) D. la répétition de ce traitement intensif améliore encore les résultats I en cas de plasmocytome solitaire A. ablation chirurgicale ou irradiation de la tumeur B. chimiothérapie complémentaire seulement si des signes de dissémination persistent ou apparaissent. 414
IV. perspectives A. allogreffe de CSH : 1. effet immunologique Graft versus Myeloma 2. difficultés pratiques liées à l âge des malades (et des donneurs!) 3. développement des allogreffes à conditionnement atténué B. nouvelles drogues : 1. thalidomide : 20 % réponses en monothérapie ; en cours d évaluation comme traitement d entretien après autogreffe de CSH ; toxicité neurologique 2. inhibiteurs de protéasome (PS-341 = bortezomib) Traitement des symptômes I. préventif A. éviter l insuffisance rénale : 1. bonne hydratation, plutôt alcalinisante (risque d hyperuraturie) ; 2. prévention du risque de précipitation de cristaux d urates en début de traitement (perfusions de solutés alcalinisants, urate-oxydase) ; 3. éviter les examens radiologiques avec usage de produits de contraste traitement chirurgical d une lésion osseuse menaçante (en particulier vertébrale). I curatif A. Douleurs osseuses : 1. utilisation des antalgiques opiacés sans parcimonie ; 2. radiothérapie à but antalgique sur une lésion vertébrale ou costale douloureuse 3. dans les formes rebelles et étendues : possibilité d irradiations hémicorporelles ou corporelles totales à basses doses (toxicité hématologique +++) B. insuffisance rénale : 1. hémodialyse 2. puis chimiothérapie (voire intensification et autogreffe CSH) C. hyper viscosité : 1. séances d échanges plasmatiques répétées (plasmaphérèses) 2. suivies du début du traitement D. anémie : 1. transfusion à la demande, éventuellement après avoir vérifié le degré réel de l anémie (pour faire la part d une possible hémodilution) 2. éventuellement érythropoïétine E. hypercalcémie : 1. bisphosphonates : pamidronate, zoledronate 2. relayé par des perfusions mensuelles ou la prise quotidienne de clodronate PO 3. traitement donné systématiquement en prévention de l activité ostéoclastique de la maladie 415