Traitement préemptif de la réactivation virale B Vincent Mallet, MD, PhD Université Paris Descartes Unité d Hépatologie, INSERM. 567 Hôpital Cochin - Paris
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs + o Question: quels examens avant de débuter la chimiothérapie?
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs + o Question: quels examens avant de débuter la chimiothérapie? Ag HBe, Ac anti-hbe, ADN du VHB, Autres virus épidémiologiquement liés Bilan de la sévérité de la maladie : Tests hépatiques, TP, Albuminémie, NFS, Plaquettes Échographie hépatique, évaluation de la fibrose
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs+: Porteur inactif Ac anti-hbc +, Ag-HBe -, Ac anti-hbe +, ADN du VHB=357 UI/ml TP=94%, Albuminémie 40 g/l, NFS et plaquettes Normales Echographie normale, Metavir F0
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs+: Porteur inactif o Chimiothérapie d induction puis cures de Rituximab o Question: que proposer pour le VHB?
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs+: Porteur inactif o Chimiothérapie d induction puis cures de Rituximab Traitement préemptif de la réactivation virale B par Lamivudine 1cp / jour
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs+: Porteur inactif o Chimiothérapie d induction puis cures de Rituximab o Lamivudine 1cp / jour o Question: quelle surveillance?
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs+: Porteur inactif o Chimiothérapie d induction puis cures de Rituximab o Lamivudine 1cp / jour o Question: quelle surveillance? ADN VHB, Tests hépatiques tous les 3 mois
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs+: Porteur inactif o Chimiothérapie d induction puis cures de Rituximab (rémission complète) o Le patient arrête la Lamivudine (myalgies)
La problèmatique o Homme de 65 ans, né au Laos o Lymphome folliculaire stade IV o AgHBs+: Porteur inactif o Chimiothérapie d induction puis cures de Rituximab (rémission complète) o Le patient arrête la Lamivudine (myalgies) Trois mois plus tard, hépatite fulminante, ADN VHB > 8 log UI/ml, Transplantation hépatique, pas de cirrhose sur l explant
Le message Un petit traitement préemptif vaut mieux qu une grosse réactivation
L hépatite concerne 1/3 de la population mondiale ½ de la popula6on mondiale vit dans une zone de prévalence élevée 2 milliards contaminés par le VHB 15 25 % décès par cirrhose ou cancer Popula6on mondiale (6 milliards) 350 millions de porteurs chroniques du VHB 500.000 à 1.200.000 décès/an par complica6ons du VHB (10 cause de décès dans le monde) Lavanchy D. J Viral Hepa33s 2004
Prévalence AgHBs + en France Prévalence : 0,66 % 300 000 porteurs Pa=ents ayant «rencontrés» le VHB Ac an=hbc + : 8,18 % Rapport INVS 2004
Histoire naturelle de l hépatite B AgHBs+, AgHBe+ AcHBe (sauvage) Copies/ml 10 8 10 7 CV Elevées Immunotolérance 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 CV Intermédiaires CV Basses AgHBs+, AgHBe+ AcHBe (sauvage) AgHBs+, AgHBe AcHBe+ (mutant) Immunoélimination AgHBs+, AgHBe AcHBe+ Portage inactif Maturation de l immunité 10 Yim et al. Hepatology 2006 1 CV Indétectables AgHBs, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs Guérison
Histoire naturelle de la réactivation AgHBs+, AgHBe+ AcHBe (sauvage) Copies/ml 10 8 10 7 CV Elevées Immunotolérance 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 CV Intermédiaires CV Basses AgHBs+, AgHBe+ AcHBe (sauvage) AgHBs+, AgHBe AcHBe+ (mutant) Immunoélimination AgHBs+, AgHBe AcHBe+ Portage inactif Maturation de l immunité Réactivation 10 Yim et al. Hepatology 2006 1 CV Indétectables AgHBs, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs Guérison
Fréquence des réactivations Patients AgHBs + Réactivations Hépatites Décompensations hépatiques Décès dus au foie Fréquence 46 % (193 / 424) 33 % (159 / 476) 13 % (21 / 162) 5 % (27 / 494) Extrêmes 24 88 % 24 88 % 5 33 % 0 33 % Loomba et al. Ann Intern Med 2008
Fréquence des réactivations AgHBs -, Ac antihbs +, Ac antihbc + Références Lok AK et al. Gastroenterology 1991 Huy CK et al. Gastroenterology 2006 Fréquence 5 % 2 / 33 5 % 1 / 21
Fréquence des réactivations au-delà de l AgHBs 100 pa=ents chinois traités pour un lymphome non hodgkinien Patients AgHBs + (n = 27) AcHBc + (n = 18) AcHBs + (n = 33) Négatif (n = 27) Hépatite (%) 67 % 21 % 11 % 5 % Réactivation (%) 72 % 9 %* 5 %* 0 % * : séro réversion Lok AS et al. Gastroenterology 1991
Bénéfice du traitement pré-emptif sur le risque tumoral (méta-analyse) Absence d effet secondaire rapporté à la Lamivudine (8 études) Nombre d études Arrêt de chimiothérapie 6 Décès de cause tumorale 4 Décès de toute cause 8 Lamivudine Contrôles 17 %* (27 / 156) 26 %* (11 / 42) 18 %* (21 / 118) 39 % (127 / 322) 35 % (15 / 43) 36 % (57 / 157) * : p < 0,05 vs. contrôles Loomba et al. Ann Intern Med 2008
Traitements anti-vhb disponibles 1991 1998 2000 2002 2006 Interféron (IFN) Lamivudine (LAM) Interférons pégylés Adéfovir (ADV) Entécavir (ETV) Zeffix* (100 mg/j) Pégasys* (180 µg/sem) ViraféronPeg* (1,5 µg/kg/sem) Hepsera* (10 mg/j) Baraclude* (0,5 ou 1,0 mg/j) 2007 Telbivudine (LdT) Sebivo* (600 mg/j) 2008 Ténofovir (TDF) Viread* (245 mg/j)
Résistance chez les patients naïfs 80% 60% Pa6ents (%) 40% 20% 3 5 0% LAM ADV LdT ETV FTC CLV TDF 1 Années Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40: 883 891. Hadziyannis S et al. J Hepatol 2006; 44 (Suppl. 2): S184 (abstract 494). Lai CL et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl.): 222A (91). Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl.): 229A 230A (abstract 110). Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40 (Suppl.): 172A (22). Chung YH. Hepatology 2006; 44 (Suppl): 698A (abstract LB19). Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (Suppl. 1): 290A 291A (abstract LB2). Marcellin P et al, study 102, AASLD 2008, Oral presenta3on #146
EASL Clinical Practice Guidelines Management of chronic hepatitis B. doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 Traitement immuno suppresseur programmé Sérologie VHB (AgHBs, Ac an=hbs, Ac an=hbc) AgHBs et Ac an=hbs et Ac an=hbc AgHBs et Ac an=hbc et Ac an=hbs + AgHBs + ou Ac antihbs + et HBc + ou Ac antihbc + isolé Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb Risque de réactivation Pas de risque de réactivation Vaccination antivhb efficace
EASL Clinical Practice Guidelines Management of chronic hepatitis B. doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 Traitement pré emp6f par analogue Surveillance ALAT et sérologie VHB AgHBs + et ADN VHB + AgHBs + et ADN VHB AgHBs et Ac an=hbs et Ac an=hbc + AgHBs et Ac an=hbs + et Ac an=hbc + Risque de réactivation
En pratique Si possible avant l immuno depression : Co infec=on VIH ou VHC? Sérologie B complète (HBe) ADN VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépa=que Echographie du foie Tests non invasifs PBH si nécessaire 3 AgHBs + ou Ac an=hbc + isolé avec ADN VHB et absence de maladie du foie Entécavir* ou Ténofovir* pendant et 12 mois après immuno depression Surveillance ALAT, AgHBs (ADN VHB) 1 Hépa=te chronique B 2 AgHBs, Ac an=hbs et HBc + Traitement *Entécavir et Ténofovir n ont pas l AMM dans l indication du traitement préemptif
Le message Un petit traitement préemptif vaut mieux qu une grosse réactivation