COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 15 février 2006 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée limitée conformément au décret du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l arrêté du 15 décembre 2004 (JO du 24 décembre 2004) ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé Flacon de 50 comprimés(360 759-9) Laboratoire GLAXOSMITHKLINE melphalan Liste I Date de l'amm : Visa le 06/12/1968, validation 04/08/1998 Date des rectificatifs d'amm :10/04/2002 modification de la section 4.8 «effets indésirables» et de la section 5.3 «données de sécurité précliniques» du RCP. Motif de la demande : Renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1
1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif melphalan 1.2. Indications - Myélome multiple, - Adénocarcinome ovarien, dans les stades avancés, - Carcinome du sein, dans les stades avancés ou en complément d un traitement chirurgical 1.3. Posologie - Myélome multiple : En association avec 40 mg par jour de prednisone : 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours, en dose fractionnée. Le traitement est repris toutes les 4 à 6 semaines. La prolongation du traitement au-delà d un an chez le sujet répondeur n améliore pas les résultats. - Adénocarcinome ovarien : Cures de 0,2 mg/kg/j pendant 5 jours, renouvelées toutes les 4 et 8 semaines, en fonction de la numération sanguine. - Stade avancé du carcinome du sein : 0,15 mg/kg de poids corporel par jour ou 6 mg/m 2 de surface corporelle pendant 4 à 6 jours, à renouveler toutes les 6 semaines. La posologie sera diminuée en cas d apparition de myélotoxicité. 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Avis de la Commission du 14 février 2001-Réévaluation Niveau de service médical rendu pour cette spécialité : important 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC L L01 L01A L01AA L01AA03 : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES : AGENTS ALKYLANTS : MOUTARDES A L'AZOTE : Melphalan 2
3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Ce sont les agents alkylants de la famille des moutardes à l azote tels que chlorméthine, chlorambucil, cyclophosphamide et ifosfamide. 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique Ce sont les spécialités ayant les mêmes indications thérapeutiques que ALKERAN. 4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS Les études fournies par le laboratoire évaluent principalement l efficacité de certains protocoles de chimiothérapie dans le traitement du myélome multiple. Deux études déposées concernent l utilisation du melphalan dans le traitement des adénocarcinomes ovariens. La première étude 1 est une étude rétrospective, réalisée sur 22 patientes. L objectif principal de cette étude était d évaluer le taux de réponse des tumeurs chez les femmes traitées par melphalan per os comme traitement de deuxième ligne après un traitement initial à base de sel de platine, d évaluer l impact du melphalan sur la survie sans rechute et surtout le taux de survie après les rechutes d un cancer épithélial de l ovaire «résistant» au traitement par sel de platine. Aucune patiente n a présenté une réponse au traitement, aucune survie sans rechute n a pu être rapportée. Les résultats de cette étude sont en faveur de la non utilisation du melphalan per os comme traitement chez les patientes à carcinome ovarien résistant aux traitement à base de sel de platine. La deuxième étude 2 est une étude rétrospective, réalisée sur 10 patientes. Après le traitement initial à base de paclitaxel et de sels de platine, les patientes «chimiosensibles» ont reçu un ou plusieurs traitements de 2 ème ligne avant le traitement par melphalan. Compte tenu du caractère rétrospectif de cette étude, du nombre de traitements employés (6 produits chez 10 patientes), cette étude ne peut être prise en compte par la Commission de Transparence. En revanche aucune étude n évalue l efficacité de cette spécialité dans le cadre du traitement du cancer du sein. 5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile mai 2005), cette spécialité est prescrite uniquement dans le traitement du myélome multiple et des tumeurs malignes à plasmocytes. 1 J Hasan et al. Oral melphalan as a treatment for platinum-resistant ovarian cancer. British journal of cancer.2003;88:1828-30 2 S.Davis-Perry et al. Melphalan for the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian cancer. AmJ Oncolgy.2003 ;26(4) :429-433 3
6 SERVICE MEDICAL RENDU ET RECOMMANDATIONS 6.1. Réévaluation du service médical rendu Caractère habituel de gravité MYELOME MULTIPLE : Ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne chronique caractérisée par la prolifération clonale, dans la moelle osseuse, de plasmocytes tumoraux. Cette prolifération plasmocytaire est à l origine de destructions osseuses pouvant toucher l ensemble du squelette. L âge moyen de survenue est de 65 ans. Le pronostic de cette maladie est très souvent fatal. ADENOCARCINOME OVARIEN : Le cancer ovarien est souvent diagnostiqué tardivement. En effet, les ovaires sont peu accessibles à l examen physique et la symptomatologie clinique est peu spécifique. L adénocarcinome ovarien engage le pronostic vital. CARCINOME DU SEIN : Le cancer du sein est l affection tumorale la plus fréquente chez la femme et est la première cause de mortalité féminine par cancer. La survie relative à 5 ans est de 82% 3. Les facteurs de risque sont multiples, à composante hormonale, génétique et environnementale. Les cancers du sein in situ sont confinés à l intérieur des canaux galactophores ou des lobules. D autres tumeurs du sein sont invasives ou infiltrantes et sont considérées comme des stades localement avancés. Ces cancers débutent dans les canaux galactophores ou dans les lobules du sein, mais ont déjà attaqué les parois des canaux ou des glandes pour envahir le tissu adipeux mammaire avoisinant. La gravité du cancer du sein invasif est fortement déterminée par le stade de la maladie. Ces affections sont habituellement graves et engagent le pronostic vital. Efficacité et place dans la stratégie thérapeutique Cette spécialité entre dans le cadre de traitement curatif. MYELOME MULTIPLE 4 : Le traitement est symptomatique (traitement de l anémie, de l infection ou des douleurs osseuses) ou antitumoral en fonction de l âge du patient et du stade tumoral du myélome. Les myélomes multiples symptomatiques (stades II ou III de Durie et Salmon), justifient d emblée une chimiothérapie. Les médicaments les plus actifs dans le myélome multiple sont les alkylants (melphalan ou cyclophosphamide), les corticoïdes (dexaméthasone à fortes doses). Il faut y ajouter les biphosphonates et le thalidomide. Les patients les plus jeunes ( 65 ans) font habituellement l objet d un traitement intensif avec autogreffe de cellules souches du sang périphériques. Le traitement de référence est constitué par l association : melphalan-prednisone. ADENOCARCINOME OVARIEN : La chirurgie est le pilier du traitement du cancer de l ovaire. Elle permet de confirmer le diagnostic, d établir le bilan d extension, d enlever le ou les tumeurs et les organes de voisinage touchés. Elle est complétée par de la radiothérapie. 3 Chinaud F et al. Survie à cinq ans des patients ayant eu un diagnostic de cancer en 1994 en Ile-de France. Rev Epidemiol Sante publique, 2005, 53 :477-490. 4 Facon T.Myélome multiple des os. Rev Prat 2002 ;52 :63-70 4
La chimiothérapie est très souvent utilisée dans le traitement des cancers de l ovaire (stade IIB à IV) car le seul geste chirurgical ne peut traiter efficacement que les cancers qui sont restés limités à un seul ovaire. Les principaux produits de chimiothérapie utilisés dans le traitement des cancers de l ovaire sont en premier lieu les sels de platine, et en deuxième intention les anthracyclines, les taxanes et les alkylants. Les alkylants sont peu utilisés du fait de leurs effets leucémogènes. Le cyclophosphamide est actuellement l alkylant le plus utilisé. Le melphalan est utilisé parfois dans des stratégies d intensification 5, en particulier dans le conditionnement de greffe. CARCINOME DU SEIN : Traitement des formes évoluées avec progression locale et /ou métastatique du carcinome mammaire : Au stade métastatique du cancer du sein, un traitement systémique (chimiothérapie, hormonothérapie) améliore souvent la qualité de vie et peut prolonger la survie. En cas d échec des chimiothérapies à base d anthracyclines, des traitements à base de taxanes, vinorelbine (seule ou associée au fluorouracile) sont utilisés. Les alkylants type melphalan sont peu utilisés du fait de leur effet leucémogène. Dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, en présence de récepteurs hormonaux positifs : - chez les femmes pré-ménopausées, la suppression ovarienne définitive ou temporaire (analogues LHRH) et le tamoxifène restent les traitements hormonaux de référence. Une méta-analyse suggère l équivalence de ces deux traitements. 6 - chez les patientes ménopausées, le traitement hormonal de 1 ère intention fait appel aux anti-estrogènes : tamoxifène et, plus rarement, torémifène ou à un inhibiteur de l aromatase indiqué en première intention (anastrozole ou létrozole).en première ligne, les inhibiteurs de l aromatase montrent une efficacité supérieure à celle du tamoxifène dont l utilisation est plutôt réservée en 2 ème ligne, après échec des inhibiteurs de l aromatase. Compte tenu de l expertise de l INCa, ALKERAN per os garde encore une place dans : Le traitement des adénocarcinomes ovariens dans les stades avancés, en tant que traitement de dernier recours, chez les patientes préalablement traitées (résistantes aux taxanes et doxorubicine), ou fragiles (présentant des neuropathies ou cardiopathies). Le traitement du carcinome du sein, dans les stades métastatiques après les alternatives citées plus haut, plus particulièrement, chez les patientes âgées. ALKERAN per os est un médicament de première intention dans le traitement du myélome multiple et de deuxième intention dans le cadre du traitement de l adénocarcinome ovarien et du carcinome du sein. 5 Bulletin du cancer. Volume 88, numéro 9, 842-51, septembre 2001, dossier thématique: greffe de cellules souches sanguines. 6 Crump M. An individual patient-based meta-analysis of tamoxifen versus ovarian ablation as first line endocrine therapy for premenopausal women with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1997 Jul;44(3):201-10 5
Rapport efficacité/effets indésirables : Les effets indésirables sont principalement hématologiques (leucémies aiguës, hypoplasie médullaire, anémie hémolytique), gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées, stomatites), allergiques (urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques), respiratoires (pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire), hépatiques et rénaux. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Conclusion du service médical rendu Le service médical rendu par cette spécialité dans l ensemble de ses indications est important. 6.2. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et posologies de l AMM. Conditionnement : il est adapté aux conditions de prescription Taux de remboursement : 100% 6