26/11/2015 GUELORGET Alice L2 CR : CHEMLI Nyl TSSIBS Pr Olive 10 pages Réponse allogénique et transplantation d'organes Plan A. Historique B. Mécanisme immunologique de la greffe I. Différents types de greffe II. Place de l'immunologie et mécanismes C. Rejet de greffe et agents facilitant la greffe I. Rejet suraigu II. Rejet chronique III. Immunosuppresseurs Les transplantations peuvent concerner aussi bien les organes que les cellules souches. Ici on traitera uniquement des greffes d'organes. A- Historique La greffe est une idée ancienne mais du fait des difficultés techniques, elle n'a pu voir le jour qu'en 1952 par Jean Hamburger. Cependant il y eut un rejet de la greffe et ce n'est qu'en 1959 que la première greffe réussit (allogreffe rénale entre 2 jumeaux). 1/10
Jean Hamburger et Jean Dauset ont découvert la relation entre greffe, leucocytes et HLA. Des médicament pour faciliter la greffe et éviter les rejets ont été trouvés : les stéroïdes, les radiations, les immunosuppresseurs... Notamment, en 1972, Borel identifia par hasard la ciclosporine, un immunosuppresseur majeur. Les premières greffes étaient des greffes de reins mais bientôt la greffe fut étendue à d'autres organes : le cœur, le foie( très important à Marseille). Aujourd'hui les greffes d'organes sont très développées. On a aussi découvert des anticorps (anti CD3). Les dates ne sont pas à connaître 2/10
B- Mécanismes immunologiques de la greffe I- Différents types de greffes - L'autogreffe : greffe de soi vers soi. On n'a pas de problèmes chirurgicaux pour ce types de transplantation isogénique. Il peut s'agir d'une injection de cellules souches hématopoïétiques de la moelle ou du sang, prélevées et retransfusées au malade après congélation et cryopréservation. - L'allogreffe : Transplantation entre deux individus génétiquement différents mais de la même espèce (cela exclut les jumeaux monozygotes). -La xénogreffe : Transplantation entre espèces différentes. Aujourd'hui, c'est un axe de recherche majeur avec des animaux tels que le porc et une thérapie génique adaptée. Aujourd'hui, la greffe d'organe est un acte très demandé avec une croissance continue. On voit sur le tableau ci dessous (pas à apprendre) que les greffes de reins, de foie et de cœur sont les plus courantes. La plupart du temps la demande de transplantation est post traumatique : on prends en charge le patient dans un hôpital de proximité puis on l enverra dans une région où il peut se faire greffer l'organe dont il a besoin. 3/10
II- Place de l'immunologie et mécanismes Expérience de la souris : On a des souris de laboratoire qui sont consanguines et qui sont donc quasi-identique sur le plan des gènes. Test 1 : On va greffer un organe d'une souris à une autre souris consanguine, c'est une greffe syngénique. Il n'y aura pas rejet de la greffe car leurs HLA sont identiques.ce sont les deux souris jaunes sur l'image. Test 2 : On greffe ensuite un organe d'une souris à une autre souris qui ne fait partie de sa famille ( elle ne sont pas consanguines). La greffe sera rejetée car les HLA sont différents. C'est la deuxième image du document. Test 3 : On refait la même greffe que dans le test 2 avec les même souris. Le rejet est encore plus rapide! Une mémoire immunitaire est mise en place (troisième image). Test 4 : Sur la quatrième image, on récupère les lymphocytes à la souris qui a rejeté le greffon et on les injecte à une souris naïve qui rejettera ensuite la greffe. On peut donc conclure que les lymphocytes T ainsi que les HLA1 et HLA2 sont impliqués dans le rejet du greffon. Qui fait le travail de rejet? Ce sont les cellules présentatrice d'antigène( CPA) qui sont présentes dans tous les organes donc dans l'organe greffé. Les CPA sont mobiles et peuvent aller dans l'organe greffé. On a donc les CPA du donneur ainsi que celles du receveur qui colonisent l'organisme. Les CPA vont migrer vers les ganglions lymphatiques et vont présenter les antigènes du greffon aux LT. Le spectre d'ag est très important et stimule de 10 à 15 % de l'ensemble de LT. Ainsi beaucoup de cellules sont mises en route, La réaction est intense! 4/10
Les acteurs du rejet font intervenir le donneur, le receveur et le greffon. C-le rejet de greffe et les agents facilitant la greffe I-Le rejet suraigu Le rejet suraigu survient au bout de quelques jours. Il est du à un problème de reprise du fonctionnement de l'organe (exemple pour le rein : pas de filtration rénale). On a une présence de LT et d'anticorps (AC) dirigés contre des molécules du donneur. On a alors activation du complément. Le complément crée des pores dans la membrane de la cellule et provoque sa mort. Les anticorps agissent contre les vaisseaux, détruisent les sutures. On a aussi une activation de la coagulation. L endothélium est lésé, on peut avoir une hémorragie : la tentative de greffe a échoué. Ce phénomène apparaît surtout en cas de greffes vasculaires, où les Acs réagissent contre les cellules endothéliales en activant le complément et la coagulation. 5/10
On voit ci-dessus la destruction des vaisseaux irrigant l'organe ci-dessus on voit la destruction de l endothélium Pour éviter ce genre de réaction, il existe un test réalisable à l'efs (établissement français du sang) qui consiste à observer les anticorps dans les sérums récupérés et identifier une contre indication à la greffe. On appelle ce test le Test du cross-match. CR : on détecte les Acs pré-existants, souvent pré-immuns. Le rejet aigu survient dans les six mois suivant la greffe. 6/10
Sur ce graphique de Kaplan-Meyer, on a en abscisse les années après la transplantation et en ordonnées les pourcentage de la survie du greffé. Ce graphique date du début de la découverte de la ciclosporine. La courbe du haut représente la greffe à partir d'un donneur vivant alors que pour la courbe du bas, le donneur est décédé. On remarque que la greffe d'un donneur vivant est plus efficace que celle d'un cadavre. De plus la prise de ciclosporine et un acte chirurgical bien réalisé vont diminuer le risque de rejet. On distingue 2 phases : -La première pente entre 0 et 6 mois : rejet aigu, c'est une étape clef avec une pente abrupte. -La deuxième pente : processus continu avec pente moins abrupte (rejet chronique). 7/10
Influence des HLA : Le typage et l'identité HLA entre donneur et receveur rentrent en compte dans le rejet de greffe. En effet, plus les HLA sont semblables, plus il y a de survie. Si on minimise les différences, la greffe durera plus longtemps et il y aura moins de rejets. II-Rejet chronique Le système immunitaire rejette l'organe chroniquement. Exemple : Néphropathie chronique On va donc agir en prescrivant un immunosuppresseur comme la ciclosporine. On doit toutefois être vigilant car la ciclosporine est nephrotoxique. Le tout est de trouver un équilibre entre toxique et guérison. -Moins il aura de similarité HLA, plus il y aura de rejet chronique. On aura une augmentation de la réponse immune avec les différences de HLA. -Plus le greffon aura «traîné», plus il sera altéré et plus il y aura de risque d'un rejet chronique. De même, l immunosuppression doit être réalisé de manière optimale en prenant compte les effets secondaires et l'impact sur la vie des gens du à la prise de ces médicaments (en effet, les immunosuppresseurs peuvent modifier le poids, la pilosité etc ). On doit intégrer aussi que les pathologies interagissent avec les immunosuppresseurs ; surtout des pathologies comme le diabète, l'hta Il faut donc trouver un équilibre afin d'éviter les rejets de greffons. 8/10
III- les Immunosuppresseurs On a les divise en 4 groupes : a) Les corticostéroïdes Ce sont des molécules lipophiles qui traversent les membranes pour rejoindre après translocation dans le noyau leurs récepteurs situés au niveau du promoteur d'un gène. On a 1% des gènes qui sont régulés par les stéroïdes. Beaucoup de ces gènes sont des gènes codant pour des cytokines et des éléments agissant sur les lymphocytes. Les problèmes des stéroïdes sont essentiellement les effets secondaires( diabète, troubles cutanés,perte osseuses). b) Les drogues cytotoxiques Ce sont l'azathioprine (antagoniste des purines) et le ciclophosphamide (agent alkylant). Ces agents cytotoxiques agissent sur les lymphocytes en division. Le traitement est pris durant les premières semaines post-greffe. Il peut y avoir des complications notamment au niveau de la moelle osseuse ou des tissus comme une anémie, une leucopénie,une thrombocytopénie, une chute de cheveux, des troubles de l épithélium intestinal ou encore une immunodépression. c) la cyclosporine, le FK506 (Tacrolimus) et la Rapamycine (Sirolimus) La ciclosporine est un dérivé de champignon (Ciclosporine = déca peptide) alors que le FK506 et le Sirolimus sont tous deux des macrolides dérivés de bactéries. (CR : la ciclosporine a pour fonction essentielle de créer des modifications intracellulaires, et notamment une augmentation du Ca2+) Lorsqu un signal activateur est reçu par les LT, il y a augmentation de calcium intracellulaire qui va réguler de nombreuses fonctions. Ce calcium ionisé va activer la calcineurine qui va activer à son tour le NFAT (facteur de transcription) qui migre vers le noyau et qui va activer la production des cytokines et en particulier de l'interleukine 2. La ciclosporine inhibe la calcineurine et inhibe donc la réponse immune. Le Sirolimus bloque la traduction des protéines. Action du calcium dans la réponse immune 9/10
d) Les anticorps Les anticorps dirigés vers les LT (anticd3 par exemple) vont inhiber le rejet du greffon et la capacité du LT à proliférer. Il existe donc plusieurs moyens d'agir pour éviter le rejet de greffe. 10/10