Réunion de Printemps Le Havre Juin 2012 LE DÉFICIT EN PHOSPHOGLUCOMUTASE : UNE PISTE D EXPLORATION DES MYOPATHIES NON ÉTIQUETÉES Dr François Petit Laboratoire de génétique moléculaire Hôpital Antoine Béclère
Glycogénose de type II maladie de Pompe La phosphoglucomutase Déficit en GAA Maladie de surcharge lysosomale avec atteinte des muscles squelettiques et respiratoires de gravité variable et cardiomyopathie hypertrophique Glycogène ramifié Alpha-1,4-glucosidase Glucose Insuline Enzyme branchante Glycogène synthase Cofacteur = glycogénine UDP-glucose UDPG-pyrophosphorylase Insuline Hexokinase ADP ATP UTP Glycogène non ramifié Glucose-1P Glucose-1,6-diP Enzyme débranchante H 3 PO 4 Phosphorylase-kinase Phosphorylase Phosphoglucomutase Phosphoglucomutase Phosphorylasephosphatase Glycogénose de type XVI Déficit en PGM1 Maladie musculaire, intolérance à l effort, possible rhabdomyolyse, pas de second souffle Adrénaline, glucagon Déphosphorylase Glucose-6P translocase Glucose H 3 PO 4 Libération dans la circulation Glucose-6P Phosphoglucose isomérase Glucose-6-phosphatase Fructose-6P Cofacteur = NCOA2 Phosphofructokinase Fructose-1,6diP
Déficit en PGM1 3 cas français de déficit en PGM1 1 er cas : homme de 37 ans adressé pour crampes récurrentes provoquées par l exercice sans phénomène de second souffle, deux épisodes de rhabdomyolyse rapportés. 2 ème cas : jeune homme de 17 ans adressé pour intolérance à l effort compliquée d épisodes de myolyse, associée à des troubles cognitifs et comportementaux. 3 ème cas : jeune femme de 20 ans adressée pour douleurs musculaires et fatigabilité restreinte au membre supérieur gauche. Cliniquement Myopathie pouvant évoquer une maladie de McArdle mais sans phénomène de second souffle et avec une symptomatologie moins sévère
Démarche clinico-biologique (1) Exploration in vivo Mesure des concentrations plasmatiques locales en lactates et ammonium après un exercice standardisé de l avant-bras (grip-test) Résultats sensiblement différents chez les trois patients CPK constamment élevées mais non spécifiques Lactates et ammonium augmentés, normaux ou diminués Patient 1 Patient 2 Patient 3 Lactates plasmatiques normal diminution Ammonium plasmatique x 4 normal x 5 Activité CPK élevée élevée élevée Examen non conclusif
Démarche clinico-biologique (2) Imagerie Pour les patients 1 et 2, pas de surcharge glycogénique à la spectroscopie RMN du 13 C Histologie Glycogène libre de structure normale dans les espaces subsarcolemmaux et sarcoplasmiques, suggérant le diagnostic de glycogénose de type V (maladie de McArdle) A. Coloration hématoxyline-éosine B. Coloration au trichome de Gomori C. Coloration à l acide périodique D. Accumulation de glycogène de structure normale en intrasarcoplasmique et dans l espace subsarcolemmal Peu informatif
Démarche clinico-biologique (3) Exploration in vitro Etude en biochimie de la glycolyse musculaire : blocage métabolique entre le G-6P et le G-1P, mesure de l activité PGM Analyse du gène PGM1 confirmant le déficit sur le plan moléculaire Patient 1 Patient 2 Patient 3 Activité PGM sur muscle (N 115-130 U/g) 1.5 U/g 0.9 U/g 0.4 U/g Allèle 1 c.343a>g p.thr115ala c.873+5g>a c.661delc p.arg221valfsx13 Allèle 2 c.1145-1g>c c.873+5g>a c.787g>t p.asp263tyr Etude de l ARNm 3 transcrits : normal, court (-43pb) et très court (-57pb) Seuls examens permettant d affirmer le diagnostic
Quand et comment rechercher un déficit en phosphoglucomutase? Quand y penser? Chez un patient présentant une intolérance à l effort avec CPK élevées mimant une maladie de McArdle mais avec une symptomatologie plus modérée Comment confirmer le diagnostic? Exploration biochimique de la glycolyse musculaire in vitro et/ou étude moléculaire du gène PGM1 Fréquence du déficit? Impossible à déterminer actuellement mais probablement sous-estimée car peu exploré Mais il existe peut-être une autre porte d entrée
La phosphoglucomutase PGM1 intervient dans le métabolisme du glycogène, faisant le lien entre la glycogénogenèse et la glycolyse. Mais PGM1 intervient également dans le métabolisme de l UDPgalactose, élément clé de la glycosylation des protéines.
Déficit en PGM1 = CDG? Equipe allemande Mise en évidence de mutations dans le gène PGM1 dans une cohorte de patients présentant un profil CDG particulier (à la fois type I et type II) Plusieurs signes associés pour la plupart non retrouvés chez nos patients : - atteinte hépatique, - luette bifide, - hypoglycémie, - cardiomyopathie, - troubles de la coagulation, - retard de croissance L atteinte musculaire semble modérée chez ces patients Données en cours de publication
Laboratoire de génétique moléculaire Hôpital Antoine Béclère Frédéric Parisot Dr Aurélie Hubert-Buron Liliane Capel Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme hépatique Hôpital Antoine Béclère Dr Aurélie Hubert-Buron Pr Philippe Labrune Centre de référence neuromusculaire et service de médecine interne CHU de Clermont Ferrand Dr Christine Bommelaer Dr Isabelle Delevaux Service de neuropédiatrie Hôpital Robert Debré Pr Odile Boespflug-Tanguy Institut de myologie Hôpital Pitié-Salpêtrière Dr Tanya Stojkovic Dr Pascal Laforêt Laboratoire de biochimie des maladies métaboliques Hospices civils de Lyon Dr Monique Piraud