Traitements Rheumatoid arthritis: treatments

Traitements Rheumatoid arthritis: treatments Daniel Wendling* * Service de rhumatologie, hôpital Jean-Minjoz, CHU de Besançon. Rituximab Rituximab en première ligne de biothérapie après échec au MTX : étude SERENE (Emery, 364) Cette étude de phase III, randomisée, contrôlée contre placebo, a inclus des PR actives, en réponse insuffisante au MTX, réparties en trois groupes : RTX 2 x 500 mg + MTX (n = 167) ; RTX 2 x 1 g + MTX (n = 170) et placebo + MTX (n = 172). Un retraitement par RTX est possible après 24 semaines si le DAS28 est supérieur à 2,6 ; les patients du groupe placebo sont secondairement traités par RTX 500 mg x 2. L évaluation est faite par la réponse ACR à la semaine 24 (S24) et la comparaison des deux doses de RTX est effectuée à S48. Les caractéristiques de la population de l étude à l inclu sion sont : âge moyen : 52 ans ; ancienneté : 7 ans ; DAS28 moyen : 6,5 ; CRP : 21 mg/ l ; dose moyenne de MTX : 16 mg/ semaine. Résultats : les taux de répondeurs ACR à la S24 (en intention de traiter [ITT]) sont significativement meilleurs dans les groupes RTX que dans le groupe placebo (tableau I). Concernant le pourcentage de répondeurs à S48, il n y a pas de différence significative entre les deux doses de RTX (ITT). Le profil de tolérance est identique dans les trois groupes. En conclusion, le RTX associé au MTX est efficace et bien toléré en première biothérapie chez les patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX. Tableau I. Étude SERENE : pourcentage de répondeurs ACR à S24. Patients ACR 20 ACR 50 ACR 70 Placebo + MTX 23 9 5 RTX (2 x 1 g) + MTX 51 26 10 Tocilizumab Cette biothérapie est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l interleukine 6 (IL-6). Les résultats de son utilisation dans diverses situations de PR ont été présentés. Données structurales après échec au MTX : étude LITHE (Kremer, L14) Figure 1. Variation moyenne du score radiographique par rapport à l inclusion. Il s agit d une étude randomisée contrôlée, en double insu, réalisée sur un an ; 1 196 PR en réponse inadéquate au MTX (15 mg/ sem.) sont randomisées en trois groupes : placebo + MTX (n = 394) ; TCZ 4 mg/ kg (i.v./ mois) + MTX (n = 401) ; TCZ 8 mg/ kg (i.v./ mois) + MTX (n = 401). Les critères d évaluation sont l efficacité clinique (réponse ACR, rémission DAS) et l effet structural apprécié par le score de Genant à un an. 14 La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009

Points forts»» Le rituximab (RTX) est efficace en biothérapie de première ligne dans la PR, en réponse inadéquate au méthotrexate (MTX).»» Les biothérapies sont efficaces (effet structural) dans les formes récentes de PR : etanercept (étude COMET), abatacept.»» Le tocilizumab (TCZ, anticorps monoclonal anti-il-6r) a été évalué dans diverses situations : étude LITHE : effet structural en cas de réponse inadéquate au MTX ; étude RADIATE : TCZ en cas de réponse inadéquate aux anti-tnf ; étude AMBITION : TCZ en monothérapie versus MTX.»» Inhibition des voies de signalisation intracellulaire : efficacité clinique des inhibiteurs de JAK et de SyK kinases versus placebo. Tolérance dose-dépendante, à surveiller. Mots-clés Polyarthrite rhumatoïde Traitement Biothérapies Les caractéristiques moyennes de la population randomisée sont : âge : 51 ans ; ancienneté : 9 ans ; FR + : 82 % ; DAS28 : 6,5 ; HAQ : 1,5 ; score de Genant : 28. Le taux de réponse ACR à S24 et à S52 est significativement meilleur dans les groupes TCZ comparativement au groupe placebo : ACR 20, 50, 70 respectivement de 56 %, 36 %, 20 % dans le groupe TCZ 8 mg/ kg contre 25 %, 10 %, 4 % dans le groupe placebo à S52. Le taux de rémission DAS28 à S52 est de 47,2 % des patients du groupe TCZ 8 mg/ kg, contre 7,9 % des patients du groupe placebo. Cet agent biologique est à l origine d une inhibition de la progression radiographique à S52 (figure 1). Le profil de tolérance est similaire à celui des études antérieures. TCZ en cas de réponse inadéquate aux anti-tnf : étude RADIATE (Emery, 1209) Il s agit d une étude randomisée contrôlée contre placebo, en double insu, concernant des PR actives avec réponse inadéquate à au moins un anti-tnf et une dose stable de MTX, randomisées en trois groupes : placebo + MTX (n = 160) ; TCZ 4 mg/ kg i.v./ 4 semaines + MTX (n = 163) ; TCZ 8 mg/ kg i.v./ 4 semaines + MTX (n = 175). L évaluation est faite par la réponse ACR à S24. Les caractéristiques moyennes de la population à l inclusion sont : âge : 53 ans ; ancienneté : 12 ans ; DAS28 : 6,8 ; HAQ : 1,7 ; CRP : 32 mg/ l ; MTX : 16 mg/ semaine. Pour 95 % des patients, les échecs des anti-tnf préalablement administrés sont liés à une inefficacité. Selon les groupes, 42 à 50 % des patients avaient eu un anti-tnf, 32 à 44 % avaient eu deux anti-tnf, et 12 à 18 % avaient eu trois anti-tnf. Les pourcentages de répondeurs ACR à S24 sont significativement meilleurs dans les groupes TCZ comparativement au groupe placebo (figure 2), sans différences selon le nombre d anti-tnf préalables. Le profil de tolérance est identique aux études antérieures avec le TCZ. TCZ en monothérapie versus MTX : étude AMBITION (Jones, 1210) Cette étude randomisée concerne des PR actives, naïves de MTX et de biothérapies randomisées en MTX (titré de 7,5 à 20 mg/ sem. sur une période de 8 sem.) [n = 284] ou TCZ 8 mg/ kg (n = 572). Les caractéristiques moyennes de la population à l inclusion sont : âge : 50 ans ; ancienneté : 6,3 ans ; DAS28 : 6,8 ; CRP : 30 mg/ l ; HAQ : 1,5. Un tiers des patients avait reçu préalablement du MTX durant moins de 6 mois, l arrêt n étant pas lié à un échec ou à un effet indésirable majeur. Résultats : l hypothèse de non-infériorité est d abord vérifiée en per protocole, puis le TCZ est démontré comme étant supérieur au MTX en ITT (figure 3). Keywords Rheumatoïd arthritis Treatment Biologics Figure 2. Pourcentage de répondeurs ACR à la semaine 24 en ITT. Figure 3. Le TCZ est supérieur au MTX en ITT. La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009 15

Les résultats sont identiques pour les vrais naïfs et les utilisateurs préalables de MTX. Le taux de rémission clinique (tableau II) est plus important dans les formes récentes de PR (moins de 2 ans). Tableau II. Taux de rémission en fonction de l ancienneté de la PR. Rémission DAS < 2,6 S24 PR récentes < 2 ans PR non récentes > 2 ans TCZ 8 mg/kg 42 28 MTX 18 7 Sur le plan de la tolérance, une augmentation du cholestérol total et du LDL-cholestérol est plus fréquemment relevée dans le groupe TCZ. Ciblage des voies de signalisation intracellulaire dans la PR Cette option a fait l objet de plusieurs présentations et illustre une voie potentielle d un nouveau type de cibles dans le traitement de la PR et des maladies inflammatoires en général. Les voies de signalisation intracellulaire permettent la transduction du signal induit par la fixation d un peptide (cytokine) au récepteur membranaire, puis la transmission du signal au noyau et l induction d une transcription aboutissant à la synthèse protéique. Ces voies de signalisation sont constituées de systèmes enzymatiques (kinases) agissant en cascade, avec des éléments activateurs et inhibiteurs possibles. Par exemple, le système JAK est impliqué dans la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1, IL-12). JAK activé active à son tour STAT, qui transfère le signal au noyau et induit la transcription. Il existe ainsi de nombreuses molécules, qui varient en fonction du type de cellule et du type de récep- Tableau III. CP-690.550 versus placebo : pourcentage de répondeurs à S12 selon les critères ACR, le DAS28 et le HAQ. Groupes CP ACR 20 ACR 50 ACR 70 Réponse HAQ Rémission DAS28 EI 1 mg x 2/j 49 23 7 62* 6 4 3 mg x 2/j 58* 30 22* 62* 32* 1 5 mg x 2/j 60* 36* 18* 67* 17 4 10 mg x 2/j 60* 30 13 68* 30* 6 15 mg x 2/j 58* 46** 25* 64* 37** 9 20 mg/j 60* 36* 23* 69* 24* 5 Placebo 37 17 5 40 8 4 * p 0,05 ; ** p 0,0001 ; : effets indésirables. teur activé. On comprend que les cibles potentielles soient nombreuses et les résultats thérapeutiques variables. L avantage de cette option est qu elle peut se faire au moyen de petites molécules, administrées par voie orale, et potentiellement moins coûteuses que les biothérapies. L inconvénient est qu elle agit sur une voie finale commune et que cette interférence peut être à l origine d effets indésirables. Inhibition de JAK 1 et de JAK 2 JAK est impliqué dans la transduction du signal de cytokines impliquées dans la PR (IL-6, IL-12, IL-15, IL-23, GM-CSF, IFNγ). INCB018424, administré par voie orale, est un inhibiteur sélectif de JAK 1 et de JAK 2, sans inhibition de JAK 3. Une étude en double insu contre placebo ( Moreland, 714), d une durée de 28 jours, a inclus 50 patients atteints de PR actives (DAS28 : 6,10-7,07) avec deux cohortes : cohorte 1 (15 mg x 2/ j) versus placebo ; cohorte 2 (5 mg x 2/ j, 25 mg x 2/ j, 50 mg/ j) versus placebo. La tolérance est correcte, avec un pourcentage d événements indésirables identique dans les groupes actifs et placebo. Il convient de signaler la possibilité de diminution des neutrophiles avec les posologies les plus élevées. L efficacité est manifeste pour les posologies d au moins 15 mg 2 x/ j (ACR 20 : 80 % versus 30 % pour le placebo) et apparaît dès la première semaine. Cette étude de phase II paraît donc positive, mais les effectifs et la durée sont limités. CP-690.550 : inhibiteur de JAK 3 (Kremer, L 13) Cet agent inhibe JAK 1 et 2, mais aussi JAK 3, et a été évalué dans une étude de phase IIB, en double insu contre placebo, sur 6 mois, concernant des PR actives, en réponse inadéquate au MTX seul à dose stable. Cinq cent neuf PR ont été randomisées : 1, 3, 5, 10, 15 mg de CP-690.550 2 x/ j, 20 mg/ j ou placebo en administration orale. L âge moyen était compris entre 50 et 56 ans, l ancienneté entre 7 et 11 ans, le FR+ entre 69 et 89 % selon les groupes. Le DAS28-3 variables (CRP) moyen était à 5,3 à la randomisation. La réponse ACR a été évaluée à S12 (tableau III) et la tolérance à S24 (nausées : 2,4 % ; céphalées : 2,2 % ; élévation ALT : 2 %). Des neutropénies et une hypercholestérolémie sont signalées. Les 16 La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009

effets indésirables sérieux s élèvent à 1 à 8 % dans les groupes CP-690.550 versus 0 % dans le placebo (5 infections sérieuses). En conclusion, une efficacité clinique est observée pour les doses supérieures à 3 mg x 2/ j. La tolérance, dose-dépendante, est à surveiller. Inhibition de Syk kinase (fostamatinib) (Weinblatt, 1189) Syk kinase est une kinase cytoplasmique présente dans les mastocytes, les macrophages, les neutrophiles et les cellules B. L activation de Syk est impliquée dans la synthèse de cytokines (IL-6) et de MMP induites par le TNFα. R788 (fostamatinib) est une prodrogue administrée par voie orale, de demi-vie comprise entre 13 et 21 heures, utilisée dans une étude de phase II, randomisée contre placebo, avec trois doses de R788 chez des patients souffrant de PR active, en réponse insuffisante au MTX : placebo + MTX (n = 47) ; 50 mg x 2/ j + MTX ; 100 mg x 2/ j + MTX ; 150 mg x 2/ j + MTX (n = 142), avec évaluation de la réponse ACR à S12. Les caractéristiques de la population à l inclusion sont : âge moyen : 53 ans ; ancienneté : 17 ans ; DAS28 : 5,4 ; CRP : 22 mg/ l ; MTX : 15 mg/ semaine. Les résultats cliniques sont présentés sur le tableau IV. Une réduction significative d IL-6 et de MMP-3 sous traitement a été mise en évidence comparativement au placebo. Du point de vue de la tolérance, il faut signaler, dans le groupe 150 mg x 2/ j, l apparition de diarrhées (45 %), de céphalées, d HTA, de neutropénies < 1 500 (30 %) et d élévation des transaminases. En conclusion, une efficacité clinique est observée pour les doses supérieures ou égales à 100 mg x 2/ j. La tolérance, dose-dépendante, est à surveiller. En résumé, le ciblage des molécules des voies de signalisation intracellulaire paraît possible, avec des résultats potentiellement intéressants. Il convient cependant d exercer une surveillance vis-à-vis des effets indésirables, qui risquent d être un facteur limitant le développement futur de ces molécules. Il faut également noter les résultats négatifs d une étude ciblant p38 MAPK (Genovese, 715). Biothérapies dans les PR récentes Étude COMET : etanercept dans les PR récentes (Emery, 1208) Il s agit d une étude contrôlée, concernant des PR de moins de 2 ans, naïves de MTX, actives, randomisées en : etanercept + MTX (n = 274) et placebo + MTX (n = 268), avec comme critère principal d évaluation à un an le taux de rémission DAS28 et le score de Sharp total modifié par Van der Heijde. Les caractéristiques de la population à l inclusion sont : âge moyen : 51 ans ; ancienneté : 9 mois ; DMARD préalable : 20 % ; DAS28 moyen : 6,5 ; HAQ moyen : 1,7 ; CRP moyenne : 36 mg/ l ; anti-ccp + : 69 % ; MTX médiane : 18 mg/ semaine. (Le score de Sharp à l inclusion n a pas été précisé). Le taux de maintien dans l étude à un an était de 75 %. Les résultats sont présentés sur la figure 4. Figure 4. Résultats cliniques à un an. DAS28 : taux de rémission et de patients en faible activité (LDA). Tableau IV. R788 versus placebo : réponse ACR et DAS à S12. Placebo 50 mg x 2/j 100 mg x 2/j 150 mg x 2/j ACR 20 38 32 65* 72** ACR 50 19 17 49* 57** ACR 70 4 2 33** 40** Rémission DAS 8 16 26 49** * p < 0,01 ; ** p < 0,001. La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009 17

Abatacept et PR récente de mauvais pronostic (Westhovens, 1213) Figure 5. Variations du score de Sharp modifié entre T0 et un an. Les résultats radiographiques montrent une inhibition de la progression de 90 % dans le groupe etanercept + MTX (figure 5). Dans le même temps sont notés une amélioration HAQ et une réduction des arrêts de travail (9 % dans le groupe etanercept versus 24 % dans le groupe placebo). Le profil de tolérance est identique dans les deux groupes. Cette étude a évalué l intérêt de l abatacept dans des formes récentes de PR présentant des facteurs de mauvais pronostic. Les critères d inclusion comprenaient une situation naïve de MTX, une durée de la maladie inférieure à 2 ans, la présence d au moins une érosion radiographique, le statut FR + ou anti CCP2 +, ou les deux. Les patients étaient randomisés en deux groupes : abatacept + MTX (n = 256) et placebo + MTX (n = 253) sur une durée de un an. Le MTX était augmenté de façon progressive jusqu à 20 mg/ semaine à S8. Les caractéristiques des patients étaient : âge moyen : 50 ans ; durée de la PR : 6,5 mois ; DAS28 : 6,2 ; CRP : 32 mg/ l. Le critère principal était les taux de rémission (DAS) et de progression radiographique (score total Sharp modifié par Genant) à un an ; 90 % des patients ont complété l étude à un an. Le taux de rémission DAS28 à un an était de 41 % dans le groupe abatacept + MTX, contre 23 % dans le groupe placebo + MTX (p < 0,001). Une amélioration significative du HAQ et du SF-36 a été observée dans le groupe abatacept par rapport au groupe placebo. Sur le plan structural, la variation moyenne par rapport à l inclusion du score total de Sharp modifié par Genant est moindre dans le groupe abatacept (0,63 versus 1,06 ; p = 0,040), avec une réduction de 42 % de la progression. Le profil de tolérance est comparable dans les deux groupes. 18 La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009