La sclérose en plaque Les différents traitements
La sclérose en plaques Ø Maladie neurologique chronique du sujet jeune (pic d incidence entre 20 et 40 ans) Ø Maladie ne concernant que le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) Ø Maladie auto-immune dont la cible est la myéline Ø Evolue le plus souvent sous forme d une succession de poussées aigües suivies de périodes de rémission avec une récupération plus ou moins complète Ø Les signes cliniques sont très divers et déterminés par les zones du système nerveux central concernées Ø Maladie incurable ayant une évolution mortelle
La sclérose en plaques Physiopathologie Plaques de dé-myelinisation plus ou moins nombreuses neurone oligodendrocyte IRM axone
La sclérose en plaques Physiopathologie Situation normale Sclérose en plaques Conduction de l influx nerveux qui se propage d un nœud de Ranvier à l autre La vitesse de propagation de l influx nerveux est très réduite
La sclérose en plaques Physiopathologie Cellules gliales et neurones Enroulement cytoplasmique qui forme la gaine de myéline
La sclérose en plaques Physiopathologie La myéline substance antigénique La myéline correspond à un enroulement de plusieurs couches de membranes plasmiques MBP Protéine basique antigénique
La sclérose en plaques Physiopathologie Mécanismes déclenchant Mal connus Activation immunologique se fait au niveau périphérique contre des Ag dont l origine est mal connue (virus??) Similitude antigénique avec des autoag : protéine basique de la myéline et glycoprotéine située à la surface des oligodendrocytes Perméabilité de la barrière hémato-méningée et mise en contact des autoag avec le système immunitaire activé
La sclérose en plaques Physiopathologie La barrière hémato-méningée devient perméable Mécanismes immunologiques Lymphocytes T CD8+ cytotoxiques Cytokines proinflammatoires TNFα Passage à travers la barrière hémato-méningée de lymphocytes T activés Plasmocytes Producteurs d autoac contre MBP
La sclérose en plaques Les différentes formes évolutives
La sclérose en plaques Les différentes formes évolutives Fréquence relative des différentes formes 15 % de formes bégnines (espace entre les poussées > 2 ans) 70 % de formes rémittentes : 15 % resteront toujours rémittentes 55 % seront secondairement progressives 15 % de formes progressives d emblée Les formes bégnines et les formes progressives d emblée ne relèvent pas des traitements décrits
La sclérose en plaques Les différents types de traitements Il n y a pas à ce jour de traitement curatif 1. Traitements symptomatiques Traitement des symptômes divers rencontrés : fatigue, spasticité Douleur, dépression, incontinence urinaire etc 2. Traitements spécifiques a. Traitement des poussées b. Traitement de fond palliatif b-1 Les immunomodulateurs b-2 Les immunosuppresseurs
La sclérose en plaques Traitement des poussées Soulagent de manière rapide les manifestations aigües Méthylprednisolone SOLUMEDROL 1 g par jour en bolus IV pendant 3 à 5 jours corticostéroïde
La sclérose en plaques Traitements de fond Visent à ralentir l évolution de la maladie, augmenter l espace entre les poussées 1. Classification en fonction du mécanisme d action a. Traitements immunomodulateurs Modulent la réponse immune avec une action modeste sur les cellules immunitaires ü Interférons β AVONEX, REBIF, BETAFERON, EXTAVIA ü Acétate de glatiramère COPAXONE ü Dimethylfumarate TECFIDERA b. Traitements immunosuppresseurs Ont une action inhibitrice sur un ou plusieurs types de cellules immunitaires ü Natalizumab TYSABRI ü Mitoxantrone ELSEP ü Fingolimod GILENYA ü Teriflunomide AUBAGIO
La sclérose en plaques Traitements de fond 2. Classification en fonction du schéma thérapeutique a. Traitements de première intention ü Interférons β AVONEX, REBIF, BETAFERON, EXTAVIA ü Acétate de glatiramère COPAXONE b. Traitements de deuxième intention Mis en place lorsqu il y a échec du traitement initial par un interféron β ü Natalizumab TYSABRI ü Mitoxantrone ELSEP ü Fingolimod GILENYA ü Teriflunomide AUBAGIO
Les interférons β 1. Interféron β naturel C est une cytokine (glycoprotéine) produite par ü fibroblastes, ü cellules endothéliales ü Cellules épithéliales ü macrophages Agit par interaction avec un récepteur de haute affinité Est constitué d une seule chaîne peptidique glycosylée de 166 AA 2. Interférons β utilisés en thérapeutique Interférons β recombinants obtenus par génie génétique : ü Interféron β1a : idem interféron naturel (166 AA glycosylé) produit en système eucaryote ü Interféron β1b : 165 AA non glycosylé produit en système procaryote
Interférons β Disponibles en thérapeutique Type Interféron β Spécialité Voie adm. IFN β 1a AVONEX IM IFN β 1a REBIF SC IFN β 1b BETAFERON SC IFN β 1b EXTAVIA SC
Interférons β Mécanismes d action Diminue la perméabilité de la barrière hémato-méningée Diminution de la production de métallo-protéases Diminue l afflux des lymphocytes T à travers la barrière hémato-méningée par diminution de l adhésion aux cellules endothéliales Diminue la production d interféron γ qui se traduit par une Diminution de la production de TNFα
Interférons β Les indications 1. Commune aux interférons β1a et β1b Forme rémittente-récurrente (évoluant par poussées avec récupération) avec au moins deux poussées dans les deux ans précédent l instauration du traitement. 2. Spécifique des interférons β1b Forme secondairement progressive
Interférons β Les effets indésirables Effets transitoires, réversibles, dose-dépendants ü Syndrome pseudogrippal le plus fréquent 50 à 90 % des cas ü Induction de troubles psychiques le plus grave mais rare dépression, anxiété, idées et comportement suicidaires ü Réactions inflammatoires au point d injection ü Asthénie ü Désordres gastro-intestinaux ü Apparition d anticorps neutralisants compromettant l efficacité du traitement :surtout pour l IFN β1b
Ø Grossesse Interférons β Contre-indications Ø États dépressifs sévères préexistants Ø Décompensation d une insuffisance hépatique
Interférons β Schémas thérapeutiques BETA FERON AVONEX REBIF EXTAVIA Posologies 8 MUI 6 MUI 6 MUI 8 MUI Fréquence d adm. tous les 2 jours 1 fois par semaine 3 fois par semaine tous les 2 jours Voie adm. SC IM SC SC
Interférons β Conditions particulières de prescription Ø Médicaments d exception : médicaments onéreux dont le remboursement n intervient que si ils sont prescrits dans des indications bien précises Ø Médicaments à prescription restreinte aux neurologues (prescription initiale plus renouvellement)
1. Présentation Acétate de glatiramère Immunomodulateur Acétate de glatiramère COPAXONE Polypeptide de synthèse constitué de 4 acides aminés naturels : acide glutamique, alanine, tyrosine et lysine Seringue pré-remplie dosage 20 mg Voie parentérale obligatoire : voie SC
Acétate de glatiramère Immunomodulateur 2. Mécanisme d action Cette séquence de 4 acides aminés est retrouvée dans la protéine basique de la myéline Constituent l épitope antigénique donc servirait de leurre aux antoac anti-myéline Augmenterait l activité des lymphocytes T suppresseurs 3. Effets indésirables ü Réactions au point d injection : 30 % des cas pouvant conduire à une lipodystrophie ü Syndrome pseudo-grippal : 10 % des cas
Acétate de glatiramère Immunomodulateur 4. Indication Formes rémittentes-récurrentes de la SEP 1 inj SC/jour Utilisé en traitement de première intention à la place de l IFNβ si Intolérance ou contre-indication de ce dernier
1. Présentation Dimethyl fumarate Immunomodulateur diméthylfumarate TECFIDERA Voie orale gélules gastro-résistantes (effets digestifs) 2. Mécanisme d action Mécanisme mal connu Propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices : diminution de l activation des cellules immunitaires diminution de la production de cytokines
Dimethyl fumarate Immunomodulateur 3. Effets indésirables ü Bouffées congestives (30 % des cas) ü Troubles digestifs : diarrhées, nausées, douleurs abdominales ü Diminution de 30 % des taux de lymphocytes 4. Indication Traitement des SEP rémittentes-récurrentes 5. Conditions de délivrance Médicament d exception Prescription initiale hospitalière Prescription restreinte aux neurologues
1. Présentation Natalizumab Immunosuppresseur natalizumab TYSABRI Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre les intégrines de la famille α4β Solution pour perfusion IV
2. Mécanisme d action Natalizumab Immunosuppresseur a. La barrière hémato-méningée
2. Mécanisme d action b. La diapédèse Natalizumab Immunosuppresseur Les intégrines 4αβ ont pour site de liaison les molécules d adhésion VCAM-1 et MadCAM-1 exprimées à la surface des cellules endothéliales
Natalizumab Immunosuppresseur c. Mécanisme d action du natalizumab Diminution du passage des lymphocytes T autoréactifs à travers la barrière hémato-méningée
Natalizumab Immunosuppresseur 3. Indication Réservé aux formes très agressives de SEP en cas d échec des traitements par Interférons béta et/ou acétate de glatiramère Une perfusion IV toutes les 4 semaines 4. Conditions de délivrance Médicament réservé à l usage hospitalier Prescription restreinte aux neurologues
1. Présentation Mitoxantrone Immunosuppresseur mitoxantrone ELSEP Anthracène dione Administration par perfusion IV stricte
2. Mécanisme d action Mitoxantrone Immunosuppresseur Agent anticancéreux qui a une action : ü Intercalante ü Inhibitrice de la topoisomérase de type II
2. Mécanisme d action Mitoxantrone Immunosuppresseur Conséquences : ü Diminution de la prolifération des lymphocytes T, B et des macrophages ü Diminution de la capacité à présenter l antigène ü Diminution de la production de cytokines proinflammatoires 3. Effets indésirables ü Toxicité hématologique ü Toxicité cardiaque
Mitoxantrone Immunosuppresseur 4. Indication Médicament de deuxième intention dans les formes agressives de SEP récurrentes / rémittentes ou les formes qui secondairement deviennent progressives Perfusion de 20 mg une fois par mois Maxi 6 perfusions sur 6 mois soit 120 mg de dose cumulée 5. Conditions de délivrance Médicament réservé à l usage hospitalier Prescription réservée aux neurologues Surveillance particulière du traitement pour la toxicité cardiaque
Fingolimod Immunosuppresseur/ Immunomodulateur 1. Présentation fingolimod GYLENIA fingolimod Analogue structural de la sphingosine-1-phosphate Prodrogue qui nécessite une phosphorylation Antagoniste de récepteurs de la SP-1P c est à dire S1PR Utilisé par voie orale SP-1P Sphingolipide impliqué dans la signalisation
Fingolimod Immunosuppresseur/ Immunomodulateur 2. Mécanisme d action la sphingosine-1-phosphate joue de multiples rôles 1) Régulation de la circulation des lymphocytes entre les organes lymphoïdes leur répartition entre sang circulant et intérieur des organes 2) Actions sur le SNC : Activation des astrocytes Différenciation et survie des oligodendrocytes (synthèse de la myéline)
Fingolimod Immunosuppresseur / Immunomodulateur 2. Mécanisme d action Le fingolimod phosphate se fixe sur les récepteurs de la sphingosine 1P : S1PR Les S1PR sont présents à la surface des lymphocytes et des neurones et des astrocytes Le fingolimod phosphate traverse la barrière hémato-méningée Effet antagoniste sur les S1PR : ü sur les lymphocytes cela entraîne une modification de leur circulation et ils restent piégés dans les ganglions lymphatiques et ne vont pas dans le sang et donc dans le SNC ü Sur les astrocytes : diminution de la réaction astrocytaire ü Sur les oligodendrocytes : remyélinisation
Fingolimod Immunosuppresseur / Immunomodulateur 3. Effets indésirables ü Diminution de la fréquence cardiaque ü Augmentation du risque infectieux par lymphopénie périphérique 4. Indication Traitement des formes très actives de SEP rémittentes-récurrentes En deuxième intention après échec de l interféron β 5. Conditions de délivrance Médicament d exception Prescription initiale hospitalière Prescription restreinte aux neurologues
1. Présentation Teriflunomide Immunosuppresseur teriflunomide AUBAGIO Voie orale
2. Mécanisme d action Teriflunomide Immunosuppresseur Inhibiteur de la dihydro-orotate synthetase Bloque la synthèse de novo des bases pyrimidiques Cible électivement les lymphocytes activés Inhibition de la prolifération et du fonctionnement des lymphocytes T activés présents dans le SNC
3. Effets indésirables Teriflunomide Immunosuppresseur ü Hépatotoxicité importante ü Effets indésirables dermatologiques 4. Indication Traitement de deuxième intention des formes agressives de SEP