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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 FACULTE DE MEDECINE LYON EST Anne e 2014 N SYNDROME DE BENSON : DU DIAGNOSTIC PRECOCE A LA PRISE EN CHARGE, EXPERIENCE LYONNAISE ET REVUE DE LA LITTERATURE THESE Pre sente e A l Universite Claude Bernard Lyon 1 et soutenue publiquement le 17 octobre 2014 pour obtenir le grade de Docteur en Me decine par Lise-Marlène ne e le 24 fe vrier 1986 à Viriat

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1. Pre sident de l'universite Franc ois-noe l GILLY. Pre sident du Comite de Coordination Franc ois-noe l GILLY des Etudes Me dicales. Secre taire Ge ne ral Alain HELLEU SECTEUR SANTE UFR DE MEDECINE LYON EST Doyen : Je ro me ETIENNE UFR DE MEDECINE LYON SUD CHARLES MERIEUX Doyen : Carole BURILLON INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES (ISPB) Directrice: Christine VINCIGUERRA UFR D'ODONTOLOGIE Directeur : Denis BOURGEOIS INSTITUT DES SCIENCES ET TECHNIQUES DE READAPTATION Directeur : Yves MATILLON DEPARTEMENT DE FORMATION ET CENTRE DE RECHERCHE EN BIOLOGIE HUMAINE Directeur : Pierre FARGE SECTEUR SCIENCES ET TECHNOLOGIES UFR DE SCIENCES ET TECHNOLOGIES Directeur : Fabien de MARCHI UFR DE SCIENCES ET TECHNIQUES DES ACTIVITES PHYSIQUES ET SPORTIVES (STAPS) Directeur : Claude COLLIGNON POLYTECH LYON Directeur : Pascal FOURNIER I.U.T. Directeur : Christian COULET INSTITUT DES SCIENCES FINANCIERES ET ASSURANCES (ISFA) Directeur : Ve ronique MAUME-DESCHAMPS I.U.F.M. Directeur : Re gis BERNARD CPE Directeur : Ge rard PIGNAULT Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 2

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Le Serment d'hippocrate Je promets et je jure d'e tre fide le aux lois de l honneur et de la probite dans l'exercice de la Me decine. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonte, sans discrimination. J'interviendrai pour les prote ger si elles sont vulne rables ou menace es dans leur inte grite ou leur dignite. Me me sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanite. J'informerai les patients des de cisions envisage es, de leurs raisons et de leurs conse quences. Je ne tromperai jamais leur confiance. Je donnerai mes soins a l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon travail. Admis dans l'intimite des personnes, je tairai les secrets qui me seront confie s et ma conduite ne servira pas a corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne provoquerai de libe re ment la mort. Je pre serverai l'inde pendance ne cessaire et je n'entreprendrai rien qui de passe mes compe tences. Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fide le a mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et me prise si j'y manque. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 9

REMERCIEMENTS Au pre sident du Jury : A Monsieur le Professeur Alain VIGHETTO Je vous remercie d'avoir accepte de superviser et e valuer ce travail. Vous m'avez fait confiance en me proposant ce sujet, et en permettant de parfaire ma formation dans votre service pour les deux prochaines anne es. Soyez assure de mon plus grand respect et de ma plus profonde reconnaissance. Aux membres du jury : A Monsieur le Professeur Marc BONNEFOY Je vous remercie d'avoir accepte de juger ce travail. Vous avez fait en sorte de pouvoir assister a cette soutenance. Votre expe rience et vos connaissances seront pour moi d'un grand enseignement. A Madame le Professeur Caroline TILIKETE Je vous remercie d'avoir accepte de juger ce travail. Votre connaissance encyclope dique de la neuroophtalmologie m'a e te pre cieuse, et je me re jouis d'en apprendre plus prochainement a vos co te s. A Monsieur le Professeur Pierre KROLAK SALMON Je vous remercie d'avoir accepte si rapidement de faire partie de ce jury. Votre expe rience apportera beaucoup a ce travail. A Monsieur le Docteur Bernard CROISILE, Vous avez accepte de juger ce travail, je vous en remercie profonde ment. Je sais que ce sujet vous tient particulie rement a cœur, et votre enthousiasme a e te communicatif. Je vous remercie pour l'expe rience et les connaissances acquises lors de vos consultations. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 10

A tous ceux qui m'ont permis de réaliser ce travail : A Christel Collombe pour l'aide a la compre hension des subtilite s du bilan neuro-psychologique. A Aline Dorey pour l'aide dans l'identification des patients. A Marie-He le ne Coste et a toute l'e quipe de l'ho pital de Jour «Benson» pour son accueil. A Gae lle pour les dossiers, qui m'ont coûte en Schokobons! A tous les me decins qui ont jalonne et enrichi mon parcours, depuis mon externat au CHU de Saint Etienne jusque dans les couloirs de l'ho pital Neurologique : Merci a Aure lie, dont j'espe re avoir suivi le mode le depuis son deuxie me semestre. Merci a Nade ge, dont j'espe re avoir suivi le mode le depuis mon deuxie me semestre. Merci a Maïte, He le ne Mollion et Isabelle Roulet-Soulignac, pour m'avoir fait aimer le cognitif. Merci a Ge raldine, Florian, Ariane, Giulia, Alice et He le ne Gervais- Bernard pour leur indulgence a mes de buts. Merci a Laura, Tae-Hee et Laurent pour les courses dans les couloirs, car «time is brain». Un grand merci a Philippe, Genevie ve, Chantal, Bruno et Ste phane pour m'avoir tant appris et tant redonne confiance. Merci a Souad et Emilie pour avoir tente de m'inculquer les bases du mye lome multiple, mais surtout de la re flexion interniste loin des caricatures. Merci a Sylvain, parce que la confiance n'exclue pas le contro le. Merci a Pierre-Marie, Adrien, Laure, Laurence, Martin, Colette et Carmelita pour m'avoir offert connaissances, expe rience mais e galement liberte afin de pre parer ce travail. Merci a Damien, Thomas, Florent, Ste phanie, Amandine, Teodor, Franc oise pour les gardes passe es ensemble. A mes compagnons de couloir, les neuro : Juliette, Laetitia, Olivier, Lia, Pauline, Sabrine, Claire ; et puis les «pas neuro» : Ce cilia, Isabelle, Brice et Ce cile. Lorraine, Elodie, Bastien, Caroline, Maud, Catherine, Charlotte, Sole ne : Nous n'avons pas partage de stage, mais ce parcours n'aurait pas e te le me me sans vous. Un grand merci a Chloe et Se bastien, pour la relecture, mais pas que! A «mes copines de Sainte», Anaïs, Fanny, Elodie, Lydia... Merci d'avoir e te la, de m'avoir supporte e pendant toutes ces anne es, d'avoir partage fou-rires, stress et me disances! Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 11

A ma famille, si précieuse : A mes parents qui n'ont jamais eu d'autre ambition que d'e tre formidables pour leurs enfants. Merci de votre soutien inde fectible. A mes fre res et sœurs... Merci a Ned pour e tre cette grande sœur perfect(ionniste), Claira pour savoir e tre diva ou pas, Brice pour e tre cet autodidacte lunaire et fantastique, Jack pour e tre un petit fre rot au(x) poil(s)! A l'ensemble de ma famille un grand merci Bon courage a Ce line et Coline pour la suite Merci a Ande ol. Pour les tableaux, et le reste! Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 12

Table des matières INTRODUCTION... 17 HISTORIQUE ET PRESENTATION DE LA PATHOLOGIE...18 I.HISTORIQUE... 18 A.Description initiale... 18 B.Troubles visuels et maladies de ge ne ratives...18 C.Intitule (s) du syndrome... 19 II.PRESENTATION CLINIQUE ET RADIOLOGIQUE...19 A.Epide miologie... 19 B.Signes cliniques...20 i.signes visuels et parie taux... 20 ii.pre sentation selon la voie et le co te de l'atteinte...25 iii.autres troubles cognitifs... 26 iv.questionnaire ACP de Croisile et Mollion... 26 C.Atteinte radiologique...27 i.techniques d'imagerie... 27 ii.topographie le sionnelle... 27 D.CRITERES DIAGNOSTIQUES...28 i.crite res de Mendez (2002)...28 ii.crite res de Tang Wai (2004)...28 III. DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE... 30 A.Diagnostic pathologique...30 B.Diagnostic in vivo... 31 i.etude des biomarqueurs de la maladie d'alzheimer... 31 ii.imagerie amyloïde...31 C.Topographie le sionnelle...32 CAS CLINIQUES...33 I.Mme DG, 1953...33 A.Terrain...33 B.Histoire de la maladie...33 C.Bilan diagnostique...35 D.Diagnostic et prise en charge... 36 E.Evolution... 36 II.Mme BY, 1945... 39 A.Terrain...39 B.Histoire de la maladie...39 C.Bilan comple mentaire...40 D.Diagnostic et prise en charge... 42 E.Evolution... 42 MATERIEL ET METHODES... 46 I.IDENTIFICATION DES SUJETS... 46 II.RECUEIL DES DONNEES...46 A.Caracte ristiques e pide miologiques...46 B.Plaintes initiales...47 C.Parcours me dical et de lai diagnostique... 47 D.Pre sentation clinique initiale... 47 E.Explorations comple mentaires... 48 F.Diagnostic e tiologique... 49 G.Prise en charge... 49 H.Evolution... 49 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 13

III.ANALYSE... 50 RESULTATS... 51 I.POPULATION... 51 A.Epide miologie... 51 B.Ante ce dents familiaux...51 II.PRESENTATION CLINIQUE...52 A.Plainte initiale...52 i.type de plainte... 52 ii.exemples...53 iii.conscience du trouble et retentissement thymique...54 iv.questionnaire ACP de Croisile et Mollion... 54 B.Signes cliniques a l'examen...55 i.atteinte des processus visuels associatifs... 55 ii.autres troubles cognitifs... 56 iii.tests lors de la consultation initiale... 57 iv.examen neurologique...57 III.PARCOURS ET DELAIS DIAGNOSTIQUE...58 A.Parcours me dical... 58 i.consultation ante rieures...58 ii.motifs de recours et orientation en consultation spe cialise e...59 B.De lai diagnostique...59 IV. INVESTIGATIONS... 60 A.Examen ophtalmologique...60 B.Bilan neuro-psychologique (BNP)... 61 C.Imagerie...63 i.irm ence phalique et Tomoscintigraphie de perfusion ce re brale...63 ii.topographie le sionnelle... 63 D.Marqueurs du processus pathologique... 64 i.biomarqueurs du LCR... 64 ii.imagerie fonctionnelle... 65 iii.ge notypage de l'apolipoprote ine E... 65 V.DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE...65 A.Maladie d'alzheimer... 65 B.Syndrome cortico-basal...65 C.Bilan e tiologique ne gatif... 66 VI.PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE...67 A.Me dicamenteuse...67 B.Re e ducation et reme diation cognitive... 67 i.prise en charge en ambulatoire...67 ii.ho pital de jour spe cialise, une spe cificite lyonnaise...68 C.Sociale... 69 VII.EVOLUTION...70 A.Evolution clinique : poste rieure ou globale?...70 i.evolution des signes «poste rieurs» du syndrome de Benson...70 ii.evolution cognitive globale... 71 B.De clin cognitif et de l'autonomie...72 C.Facteurs influenc ant l'e volution...73 DISCUSSION...75 I.ERRANCES ET DELAI DIAGNOSTIQUE... 75 A.Constatations et enjeux...75 i.un long de lai diagnostique...75 ii.enjeux... 75 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 14

iii.une e pide miologie particulie re n'appelant pas l'hypothe se de ge ne rative...75 iv.une pre sentation clinique atypique... 76 B.Diffe rents intervenants implique s dans le bilan et les errances diagnostiques...76 i.ophtalmologues en premie re ligne... 76 ii.psychiatres...79 iii.consultation me moire et difficulte s lie es au bilan neuropsychologique...79 iv.imagerie...85 II.PRISE EN CHARGE... 86 A.Me dicamenteuse : rationnel et constatations...86 i.traitements spe cifiques de la MA...86 ii.traitements symptomatiques...87 B.Reme diation cognitive...87 i.prise en charge spe cifique a Lyon... 87 ii.propositions de prise en charge dans la litte rature... 88 C.Prise en charge sociale...90 D.Synthe se des recommandations de prise en charge...90 III. EVOLUTION... 91 A.Syndromique ou globale?...91 B.Vitesse d'e volution et facteurs influenc ants...91 i.age de de but...91 ii.pre sentation focale de MA... 92 iii.dosage de prote ine Tau...92 IV.DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE ET HYPOTHESES PHYSIOPATHOLOGIQUES...92 A.Nature du processus de ge ne ratif...92 i.maladie d'alzheimer... 92 ii.syndrome Cortico-Basal... 92 iii.maladie a corps de Lewy disse mine s...93 iv.autres... 94 B.Pre sentations focales de MA, hypothe ses physiopathologiques...95 i.ma classique et troubles visuels... 95 ii.discordance topographique entre le sions amyloïdes et DNF, quel responsable?...95 iii.atteinte corticale, de connection de re seaux?...95 iv.quels sont les facteurs a l'origine de cette pre sentation focale?...96 CONCLUSION... 97 ANNEXES... 99 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES... 104 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 15

INTRODUCTION Les atrophies corticales focales progressives, mode d'expression inhabituel de pathologies neurode ge ne ratives, sont de description re cente et de substratum pathologique variable. En 1982, Mesulam de crivait des troubles phasiques progressifs isole s associe s a une atrophie des re gions pe ri-sylviennes gauches. 1 En 1988, Benson a rapporte plusieurs cas de troubles des fonctions visuelles associatives associe s a une atrophie des re gions poste rieures du cerveau. 2 Depuis, ce syndrome de Benson, ou Atrophie Corticale Poste rieure (ACP), a e te de crit a de nombreuses reprises avec une progression dans la description clinique, radiologique et physiopathologique. Lie e a une Maladie d'alzheimer dans la plupart des cas, l'acp peut e galement e tre due a des le sions d'alpha synucle opathie et de tauopathie, voire de maladie a Prion. Cette pre sentation essentiellement visuelle reste cependant rare et me connue en dehors de praticiens tre s spe cialise s, ce qui re sulte en une longue errance diagnostique des patients, en majorite jeunes et conscients de leurs troubles. Si la prise en charge d'une plainte mne sique est bien e tablie en France via les consultations Me moire des Centres Me moire de Ressource et de Recherche, celle de l'acp reste mal codifie e, sans centre de re fe rence de die officiel. De nombreux travaux ont e te publie s a Lyon sur l'ataxie optique, les atrophies focales et en particulier l'acp ; une prise en charge spe cifique et ine dite en hospitalisation de jour y est en outre propose e depuis plusieurs anne es. Ces spe cificite s font du CMRR de Lyon un centre re pute pour sa connaissance de l'acp. Ce travail a un premier objectif descriptif concernant la pre sentation clinique, radiologique et biologique de patients atteints d'acp rec us a Lyon ces sept dernie res anne es. Dans un second temps, nous proposons d'e tudier le parcours me dical de ces patients et les facteurs susceptibles d'influencer le de lai diagnostique. Nous ferons e galement un e tat des lieux du bilan et de la prise en charge the rapeutique. Enfin, nous de crirons l'e volution clinique de ces patients en terme de rapidite et de mode de de clin cognitif. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 16

HISTORIQUE ET PRESENTATION DE LA PATHOLOGIE I. HISTORIQUE A. Description initiale Le concept d'atrophie Corticale Poste rieure (ACP) a e te introduit par Benson en 1988, 2 avec la description de cinq patients associant des troubles progressifs des fonctions visuelles associatives a une atrophie corticale pre dominant dans les re gions poste rieures. Les troubles visuels e taient d'ordre visuo-perceptif ou visuospatial, avec notamment des e le ments de syndrome de Balint 3 ou de Gerstmann. Il e tait rapporte des troubles phasiques de type aphasie transcorticale sensorielle ; les autres troubles cognitifs e taient inexistants ou au second plan, sans argument pour de mence initialement. La conscience du trouble e tait longtemps pre serve e. L'imagerie e tait remarquable de part l'atteinte focale des cortex parie to-temporo-occipitaux. En 1990, l'examen anatomopathologique a l'issue de l'autopsie de deux de ces patients montrera une he te roge ne ite le sionnelle 4 : gliose sous-corticale dans un cas, le sions typiques de Maladie d'alzheimer (MA) de topographie inhabituelle occipitale et parie tale poste rieure dans le second cas ; un troisie me patient e voluera comme une Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). B. Troubles visuels et maladies de ge ne ratives Des troubles visuels associe s a une pathologie de ge ne rative de type MA avaient de ja e te rapporte s. Les cas de trois patients pre sentant des troubles visuels complexes dans le cadre d'une MA avaient e te de crits par Cogan. 5 Sadun avait rapporte une plainte visuelle chez cinq patients atteints d'une MA ; il avait constate a l'examen des e le ments du syndrome de Balint (apraxie oculomotrice et ataxie optique), une alte ration du champ visuel et de l'acuite visuelle, et une dyschromatopsie. 6 Ces anomalies avaient e te conside re es comme la conse quence de la perte de cellules ganglionnaires re tiniennes, et donc de la projection d'informations sur les noyaux gris centraux (colliculus supe rieur et corps ge nicule late ral), implique s dans l'oculomotricite, et le cortex parie tal. A l'inverse, l'hypothe se d'une de connection des voies de projection cortico-corticales et sous-corticales vers le colliculus supe rieur a e te soumise par Hof, qui a rapporte une se rie de patients pre sentant un syndrome de Balint dans le cadre d'une MA ; les le sions avaient une re partition particulie re sous la forme d'un shift poste rieur de la pathologie, atteignant les aires occipitales mais respectant le cortex frontal. 7 Mendez a e galement releve une plainte visuelle, Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 17

essentiellement visuospatiale, chez 43% de patients atteints de MA. 8 A l'examen, il rapportait une atteinte des fonctions visuelles primaires : anomalies du champ visuel, de latence de potentiels e voque s visuels, pâleur papillaire au fond d'oeil, dyschromatopsie. D'autre part, il existait chez ces patients des anomalies de l'oculomotricite : poursuite saccadique ; troubles des saccades avec anomalies de latence ou de vitesse, hypo/dysme trie ; anomalies de fixation avec intrusions saccadiques ; anomalies de la recherche visuelle ; ataxie optique. La de mence a corps de Lewy disse mine s est par ailleurs bien connue pour son intrication pre coce de troubles visuels (comportant des hallucinations) avec des troubles cognitifs et un syndrome extrapyramidal. La maladie de Creutzfeldt-Jakob peut e galement se pre senter, sous sa forme poste rieure de Heidenham, par des troubles d'ordre visuel. C. Intitule (s) du syndrome Si Benson propose initialement le terme d'atrophie Corticale Poste rieure, d'autres descriptions de ce syndrome existent avec une de nomination diffe rente. Ross a rapporte les cas de quatre patients pre sentant une atteinte de crite comme biparie tale (troubles visuo-spatiaux pre coces, troubles praxiques) ; cette atteinte, pouvant e tre observe e dans le cadre d'une MA, apparaissait cependant disproportionne e par rapport aux autres troubles cognitifs. 9 Dans son e tude sur les formes focales de MA, Alladi rassemblait sous le terme ACP les cas intitule s syndrome biparie tal, troubles occipito-temporaux ou variant visuel. 10 Snowden identifiait des formes de MA dites visuelles ou apraxiques. 11 Ainsi, l'intitule de l'acp a-t-il e te variable, et nous pouvons y regrouper les termes «variant poste rieur de MA», «variant visuel de MA», «forme visuelle de MA», «syndrome biparie tal»... Enfin, Renner pre fe re au terme «atrophie» celui de «dysfonction» corticale poste rieure, du fait de l'absence fre quente d'atrophie notable malgre une clinique et une imagerie me tabolique concordantes dans son e tude. 12 II. PRESENTATION CLINIQUE ET RADIOLOGIQUE A. Epide miologie i. Age Un de but pre se nile d'acp, infe rieur a 65 ans, a e te rapporte dans la plupart des cas : 58 ans (51-61 ans) 13, 60,5 ans +/- 8,9 ans 14, 56 ans (44-61 ans) 15, 61,4 ans +/- 7,2 ans 16, 59,2 ans +/- 5 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 18

ans. 17 Un de but plus tardif est cependant possible : 61,6 ans (49-84 ans) 12, 59 ans (47-80 ans). 18 Ce de but pre coce semble plus fre quent dans les formes atypiques ou focales de maladie d'alzheimer : dans l'e tude de Murray, les MA classiques de butaient a 69 ans en moyenne, contre 63 ans pour les pre sentations avec e pargne hippocampique. 19 Une diffe rence de pre sentation clinique de MA entre les groupes de de but tardif (mne sique) et pre coce (pluto t dysexe cutive et attentionnelle) avait e galement e te note e. 20 ii. Fre quence Elle est difficile a estimer avec pre cision. D'une part, la pre sentation de routante de l'acp est responsable d'une errance diagnostique, et le syndrome est probablement sous-diagnostique. D'autre part, le code utilise dans les bases de donne es officielles peut e tre celui de la pathologie sousjacente et non du syndrome pre sente. Dans l'e tude de Snowden, portant sur 523 patients atteints de MA, 5% des patients avaient une pre sentation visuelle, 3% une pre sentation apraxique. 11 En France en 2012, l'interrogatoire de la Banque Nationale Alzheimer recensait 127 nouveaux cas d'acp, pour une file active de 263. B. Signes cliniques Ils sont caracte ristiques d'une origine de ge ne rative par leur de but insidieux et leur aggravation progressive. La diffe rence par rapport a une MA classique repose sur : la disproportion entre les troubles visuels au premier plan et les troubles phasiques ou mne siques inexistants ou au second plan ; l'absence d'anosognosie et la plus grande fre quence de syndrome de pressif. 13 i. Signes visuels et parie taux a) Signes visuo-spatiaux Ils re sultent d'un de faut d'inte gration des informations visuelles transmises par le cortex visuel primaire au niveau de la voie dorsale occipito-pariétale, ou voie du «where». Il s'agit donc d'un trouble du traitement de la dimension spatiale du stimulus visuel. Syndrome de Balint : Les patients de crits par Benson pre sentaient tout ou partie des e le ments du syndrome de Balint, 3 traduisant une atteinte bilate rale parie tale et occipitale supe rieure, du cune us et du pre cune us 21 ainsi que du cortex cingulaire poste rieur implique dans la me moire de travail visuelle. 22 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 19

-La simultagnosie est un trouble de l'attention spatiale, re sultant en une re duction du champ visuel fonctionnel avec incapacite de visualiser simultane ment deux stimuli pourtant situe s co te a co te et bien identifie s individuellement. Il s'agit de l'une des atteintes les plus fre quemment rapporte es dans l'acp, 18 trouvant son origine au niveau du cortex occipital late ral s'e tendant vers le cune us droit, le pre cune us et la jonction occipito-temporale. 21 L'exploration de ce trouble peut s'effectuer simplement en consultation 23 : le compte de cibles ou d'objets montre une exploration erratique de l'espace, un phe nome ne de revisiting (cible compte e plusieurs fois). 24 Un test de barrage de cibles met en e vidence de nombreux oublis, traduisant un trouble de l'exploration spatiale qui, si late ralise, peut aboutir a un tableau d'he mine gligence. L'identification d'images entreme le es (e preuve de Poppelreuter) est laborieuse. Le test des lettres de Navon 25 est souvent de monstratif, avec des patients identifiant sans difficulte les petites lettres composant une grande lettre qui, elle, ne sera pas visualise e. Enfin, l'analyse de sce nes complexes, par exemple la sce ne du voleur de cookies, 26 montre une exploration limite e a des de tails qui sont tre s bien de crits, sans que le patient parvienne a appre hender l'ensemble de la sce ne. -L'ataxie optique consiste en l'alte ration des mouvements visuo-guide s, surtout dans le champ visuel pe riphe rique. Il s'agit d'une atteinte spe cifique, inde pendante d'e ventuels troubles visuels ou praxiques, et lie e a l'interruption des connections entre des aires pre motrices et visuelles par ailleurs intactes. Le cortex parie tal poste rieur a e te incrimine, 27 notamment le sillon intraparie tal implique dans l'inte gration d'informations sensorielles et l'initiation d'un mouvement gestuel ou oculaire. L'orientation du mouvement vers une cible visuelle est de fait impre cise, le mouvement est lent et irre gulier, alors que les performances d'un mouvement vers une cible kinesthe sique ou corporelle sont bien meilleures. Il peut e tre e galement note une posture anormale de la main par rapport a l'objet a saisir. On peut remarquer un phe nome ne de magnetic misreaching, ou aimantation du geste dans la direction du regard qui est elle-me me errone e. La recherche d'une ataxie optique en consultation se fait en se plac ant derrie re le patient, qui doit, en fixant un point central, aller atteindre une cible place e dans le champ visuel pe riphe rique. Les deux he michamps et les deux mains doivent e tre teste s ; en effet, selon le co te pre dominant de l'atteinte, les mouvements peuvent e tre alte re s pre fe rentiellement dans l'he michamp visuel gauche («effet champ» lie a une le sion droite) quelle que soit la main effectrice, ou pre fe rentiellement quand effectue s par la main droite dans tout le champ visuel («effet main», lie a une atteinte gauche). 27 -L'apraxie oculo-motrice, ou paralysie psychique du regard, est l'atteinte supra-nucle aire de l'oculomotricite dirige e vers une cible visuelle : les patients ont des difficulte s pour orienter leur regard de manie re ade quate dans le champ pe riphe rique. Leur entourage va de crire un regard «dans le vide», ou tourne a l'oppose de la cible d'inte re t. L'exploration visuelle Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 20

est anarchique. L'oculomotricite sur consigne verbale est meilleure que l'orientation vers une cible. Il s'agit la aussi d'une atteinte parie tale supe rieure et du cune us, mais e galement des aires oculomotrices frontales, 28 par l'interruption des voies longues de projection cortico-corticales depuis les aires occipito-parie tales. 29 Ataxie optique et apraxie oculomotrice re sultent d'une interruption de l'interface parie tale visuomotrice. Les informations visuelles doivent en effet e tre code es en coordonne es spatiales stables malgre les changements de fixation oculaire, afin de de terminer des sche mas moteurs et oculomoteurs. He mine gligence visuospatiale Les cas d'he mine gligence rele vent d'un trouble late ralise de l'attention spatiale, le plus fre quemment gauche par atteinte parie tale droite. Il a cependant e te souligne que l'he mine gligence droite, inhabituelle dans les atteintes focales, notamment vasculaires, est plus fre quente dans l'acp ; cette constatation s'explique vraisemblablement par le caracte re bilate ral asyme trique de l'atteinte de ge ne rative. 30 De sorientation spatiale Il existe souvent une de sorientation spatiale, terme ge ne rique pouvant relever de plusieurs types de difficulte s. Dans une MA classique, les troubles mne siques a eux seuls peuvent expliquer une amne sie topographique. Des troubles perceptifs des caracte ristiques spatiales des stimuli (orientation, profondeur et distances, localisation) peuvent alte rer la perception de l'environnement par le patient ACP ; des troubles topographiques avec perte ou de faut d'inte gration des repe res, d'origine temporale ante rieure droite, 28 ge nent quant a eux l'orientation du patient dans son environnement. La perception des rapports du corps dans l'espace est e galement alte re e. Ainsi, Nestor 29 s'e tonnait du nombre de patients ACP souffrant de claustrophobie (notamment en situation d'irm), ce qu'il a interpre te comme une de sinte gration de la repre sentation de l'espace extra-corporel. b) Signes visuo-perceptifs Ils re sultent d'une alte ration du traitement perceptif et cognitif des informations visuelles amenant a la reconnaissance et l'identification du stimulus visuel, et te moignent d'une atteinte de la voie dite «ventrale» occipito-temporale ou voie du «what». Les troubles visuoperceptifs dans l'acp peuvent relever d'une atteinte pre coce des fonctions visuelles et/ou d'une atteinte associative. Ainsi, Metzler 8 a montre une alte ration possible des fonctions visuelles e le mentaires : acuite visuelle ; perception de l'orientation de lignes, lie e a une Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 21

atteinte de l'aire V1 ; de tection de forme, lie e a une atteinte corticale V2). 31 Une dyschromatopsie est possible. L'atteinte fre quente du champ visuel peut te moigner e galement d'une atteinte du cortex visuel primaire. 32,33 Une agnosie visuelle est de finie par l'incapacite a identifier un stimulus visuel en l'absence de tout de ficit sensoriel e le mentaire d'une part, linguistique d'autre part. Diffe rentes e tapes du traitement de l'information visuelle ont e te de crites 107 : le traitement des caracte ristiques e le mentaires de la forme permet l'e tape de synthe se de la forme et sa repre sentation en trois dimensions ou «percept» ; le traitement cognitif permet la reconnaissance du percept, puis l'acce s a la repre sentation se mantique de l'objet, et enfin la de nomination de l'objet apre s acce s au stock phonologique. Les atteintes de ces diffe rentes e tapes seront intitule es agnosie de la forme, agnosie inte grative, agnosie associative, agnosie ase mantique ou aphasie optique. Dans l'acp, l'agnosie visuelle a e te de crite essentiellement comme aperceptive (regroupant les processus visuels e le mentaires et la perception de la forme) 9,10,34 mais e galement associative. 13 L'agnosie visuelle d'objet te moigne d'une atteinte occipito-temporale, et notamment du cortex temporal infe rieur. 22 Une prosopagnosie, trouble se lectif de la reconnaissance et de l'identification des visages familiers, est e galement fre quemment rapporte e, d'origine temporale infe rieure droite. 28 Des phe nome nes visuels positifs ont e te de crits : Crutch 35 a rapporte un phe nome ne d'e blouissement par des surfaces brillantes. Purvin 36 a de crit le cas d'un patient de butant une Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) par une pallinopsie (persistance de l'image apre s le stimulus visuel) inaugurant un syndrome cortical poste rieur. Une patiente atteinte d'acp sur MA, rapporte e par Chan, 37 se plaignait initialement de la persistance de la vision d'une couleur pendant plusieurs secondes apre s le stimulus colore. c) Troubles de la lecture Ils sont tre s fre quents et composent une des plaintes principales inaugurales, 18 inde pendamment d'e ventuelles plaintes de langage qui sont souvent au second plan. Leur pre sentation est ge ne ralement pluri-factorielle, pe riphe rique pluto t que centrale. Ils peuvent en effet de couler d'une atteinte pluto t temporale, par agnosie visuelle, 38 ou plus fre quemment d'une atteinte parie tale 18,35 par troubles visuospatiaux et attentionnels. Mendez 38 propose ainsi dans le cadre de l'acp le terme d'alexie aperceptive, d'origine pe riphe rique, associant une alte ration de la perception des lettres a des troubles de l'attention spatiale. Yong 39 confirme l'origine pluri-factorielle des troubles de la lecture dans l'acp, en montrant une atteinte des fonctions visuelles primaires, perceptives (effet de longueur) et spatiales (influence de l'espace entre les lettres). Un phe nome ne de reverse size (meilleure identification des petites lettres que des grandes Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 22

lettres de titre) semble assez caracte ristique de l'acp : il est retrouve chez 46% des patients de la se rie de Yong 39 et serait en rapport avec une atteinte parie tale supe rieure, des re gions parie totemporales et de l'aire V6. Ce phe nome ne est lie a la re duction du champ visuel effectif qui, en limitant l'empan perceptif, augmente le besoin de saccades multiples et de shifts de l'attention spatiale. Un phe nome ne de visual crowding (perturbation de la lecture par les lettres voisines) a e galement e te rapporte, 35,39 avec pour origine les aires visuelles V1 a V4. Les observations cliniques d'alexie spatiale sont caracte ristiques : les patients se perdent dans la page, au retour a la ligne, sont oblige s de suivre la ligne avec le doigt, se plaignent que les lignes s'entreme lent ou que les mots disparaissent ; plus tardivement, ils sont incapables de lire une phrase entie re, mais peuvent lire un mot ou une lettre c a et la. Ils sont particulie rement ge ne s par les changements de police ou l'e criture cursive. 39 d) Syndrome de Gerstmann Le tableau clinique peut s'enrichir d'e le ments du syndrome de Gerstmann (agraphie, acalculie, agnosie digitale, de sorientation droite-gauche), 2 qui font partie des crite res diagnostiques additionnels d'acp 13,14 et re sultent d'une atteinte du gyrus angulaire gauche. 21 L'agraphie est un trouble observe pre coce ment dans l'e volution d'une atrophie corticale poste rieure, 18 classiquement d'origine parie tale gauche. 28 Il peut s'agir d'un trouble pe riphe rique (agraphie apraxique), ou d'une atteinte centrale (agraphie linguistique). 9 Dans le premier cas, le graphisme est alte re jusqu'a n'e tre parfois plus reconnaissable. Dans le second cas, on notera une dysorthographie. Enfin, on peut observer une agraphie spatiale. Ce trouble peut concerner l'orientation de l'e criture, le patient n'arrivant plus a suivre une ligne droite, n'utilisant plus la totalite de la feuille mais «entassant» les lignes dans un coin (parfois me me, le patient sort de la feuille et continue a e crire sur la table); dans le mot en lui me me, les intervalles entre les lettres sont hasardeux, on observe des lettres ou jambages ite ratifs. 40 e) Troubles praxiques Des troubles visuoconstructifs sont souvent rapporte s, d'origine parie tale infe rieure gauche. 15 Ils peuvent relever de difficulte s praxiques, visuospatiales mais aussi exe cutives. Diffe rentes e preuves peuvent e tre re alise es en consultation pour identifier une apraxie visuoconstructive, comme le test de l'horloge ou la copie de dessins. Un phe nome ne singulier appele «closing in» peut e tre observe : les patients sont incapables de copier une figure a co te du mode le mais vont coller au mode le, repassant par dessus les traits. 40 Les troubles des praxies gestuelles, qu'elles soient ide atoires, ide o-motrices ou re flectives, ne sont pas rares dans l'acp ; ils te moignent d'une atteinte parie tale gauche. 15,28 L'apraxie re flective Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 23

peut e galement te moigner de troubles visuospatiaux et de la conscience du corps ge nant la perception puis la reproduction de l'attitude de l'examinateur. Une apraxie de l'habillage est fre quemment rapporte e, et peut survenir pre cocement dans l'e volution de la maladie ; elle serait pluto t d'origine parie tale pluto t droite et te moignerait en partie d'un trouble du sche ma corporel. 28 ii. Pre sentation selon la voie et le co te de l'atteinte Les signes cliniques du syndrome de crit par Benson peuvent s'articuler autour de deux voire trois types d'atteinte. On oppose classiquement l'atteinte de la voie dorsale occipito-pariétale, avec pre dominance de troubles visuo-spatiaux et parie taux, a l'atteinte de la voie ventrale occipitotemporale, marque e par des troubles visuoperceptifs. Dans l'acp, mais e galement dans la MA classique, 8 on observe une pre dominance de l'atteinte dorsale. 9,14,17,18,21,29,34 Galton 34 distingue un troisie me type de pre sentation clinique : l'atteinte des fonctions visuoperceptives primaires traduirait une atteinte plus poste rieure, caracte rise e en imagerie par un e largissement de la scissure calcarine et un hypome tabolisme occipital. Cette atteinte «postérieure» ou «occipitale», e galement retenue par Mendez, 13 est cependant moins fre quente que les pre sentations biparie tales et occipitotemporales classiques ; en cause, l'atteinte plus tardive des aires visuelles primaires par des le sions de MA. 41 La traduction clinique peut comporter une baisse d'acuite visuelle, une atteinte du champ visuel, une dyschromatopsie. Malgre cette distinction d'un troisie me type d'atteinte, les descriptions cliniques suivantes dans la litte rature en resteront pour la plupart a la dichotomie ventral/dorsal, e tant donne probablement la faible proportion d'atteinte isole e des fonctions visuelles primaires et leur intrication avec les fonctions visuo-perceptives associatives lors de l'e valuation. La pre sentation clinique varie e galement en fonction du co te de l'atteinte. Ainsi, une atteinte a pre dominance gauche re sulte en une agnosie visuelle, une alexie, une agraphie, une ataxie optique (main droite), une apraxie gestuelle et un syndrome de Gerstmann. En revanche, une atteinte pluto t droite se traduit par des troubles visuospatiaux (he mine gligence visuelle), des troubles du sche ma corporel, une apraxie de l'habillage, une apraxie oculomotrice, une ataxie optique, une agraphie spatiale, une prosopagnosie, une de sorientation spatiale. 13,15,23,28 D'une atteinte bilate rale pourront re sulter une simultagnosie dans le cadre d'un syndrome de Balint, une agnosie visuelle d'objet et une dyschromatopsie. 23 iii. Autres troubles cognitifs Benson rapportait initialement une atteinte de type aphasie transcorticale sensorielle, qui comporte classiquement une anomie et des troubles de la compre hension sans alte ration de la Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 24

re pe tition. D'autres e tudes ont rapporte des troubles (anomie, re duction des fluences) compatibles avec une aphasie de type logope nique, 42,43 e galement d'origine parie to-temporale gauche. Quelle que soit leur nature, des troubles phasiques sont rapporte s chez 30% des patients ACP. 43,44 Si des troubles mnésiques peuvent e tre observe s dans l'acp, ils doivent par de finition e tre au second plan. 13,14 Ils sont ne anmoins de crits dans 32 a 89% des cas. 15,16,18,44 D'apre s Tsai, 17 ils seraient caracte rise s par une atteinte pluto t parie tale, se traduisant par une amne sie de re cupe ration. Freedman insiste sur l'atteinte pre dominante de la me moire visuelle et notamment visuospatiale par rapport a la me moire e pisodique verbale, 45 en lien avec des anomalies cingulaires poste rieures. 46 Quant a la me moire de travail, son atteinte serait en partie responsable de troubles phasiques (effet de longueur) et de dyscalculie dans l'acp. 42 Contrairement a l'anosognosie observe e dans la MA «classique», les patients atteints d'acp sont conscients, souvent douloureusement, de leurs difficultés. 13,14 Un syndrome anxieux ou de pressif est d'ailleurs souvent rapporte, potentiellement re actionnel a ces difficulte s. Il peut parfois pre ce der l'apparition de troubles visuels objectivables. iv. Questionnaire ACP de Croisile et Mollion Devant cette pre sentation de routante, un questionnaire rassemblant les plaintes les plus fre quentes et/ou typiques dans le cadre d'une ACP a e te e tabli. 47 Il comporte 32 questions explorant 12 secteurs (vision, regard, lieux, utilisation d'objets, saisie, fauteuils/chaises/lit, portes, voiture, ve tements, chaussures, lecture, e criture) refle tant les diffe rentes fonctions pre -cite es. Il a e te montre que les patients ACP avaient un score a 9/32 au minimum, alors que le score des patients MA ne de passe pas 8/32, celui des te moins restant infe rieur a 7/32. Ce questionnaire permet de diffe rencier la pre sentation clinique de l'acp par rapport a la MA. Il permet ainsi d'orienter le diagnostic syndromique. C. Atteinte radiologique i. Techniques d'imagerie Les cas initialement de crits par Benson pre sentaient en tomodensitome trie et en IRM une atrophie corticale a pre dominance poste rieure (parie to-occipito-temporale). Depuis, le de veloppement des techniques d'imagerie me tabolique (tomoscintigraphie ce re brale au Tc 99 m HMPAO, e tudiant le de bit sanguin ce re bral ; tomographie par émission de positon au 18 F- fluorode oxyglucose, e tudiant le me tabolisme du glucose) ont permis d'objectiver une atrophie Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 25

de butante ou un hypome tabolisme pre coces. ii. Topographie le sionnelle Il a e te mis en e vidence un gradient ante ro-poste rieur de l'atteinte, pre dominant au niveau des cortex occipital, pariétal postérieur et supérieur, temporal postérieur, cingulaire postérieur, avec respect relatif des re gions pre frontales et temporales ante rieures (hippocampique et polaire) en comparaison avec les cas de MA. 13,15,17,28,40,44,48 50 Une telle atrophie parie to-occipitale est possible dans la MA classique, mais elle est alors associe e a des anomalies temporo-mne siales et te moigne de l'e volution de la maladie. En revanche, une hypoperfusion parie to-occipitale est pre coce, possiblement isole e, et pre dominante dans l'acp par rapport a la MA. 15,21,29,49 L'atteinte des aires visuelles primaires, avec e largissement de la scissure calcarine et hypoperfusion occipitale, est possible. 34 Elle serait plus fre quente en cas d'hallucinations, 51 et alors associe e a des anomalies me sence phaliques et des noyaux gris centraux. Cette atteinte occipitale est toutefois rarement isole e, et le plus souvent associe e a une atteinte des aires visuelles associatives. 28 Une asyme trie, plus fre quente que dans la MA classique, 15 est retrouve e dans la majorite des cas, avec une pre dilection pour une atteinte droite d'apre s certains auteurs ; 29,40,44,52 ne anmoins, de nombreux cas d'atteinte gauche ont e galement e te rapporte s. 17,45 Une atteinte frontale dorso-late rale (mais avec respect du cortex frontal ante rieur), au niveau de l'aire oculomotrice frontale, homolate rale a l'atteinte parie tale pre dominante, a e te de montre e a plusieurs reprises. 15,21,29 D. CRITERES DIAGNOSTIQUES i. Crite res de Mendez 13 Il s'agit du premier set de crite res diagnostiques publie, d'apre s la description princeps de Benson, abordant des e le ments de description clinique et de bilan a re aliser. Selon Mendez, les fonctions visuelles primaires doivent cependant e tre pre serve es pour pouvoir porter le diagnostic d'acp, et l'examen clinique neurologique ou ophtalmologique doit e tre normal. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 26

Ele ments centraux du diagnostic A B C D E De but insidieux et aggravation progressive Plainte visuelle sans alte ration des fonctions visuelles primaires Troubles visuels complexes à l'examen : e le ments du syndrome de Balint, agnosie visuelle, apraxie de l'habillage, de sorientation environnementale Respect relatif de la me moire et des fluences verbales Respect de la conscience du trouble, avec ou sans de pression Ele ments secondaires du diagnostic A De but à un âge pre se nile B Alexie C Ele ments du syndrome de Gerstmann D Apraxie ide o-motrice E Examen neurologique dans les limites de la normale Investigations : Neuropsychologique : troubles visuoperceptifs pre dominants F Imagerie ce re brale : anomalies à pre dominance occipito-parie tale avec respect relatif des re gions frontales et temporo-mne siales ii. Crite res de Tang Wai 14 Alors que les descriptions pre ce dentes conside rent l'atteinte du champ visuel comme un crite re d'exclusion, Tang Wai introduit la possibilite d'une atteinte des fonctions visuelles primaires avec un crite re «champ visuel». Les caracte ristiques cliniques sont pre cise es ; on constate notamment que la composante simultagnosique du syndrome de Balint est mise en avant. Il aborde e galement des questions de diagnostic diffe rentiel : signes cliniques (hallucinations ou syndrome extrapyramidal pre coce) e voquant une Maladie a corps de Lewy disse mine s (MCL), le sions ische miques ou tumorales a l'imagerie. Ele ments centraux du diagnostic De but insidieux et aggravation progressive Plainte visuelle sans pathologie oculaire primitive significative Pre servation relative de la me moire ante rograde et de la conscience du trouble pre coce ment dans la maladie Alte ration visuelle à l'origine d'une gêne Pas de le sion ische mique ou tumorale Pas de syndrome parkinsonien ou d'hallucination pre coce Ele ments associe s Simultagnosie avec ou sans ataxie optique ou apraxie oculomotrice Apraxie constructive Atteinte du champ visuel De sorientation environnementale Ele ment(s) du syndrome de Gerstmann Critères additionnels Alexie De but pre se nile Apraxie ide o-motrice ou de l'habillage Prosopagnosie Investigations De ficit neuropsychologique relatif à une atteinte des re gions parie tales et/ou occipitales Imagerie morphologique : atrophie focale ou asyme trique des re gions parie tales et/ou occipitales Imagerie fonctionnelle : hypoperfusion/me tabolisme focal ou asyme trique des re gions parie tales et/ou occipitales Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 27

III. DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE A. Diagnostic pathologique L'autopsie de deux des cinq patients de crits par Benson a permis de montrer des le sions de gliose sous corticale dans un cas, et des le sions typiques de MA dans le second cas. 4 Un troisie me patient a e volue cliniquement comme une maladie de Creutzeldt-Jakob. Berthier a e galement rapporte un diagnostic pathologique de MA sur biopsie ce re brale dans un cas d'acp. 53 Autopsie ou biopsie, de nombreux case report et se ries de patients ont depuis e te publie s. La grande majorite des ACP pre sentent des le sions anatomopathologiques de maladie d'alzheimer : de ge ne rescence neurofibrillaire constitue e de prote ine Tau hyperphosphoryle e ; plaques amyloïdes compose es de peptide amyloïde. 7,9,22,41,46,54,55 La plus grande se rie est celle de Renner, 12 avec 16/21 cas d'acp pre sentant des le sions de MA. Sur 9 patients rapporte s par Tang Wai, 14 7 e taient de pre sentation anatomopathologique de MA. Moins fre quemment, il a e te mis en e vidence des le sions de dégénérescence corticobasale, 14,44 de Maladie à corps de Lewy, 12,14,56 de maladie à prion (forme poste rieure de Heidenheim), 36,55,57 et de gliose sous corticale. 4,55 B. Diagnostic in vivo i. Etude des biomarqueurs de la maladie d'alzheimer Depuis une dizaine d'anne es, le diagnostic in vivo de la maladie d'alzheimer est possible grâce au dosage combine de marqueurs du liquide ce phalo-rachidien, recueilli par ponction lombaire : il a e te montre que la diminution du taux de prote ine amyloïde Aβ 1-42 associe e a l'e le vation du taux de prote ine Tau permettait le diagnostic de MA avec une sensibilite de 92% et une spe cificite de 82% selon le cut off choisi. 111 Associe s au dosage, plus spe cifique, de la prote ine Tau phosphoryle e au niveau de la thre onine 181 (P-Tau 181 ), ces biomarqueurs permettraient de pre dire l'e volution des patients atteints de trouble cognitif le ger vers une MA constitue e. 108 Initialement cantonne a la recherche, le dosage combine de ces trois marqueurs est peu a peu entre dans la pratique clinique et est de sormais destine au diagnostic des formes atypiques de MA (atypies de pre sentation clinique ou de terrain). Des taux tre s e leve s de prote ine Tau totale semblent par ailleurs e tre corre le s a l'importance et la vitesse de la de gradation clinique d'une MA. 109,110 Depuis 2010, trois e tudes base es sur le dosage des biomarqueurs dans l'acp ont ainsi permis de confirmer la grande pre valence de MA sous-jacente a des tableaux d'acp, avec des taux Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 28

semblables quelle que soit la pre sentation clinique. 58 60 Illustration 1: TEP-PiB chez 5 patients ACP (Formaglio et al, 2011) (couleur en annexe) ii. Imagerie amyloïde Concomitamment a la mise au point des biomarqueurs du LCR a e te de veloppe un marqueur de la plaque amyloïde : le Pittsburg component B (PiB), de rive de la thioflavine T, connue pour sa spe cificite pour les de po ts amyloïdes. La tomographie par e mission de positons (TEP) couple e a ce marqueur (TEP- PiB) permet donc de visualiser in vivo les de pots amyloïdes et de pre ciser leur topographie. 61 A la diffe rence des biomarqueurs du LCR, son application en pratique clinique n'est cependant pas a l'ordre du jour. Des de pots amyloïdes ont ainsi pu e tre objective s dans de nombreuses se ries d'acp 44,58,62 et de variants cliniques de MA. 50,63 (illustration 1) C. Topographie le sionnelle Les le sions typiques de maladie d'alzheimer ont une re partition topographique particulie re dans l'acp : on observe en effet une atteinte a pre dominance poste rieure notamment en ce qui concerne les le sions de de ge ne rescence neurofibrillaire, 7,22,34,46 avec respect hippocampique 14,22 et du cortex frontal ante rieur. 7,22 Ce gradient ante roposte rieur est plus discute en terme de de po ts amyloïdes. 17 Des donne es discordantes ont en effet e te rapporte es dans diffe rentes e tudes, aussi bien anatomo-pathologiques que d'imagerie amyloïde : certains case reports ou petites se ries font e tat du me me gradient ante roposte rieur ; 54,58,62 d'autres plus grandes se ries ne retrouvent aucune diffe rence de re partition topographique amyloïde entre ACP (ou autres variants) et MA typique. 48,50,55,63 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 29

CAS CLINIQUES I. Mme DG, 1953 A. Terrain Il s'agit d'une patiente titulaire d'un BTS secre taire trilingue, en invalidite depuis 2009. Elle est marie e, me re de trois enfants. Elle est de crite comme cole rique sur un fond de conjugopathie, avec un terrain anxio-de pressif ancien. B. Histoire de la maladie Les premie res plaintes cognitives apparaissent en 2001 (48 ans), dans les suites d'une hyste rectomie. Elle sont multiples avec des difficulte s attentionnelles : elle explique e garer de nombreux objets et avoir du mal a trouver les mots exacts. Il s'y associe des douleurs articulaires erratiques, des paresthe sies, une sensation de perte de force he micorporelle droite... Le bilan re alise lors d'une premie re consultation neurologique est toutefois bien rassurant. En 2006 (53 ans), il persiste des plaintes multiples cognitives et visuelles : sensibilite a la fatigue, efforts de concentrations permanents ne cessaires, de peur d'oublis et «de ne pas y arriver»... Ces plaintes contrastent avec examen subnormal et l'absence de retentissement dans sa vie personnelle ou professionnelle. Une nouvelle consultation neuro-ophtalmologique a lieu. Il n'est pas mis en e vidence d'anomalie expliquant la plainte visuelle a l'examen ophtalmologique. L'acuite visuelle (e chelles de Monoyer et Parinaud) est chiffre e a 8/10 P2 a droite et 7/10 P3 a gauche. L'examen de la chambre ante rieure et du fond de l'oeil est normal, sans argument notamment pour une neuropathie optique ou une re tinopathie. Le champ visuel, de re alisation laborieuse en pe rime trie statique automatise e, montre un re tre cissement concentrique difficilement interpre table compte tenu des difficulte s de re alisation. L'e tude de la vision des couleurs est discordante, avec un test de Ishihara perturbe alors que les couleurs sont bien identifie es lors du test des 15 nuances. L'e lectrore tinogramme est normal. Une prise en charge en orthoptie est propose e, mais se re ve lera un e chec. La convergence est de crite comme me diocre et des primes sont propose s pour l'ame liorer. Le discours est de crit comme parfait avec des fluences verbales dans la norme. L'orientation temporo-spatiale n'est pas de ficitaire. Le Mini Mental Status de Folstein (MMS) est a 28/30 avec des erreurs de calcul. Le test des cinq mots Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 30

de Dubois n'est pas perturbe, avec un score a 10/10. On note alors des difficulte s attentionnelles et de me moire de travail, mais dans un contexte anxieux manifeste et majore lors des tests. L'examen neurologique ge ne ral ne montre d'une hypoesthe sie subjective de l'he micorps droit. L'IRM ence phalique de 2006 est de crite comme normale, mais seul le compte-rendu radiologique est alors disponible, les images n'ont pas e te vues. Sous re serve de la normalite de cette imagerie, et compte-tenu d'une anxie te majeure sousjacente, le diagnostic propose est une de compensation de pressive d'un e tat anxieux diffus, se manifestant par des plaintes multiples erratiques sans substratum organique concordant de celable. Le bilan est poursuivi en me decine interne en 2007 (54 ans) devant la description d'hypersignaux aspe cifiques de la substance blanche a l'irm et la persistance de plaintes cognitives (perd ses objets, oublie le gaz). Un bilan d'ence phalite est entrepris. L'e tude du liquide ce phalorachidien (cytochimie, e lectrophore se des prote ines) ne re ve le aucune anomalie. Un e lectroence phalogramme ne montre que quelques ondes lentes. Du fait de la mise en e vidence d'anticorps anti-thyroperoxydase a un titre e leve (sans anomalie associe e du bilan thyroïdien), l'hypothe se d'une ence phalite auto-immune dite «de Hashimoto» est e mise et une corticothe rapie est instaure e, sans effet. En 2008 (55 ans), la patiente consulte a nouveau en milieu neurologique. Elle se plaint en effet d'une grande lenteur, notamment lors de l'habillage (elle ache te de sormais des ve tements en fonction de leur simplicite et demande que son petit fils soit habille d'un jogging lorsqu'elle doit le garder) et d'une fatigabilite lors de la lecture et du classement des livres ; elle explique se tromper lors de la manipulation de monnaie et oublie re gulie rement des objets dans les transports en commun. Lors du bilan neuropsychologique, il est observe des troubles attentionnels, avec une patiente douloureusement consciente de ses difficulte s. La parole est de crite comme hache e et irre gulie re, ne anmoins fluente. Les e preuves de de nomination sont marque es par des erreurs visuelles et des paraphasies se mantiques. L'e criture est laborieuse. Lors du test de l'horloge, la patiente e choue au placement de l'heure. Il existe une apraxie constructive et gestuelle re flective et ide o-motrice, contrastant avec d'autres gestes bien re alise s. L'orientation temporo-spatiale est de sormais imparfaite. Il existe une de gradation des processus d'encodage et de stockage en me moire e pisodique verbale et en reconnaissance visuelle. Les fonctions exe cutives, e value es par le calcul a rebours et le TMT A, sont perturbe es. A l'issue de ce nouveau recours, il est retenu des difficulte s visuelles et praxiques mais dans un contexte anxieux majeur ge nant la re alisation et de fait l'interpre tation des tests. Le diagnostic de Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 31

conversion hyste rique a expression cognitive et attentionnelle est porte ; la patiente est oriente e vers une prise en charge psychiatrique en centre me dico-psychologique avec changement de traitement anti-de presseur. Il y sera de crit une «pathologie psychiatrique grave». Fin 2009 (56 ans), alors que l'entourage de la patiente signale une de gradation, elle be ne ficie d'une nouvelle consultation ophtalmologique ; en effet, elle se plaint d'une diplopie a la lecture. Il est constate une «baisse d'acuite visuelle (pas de donne e chiffre e disponible) non explicable organiquement». Un nouvel avis neurologique est sollicite en 2010 (57 ans). La patiente rapporte des difficulte s attentionnelles, mne siques, phasiques et une dyscalculie s'aggravant progressivement depuis au moins 2007. Elle se plaint d'une sensation de brouillard visuel permanent, de difficulte s d'e valuation des distances notamment lors de la descente des escaliers, de ne pas voir les vitres, d'une diplopie a la lecture avec erreurs dans le saut des lignes ; elle dit devoir chercher les couverts sur la table. Paralle lement, les troubles du caracte re se sont majore s avec des cole res clastiques, une anxie te majeure, des ide es fixes. Alors que l'autonomie e tait pre serve e sur les e valuations initiales, elle est alors alte re e puisque la patiente ne ge re plus les comptes ni la prise des me dicaments ; la cuisine est simplifie e, de me me que les courses qui sont re duites a quelques commissions simples ne ne cessitant pas de rendre la monnaie. Toutefois, me me si elle reste de sormais difficilement seule, l'autonomie est pre serve e pour les actes e le mentaires de la vie quotidienne. A l'examen, le MMS est de sormais a 13/30 bien que l'e valuation soit toujours ge ne e par une angoisse majeure. Le discours est peu fluent avec une dysarthrie, des paraphasies phone miques et des troubles de compre hension. L'agraphie et l'apraxie constructives sont totales avec impossibilite d'e crire son nom ou de recopier une figure ge ome trique simple. Il existe une apraxie ide o-motrice bilate rale, un discret syndrome extrapyramidal et des secousses myocloniques de l'he miface droite et des membres supe rieurs. Il est objective une simultagnosie participant aux troubles de la lecture, ainsi qu'une ataxie optique bilate rale. C. Bilan diagnostique L'imagerie ence phalique est alors contro le e en 2010. L'IRM ence phalique (Illustration 2 et 3) met en e vidence une atrophie cortico-sous-corticale diffuse pre dominant nettement en poste rieur, avec respect hippocampique, alors que les minimes hypersignaux de la substance blanche ne se sont pas modifie s. En reprenant les compte-rendus de consultation ante rieurs, il apparaît que cette atrophie e tait de ja note e mais avait e te de crite comme «minime en rapport avec l'âge» par le Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 32

radiologue. Le contro le EEG montre toujours un ralentissement global non spe cifique mais classiquement retrouve dans les pathologies de ge ne ratives. L'imagerie est comple te e par une scintigraphie de perfusion (Illustration 4), retrouvant une hypoperfusion majeure pre dominant en parie to-occipito-temporal. Dans le cadre de la recherche, une imagerie amyloïde par PET-PiB est re alise e, montrant des de pots amyloïdes diffus. Une e tude des biomarqueurs du LCR confirme enfin le diagnostic de MA biologique : Prote ine Tau totale a 361 (cut off > 350), prote ine phospho-tau a 59 (cut off 50), prote ine Aβ 1-42 a 397 (cut off < 500) et IATI a 0,60. D. Diagnostic et prise en charge Le diagnostic syndromique d'atrophie Corticale Poste rieure de passe e, et e tiologique de MA est finalement porte neuf ans apre s le de but de la plainte cognitive. Un traitement anticholineste rasique est instaure (mauvaise tole rance de la rivastigmine, remplace e par le donepezil), le traitement anti-de presseur est optimise. Une prise en charge a 100% au titre d'une affection de longue dure e est enfin instaure e. La patiente be ne ficie d'une re e ducation orthophonique en ambulatoire, d'un suivi psychologique poursuivi en CMP, puis de se ances de re e ducation pluridisciplinaire spe cialise e en hospitalisation de jour «Benson» a l'ho pital des Charpennes. E. Evolution Lors du suivi fin 2010, la patiente, alors en invalidite 3e me cate gorie, be ne ficie quotidiennement d'aide a domicile. Elle est de sormais de pendante pour toutes les activite s de la vie courante (toilette, habillage, prise des repas et des traitements) en raison de troubles praxiques et visuels majeurs, confinant a la ce cite corticale. En 2011 (58 ans), les troubles du langage s'aggravent : diminution des fluences, pseudobe gaiement, tâtonnement phonologique confinant a l'anarthrie, sans agrammatisme ni dysyntaxie, pre servation relative de la compre hension pour les items courts et pre servation de la re pe tition. La lecture est tre s alte re e, possible uniquement pour quelques mots isole s dans le quart infe rieur gauche de l'e cran, et paralexies. La de sorientation topographique est totale et la patiente ne sort plus seule. La me moire ante rograde est de sormais tre s alte re e. La conscience du trouble est en revanche toujours pre serve e, a l'origine d'une grande souffrance morale lie e au refus des de ficits, de la de pendance et de la de gradation a venir, et a un fort sentiment d'inutilite. Il existe une angoisse avec Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 33

agitation en fin de journe e, des ide es fixes sur des obsessions anxieuses. Un traitement symptomatique par neuroleptique et anxiolytique est alors ne cessaire. Depuis 2012 (59 ans), il existe une ce cite corticale. L'aphasie et les troubles praxiques sont majeurs. Des hallucinations visuelles anxioge nes apparaissent. Les troubles de la marche sont responsables de chutes fre quentes. Une crise convulsive ge ne ralise e justifie la prescription d'une me dication antie pileptique par Lamotrigine. En 2013, la patiente, totalement de pendante, est institutionnalise e. Elle fe te son soixantie me anniversaire en EHPAD. Illustration 2 : IRM encéphalique de 2010 en séquence T2/FLAIR, en coupe axiale. Atrophie majeure à prédominance temporo-pariéto-occipitale, respect hippocampique. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 34

Illustration 3 : IRM encéphalique de 2010 en séquence T1, en coupe coronale Atrophie corticale pariétale majeure, respect relatif des hippocampes. Syndrome de Benson : diagnostic et prise en charge précoce, expérience Lyonnaise Page 35

Illustration 4 : Tomocintigraphie de perfusion cérébrale de 2010 (couleur en annexe) Hypoperfusion majeure prédominant en temporo-pariéto-occipital et à gauche, respect hippocampique. I. Mme BY II. Mme BY, 1945 A. Terrain Cette patiente ne e en 1945 a exerce la profession d'assistante maternelle apre s son certificat d'e tude. Elle est marie e, me re de 2 enfants. Elle participe a de nombreuses activite s (gymnastique, ve lo, jardinage). B. Histoire de la maladie Elle se plaint de troubles visuels e voluant depuis 2007 (62 ans). Initialement, il s'agissait d'une ge ne concernant l'identification de ses proches sur les photographies de famille, alors qu'ils e taient bien reconnus dans la vie quotidienne. En 2009 (64 ans), elle be ne ficie d'une intervention d'une cataracte de butante, laquelle ne modifie pas les troubles visuels (des potentiels e voque s visuels et un e lectrore tinogramme sont pre vus par son ophtalmologue). La patiente signale de sormais des difficulte s lors de la conduite automobile, lors de la lecture mais e galement dans la vie quotidienne. Ainsi, elle lit difficilement Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 36

l'heure, ne voyant pas les chiffres ni les aiguilles. La lecture est laborieuse avec des erreurs dans le retour a la ligne, ne cessite de suivre la ligne avec le doigt, et des erreurs dans la lecture des mots, dont le de but est bien lu mais la suite parfois invente e. Il n'y a pas d'erreur dans la reconnaissance des objets, mais la patiente e prouve des difficulte s pour les retrouver dans l'espace : elle explique avoir besoin de s'e loigner de la sce ne pour avoir une vue d'ensemble ; les objets lointains sont bien identifie s. Des difficulte s apparaissent lors du jardinage, puisque la patiente de clare couper «a co te des fleurs» avec son se cateur. Il n'y a pas de difficulte d'orientation au domicile, mais elle s'inquie te beaucoup d'avoir manque une sortie d'autoroute pourtant bien connue. Il n'y a pas de difficulte s particulie res lors de l'habillage. La patiente ressent en revanche des difficulte s mne siques ainsi que phasiques pour trouver le mot juste. C. Bilan comple mentaire i. Bilan neuropsychologique La patiente est oriente e en consultation neurologique oriente e cognitif fin 2010 (65 ans), avec re alisation d'un bilan neuropsychologique. Le MMS est alors a 25/30 (perte de points au niveau de la copie de la figure, du calcul et de la lecture). La BREF est a 15/18 (pas de de tail). Il existe une apraxie visuoconstructive (Illustration 8) : au test de l'horloge, les chiffres sont mal localise s sur le cadran, en spontane comme en copie. La patiente e choue a la reproduction de la figure de Rey avec ou sans programme ; elle se focalise sur des de tails et a des difficulte s pour appre hender la totalite de la figure. Il existe une prosopagnosie avec un seul visage ce le bre reconnu sur neuf pre sente s, ainsi qu'une agnosie visuelle se traduisant par une alte ration de l'e preuve de nomination de DO80. Les capacite s visuelles perceptives sont alte re es (Test de Benton face a 7/18 avec arre t avant la fin ; PEGV a 5/10 pour le test des figures identiques, 12/24 pour le test des figures encheve tre es), ainsi que les capacite s visuospatiales (Test de Benton lignes a 0/5 ; e preuve de de nombrement de points de la VOSP a 9/10 mais ralentie et laborieuse, e preuve de localisation de chiffres de la VOSP a 0/10). La lecture est tre s laborieuse, avec des difficulte s pour de chiffrer les mots, aller a la ligne (ne cessite de suivre avec le doigt), besoin de bouger sans cesse la feuille. Il n'y a pas d'agraphie nette, mais l'e criture est grossie. Il n'y a pas d'erreurs a l'e criture de Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 37

mots irre guliers. L'e tude des gnosies digitales et du sche ma corporel ne montre pas de difficulte particulie re ; en revanche le calcul mental (addition) est perturbe avec 2 erreurs sur 6 e preuves. Les praxies sont plus alte re es en imitation (2/6 en unimanuel et 3/5 en bimanuel pour les gestes sans signification avec des erreurs de positionnement de la main dans l'espace) et en visuocontructif que pour les gestes symboliques (5/6). La me moire autobiographique se mantique comme e pisodique est pre serve e. L'e preuve de rappel d'une histoire de la BEM 144 est dans les normes (8/12 en imme diat et 6,5/12 en diffe re ). 6/6 dates du calendrier sont bien rappele es, mais seulement 3/5 des derniers pre sidents. Les empans digitaux sont corrects a 6-7 en direct, mais seulement a 3 en inverse. Les fluences sont dans la norme (30 en cate goriel, 19 en alphabe tique). La patiente est comple tement consciente de ses difficulte s qui ge ne rent une certaine anxie te, avec pleurs fre quents. ii. Imagerie (2011) Il est mis en e vidence une atrophie corticale occipitale droite a l'irm ence phalique (Illustration 5 et 6), et une atteinte des re gions associatives temporo-occipitales et parie tooccipitales droite en scintigraphie de perfusion ce re brale (Illustration 8). iii. Consultation de neuro-ophtalmologie Un avis est pris de but 2011. L'acuite visuelle (e chelles de Monnoyer et de Rossano) est chiffre e a 8/10 R 1/3 a droite et 7/10 R 1/5 a gauche. L'e tude du fond d'oeil est sans particularite. Le champ visuel montre une he mianopsie late rale homonyme gauche peu congruente. La patiente e choue a l'e preuve de Navon et au de nombrement de points avec un phe nome ne de revisiting, traduisant une simultagnosie ; il n'y a pas d'ataxie optique ni d'apraxie oculomotrice. L'apraxie constructive et ide o-motrice est a nouveau constate e. L'alexie est massive. L'e criture est mieux pre serve e mais avec toutefois un graphisme irre gulier et une dysorthographie (Illustration 7). Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 38

iv. Biomarqueurs Le bilan est comple te par une ponction lombaire avec e tude des biomarqueurs de la maladie d'alzheimer, lesquels sont caracte ristiques : diminution du taux de prote ine Aβ 1-42 a 465, augmentation des taux de prote ine Tau a 533 et phospho-tau a 91. D. Diagnostic et prise en charge Est donc retenu le diagnostic de MA biologique a pre sentation focale corticale poste rieure. Un traitement anticholineste rasique par Donepezil est instaure ; il sera remplace par la Galantamine du fait d'une mauvaise tole rance. Des se ances d'orthophonie a raison de 30 minutes par semaine sont propose es : travail de la me moire imme diate et diffe re e (re cit oral de la vie quotidienne) ; travail de la lecture directe en rapport avec le champ lexical de la patiente, de l'e criture et de l'expression e crite (e crit spontane sur le ve cu, re sume e crit d'un texte lu ensemble). E. Evolution Fin 2011 (66 ans), le MMS est chiffre a 27/30. La patiente exprime des difficulte s croissantes pour reconnaître les visages (elle n'arrive par exemple pas a suivre un film car elle confond les personnages), explorer l'environnement a la recherche d'objets du quotidien mais e galement pour trouver les mots. Elle pre pare toujours les repas mais de manie re de plus en plus laborieuse. L'anxie te s'est majore e. En mars 2012 (67 ans), la patiente est toujours autonome pour les actes de la vie courante ; elle parvient encore a lire, mais en augmentant la taille de la police. Fin 2012, le MMS est a 25/30 ; elle est toujours autonome pour la toilette et l'habillage, mais se contente d'aider pour les tâches me nage res dont la cuisine. Elle ne sort plus seule de peur de se perdre. Un traitement antide presseur inhibiteur de la recapture de la se rotonine est instaure devant le retentissement anxieux et thymique des difficulte s. En mars 2013 (68 ans), le MMS est stable a 26/30. Les difficulte s de localisation des objets et des ve tements ne cessitent une adaptation de la part de patiente, qui doit de sormais tout ranger tre s me thodiquement. L'orientation spatiale s'est de grade e, et la patiente signale des difficulte s ne seraitce que pour rentrer dans un ve hicule. Elle rapporte confondre la taille des verres en dressant la table. L'alexie est comple te. L'habillage se complique et la patiente met parfois les ve tements a Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 39

l'envers. Fin 2013 (69 ans), la patiente n'est plus inde pendante pour l'habillage et la toilette. Elle ne sort qu'accompagne e et se sent perdue dans les magasins. L'utilisation de l'e lectrome nager est de plus en plus complique e, mais la patiente cuisine encore un peu et effectue quelques tâches me nage res ainsi que du jardinage. Le bilan neuropsychologique est contro le. La me moire e pisodique verbale reste dans la norme avec une e preuve de RLRI16 correcte en dehors d'un rappel diffe re un peu faible a 4/16 mais avec une bonne efficacite de l'indic age ; il est constate un discret syndrome dysexe cutif avec une baisse de la fluence verbale cate gorielle et de discrets troubles attentionnels. Illustration 5 : IRM en séquence T1, coupe axiale : Atrophie corticale prédominant en pariétooccipital, prédominant à droite. Respect des hippocampes. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 40

Ilustration 6 : IRM encéphalique en séquence T1, en coupe coronale : Atrophie corticale prédominant en occipital droit, avec préservation des hippocampes. Illustration 7 : Agraphie spatiale et dysorthographie. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 41

Illustration 8 : Tomoscintigraphie de perfusion cérébrale (couleur en annexe) Hypoperfusion pariéto-temporo-occipitale prédominant à droite. Ilustration 9 : Apraxie visuoconstructive. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 42

MATERIEL ET METHODES I. IDENTIFICATION DES SUJETS Nous avons identifie les sujets diagnostique s Atrophie Corticale Poste rieure (ACP) a Lyon depuis 2007 dans trois structures spe cialise es : la consultation de neuro-ophtalmologie et le Centre Me moire de Ressource et de Recherche (CMRR) de Lyon, avec les consultations «me moire» de l'ho pital neurologique Pierre Wertheimer et de l'ho pital des Charpennes. Ces structures sont re pute es pour la connaissance qu'ont leurs responsables de l'acp. Pour ce faire, nous avons interroge la base de donne es du CMRR a la recherche des patients cote s «atrophie corticale poste rieure». Nous avons e galement fait appel a l'expe rience personnelle des me decins les plus implique s dans le diagnostic et la prise en charge de la pathologie pour identifier des patients supple mentaires. Les patients e taient e tudie s quel que soit le motif de consultation sur Lyon : avis diagnostique, confirmation diagnostique, bilan comple mentaire ou prise en charge et suivi. Ils devaient re pondre aux crite res diagnostiques d'acp rappele s par Crutch 43 : existence de troubles visuels complexes (agnosie visuelle, simultagnosie, ataxie optique, apraxie oculo-motrice, de sorientation spatiale), non explique s par une pathologie ophtalmologique, vasculaire ou tumorale, de de veloppement et d'aggravation progressifs, avec pre servation relative des fonctions mne siques, des fluences verbales et de la conscience du trouble. II. RECUEIL DES DONNEES Les donne es ont e te recueillies de manie re re trospective, sur les e le ments du dossier me dical des Hospices Civils de Lyon (HCL). A. C aracte ristiques e pide miologiques L'âge lors de la consultation initiale, l'âge au diagnostic, le sexe et l'origine ge ographique (de partement) ont e te reporte s. Nous avons estime l'âge de de but de la maladie de manie re re trospective, en nous reportant au nombre d'anne es depuis la plainte initiale rapporte e par le patients et son entourage lors de la consultation initiale. Les ante ce dents me dico-chirurgicaux personnels et familiaux ont e te consigne s. Nous avons porte une attention particulie re aux ante ce dents personnels ophtalmologiques (cataracte, DMLA...) Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 43

et psychiatriques (syndrome anxio-de pressif), ainsi que familiaux de troubles cognitifs. Dans ce dernier cas, nous avons recueilli, si disponible, l'âge de l'ascendant lors du de veloppement des troubles cognitifs ainsi que le diagnostic e tiologique. B. Plaintes initiales Elles correspondent au motif principal de consultation tel qu'exprime par le patient, quelles que soient les constatations ulte rieures lors de l'examen clinique ou le bilan neuropsychologique : plainte visuelle, mne sique, phasique ou praxique. Cette plainte peut e tre unique ou multiple. La conscience ou non du trouble par le patient a e te e tudie e, ainsi que son retentissement en terme de syndrome anxio-de pressif. C. Parcours me dical et de lai diagnostique Ont e te rapporte es, si disponibles, les diffe rentes consultations me dicales pre cessives : ophtalmologiques, neurologiques, ge riatriques/me moire, internistes... Les consultations parame dicales (orthoptie, neuropsychologie) ont e galement e te collige es, ainsi que les e ventuels examens d'imagerie. Nous avons indique quelle e tait la spe cialite du me decin adressant le patient en consultation spe cialise e, quelle e tait cette consultation spe cialise e, et quel en e tait le motif : diagnostic d'une plainte visuelle, diagnostic d'une plainte cognitive, confirmation diagnostique, relais de suivi, protocole de recherche. Le de lai diagnostique (en anne es) a e te e tabli depuis la date de de but estime e jusqu'a l'anne e du diagnostic syndromique. L'estimation d'une dure e de parcours me dical depuis la toute premie re consultation jusqu'au diagnostic n'a pas e te possible, faute d'informations concernant les dates de premie re consultation (notamment ophtalmologiques). D. Pre sentation clinique initiale D'apre s les compte-rendus de consultation, nous avons rapporte les diffe rents e le ments cliniques d'acp : atteinte des processus visuels associatifs de la voie dorsale (syndrome de Balint et ses constituants, syndrome de Gerstmann et ses constituants, de sorientation spatiale, agraphie ou alexie spatiale), de la voie ventrale (agnosie visuelle d'objet, alexie, prosopagnosie). Si les donne es e taient disponibles, nous avons pre cise le caracte re spatial de l'alexie et de l'agraphie. Les troubles cognitifs autres (troubles praxiques notamment visuoconstructifs, phasiques, mne siques ou Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 44

exe cutifs) ont e galement e te note s. Nous avons renseigne le co te pre dominant de l'atrophie (e tabli sur les donne es de l'imagerie, cf infra). Les tests cognitifs re alise s en consultation initiale (MMS, test des 5 mots) et leurs re sultats ont e te rapporte s. Nous avons recueilli les re sultats du questionnaire ACP de Croisile et Mollion lorsque celuici avait e te administre. E. Explorations comple mentaires Les principaux e le ments du bilan comple mentaire classique et leurs re sultats ont e te recueillis : 1. Consultation ophtalmologique : acuite visuelle, e tude du segment ante rieur par la lampe a fente, e tude du fond de l'oeil, Tomographie de Cohe rence Optique (OCT), champ visuel, vision des couleurs. 2. Bilan neuropsychologique : e tude des fonctions mne siques, exe cutives et instrumentales, notamment visuospatiales, visuoperceptives et visuoconstructives, phasiques, praxiques. Nous avons de compte le nombre de tests diffe rents re alise s pour chaque fonction et recherche des discordances entre les re sultats des diffe rents tests. N'ont pas e te conside re s comme tests de bilan neuropsychologique a part entie re le MMS, le test des 5 mots, la BREF. N'ont pas e te conside re es comme e preuve visuo-perceptive a part entie re les e preuves de de nomination d'images, initialement conc ues pour explorer les troubles du langage. Ne disposant pas de donne es chiffre es exhaustives dans tous les compte-rendus neuropsychologiques, nous avons exprime les re sultats aux diffe rents tests de manie re simplifie e : normal «N», «limite», alte re «<» et «<<». 3. Imagerie ence phalique : morphologique (TDM, IRM) et/ou me tabolique (tomoscintigraphie de perfusion ce re brale), ainsi que amyloïde (PET-PiB) et dopaminergique (Datscan). Nous avons e tudie, d'apre s les compte-rendus radiologiques et/ou de consultation les topographies d'atrophie ou d'hypoperfusion (co te pre dominant, atteinte parie tale/occipitale/ temporale/hippocampique/frontale) et rapporte les cas de discordance entre les donne es des imageries morphologiques et me taboliques. Les compte-rendus radiologiques initiaux n'e tant disponibles que dans de rares cas, il nous a e te impossible d'estimer le nombre d'imageries de crites comme «normales» initialement, a tort ou a raison. 4. Biomarqueurs : nous avons recueilli les re sultats des biomarqueurs du liquide ce phalo-rachidien (LCR) de la maladie d'alzheimer (prote ine tau, prote ine phospho-tau, prote ine Aβ 1-42 ), ainsi que de la prote ine 14-3-3, marqueur de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 45

F. Diagnostic e tiologique Les diffe rents diagnostics e tiologiques e tablis ou suspecte s a l'issue du bilan ont e te rapporte s, ainsi que les arguments cliniques et/ou paracliniques en faveur. G. Prise en charge Nous en avons recueilli toutes les composantes, a la fois me dicamenteuses et non me dicamenteuses : anticholineste rasiques, antagonistes des re cepteurs NMDA, antide presseurs, anxiolytiques, dopathe rapie... ; re e ducation orthophonique ou orthoptique individuelle ou prise en charge en ho pitaux de jour spe cialise s «Benson» ; prise en charge sociale. H. Evolution 3 types de donne es ont pu e tre collecte s : - Premie rement, des donne es cliniques concernant l'apparition ou l'aggravation de signes cliniques d'acp et/ou de troubles cognitifs plus ge ne raux (mne siques, exe cutifs, phasiques). Le but e tait d'estimer l'importance de l'e volution focale poste rieure par rapport a l'e volution plus globale des troubles cognitifs. - Deuxie mement, les donne es chiffre es de MMS lors des diffe rentes consultations. Nous avons e tudie le de clin annuel moyen de ce score en comparant le re sultat obtenu lors de la consultation initiale aux suivants, en e tablissant moyenne, me diane, et intervalle de confiance a 95% de de clin annuel. - Troisie mement, des donne es d'autonomie. Ces donne es e taient pre sentes dans les compte-rendus de consultation de suivi : tâches de sormais impossibles, besoin d'aide exte rieure, institutionnalisation... par exemple. Nous les avons converti en donne es chiffre es via une e chelle d'autonomie sur 6 chiffres, a l'image des groupes GIR (Groupes Iso-Ressources) ; cette dernie re n'a en effet pu e tre utilise e telle quelle, car les items e value s sont principalement moteurs avant d'e tre cognitifs et s'appliquent mal aux difficulte s visuelles de l'acp (Tableau 1). Le GIR e value par une e quipe spe cialise e dans l'acp e tait parfois renseigne. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 46

Tableau 1: Echelle d'autonomie adaptée des Groupes Iso-Ressources Personnes confine es au lit ou au fauteuil, dont les fonctions mentales sont gravement alte re es et qui ne cessitent une pre sence 1 indispensable et continue d'intervenants Grabataire Personnes confine es au lit ou au fauteuil, dont les fonctions intellectuelles ne sont pas totalement alte re es et dont l'e tat exige une prise en charge pour la plupart des activite s de la vie courante. 2 OU Personnes dont les fonctions mentales sont alte re es, mais qui ont conserve leurs capacite s de se de placer Dépendance pour tous les actes élémentaires de la vie quotidienne Personnes ayant conserve leur autonomie mentale, partiellement leur autonomie locomotrice, mais qui ont besoin quotidiennement et 3 plusieurs fois par jour d'être aide es pour leur autonomie corporelle Aide ou supervision constante pour plusieurs actes de la vie quotienne Personnes n'assumant pas seules leurs transfert mais qui, une fois leve es, peuvent se de placer à l'inte rieur de leur logement. Elles 4 doivent parfois être aide es pour la toilette et l'habillage Aide ou supervision ponctuelle pour quelques actes élémentaires de la vie quotidienne Personnes ayant seulement besoin d'une aide ponctuelle pour la toilette, la pre paration des repas et le me nage 5 Restriction, adaptation ou nécessité d'une aide ponctuelle pour certaines activités instrumentales de la vie quotienne (conduite, cuisine, courses, comptes) Personnes n'ayant pas perdu leur autonomie pour les actes essentiels de la vie courante. 6 Autonomie parfaite III. ANALYSE Nous avons e tudie les facteurs influenc ant le de lai diagnostique : âge de de but de plus ou moins de 65 ans, nature de la plainte initiale visuelle ou cognitive autre, nature des consultations spe cialise es pre cessives. Nous avons compare les moyennes de de lai diagnostique et leur intervalle de confiance ; la significativite des re sultats a e te e value e par le test t de Student. Nous avons ensuite compare l'e volution clinique, e value e par le de clin du MMS au cours des diffe rentes consultations, en fonction de l'âge de de but pre coce (< 65 ans) ou tardif (> 65 ans) de la plainte initiale, de la valeur de prote ine Tau dans le LCR, de la prise en charge the rapeutique (traitement me dicamenteux ou de re e ducation). Nous avons compare les moyennes de de clin annuel du MMS et leur intervalle de confiance par le test t de Student. Nous n'avons pas e tudie les facteurs influenc ant le de clin du score d'autonomie ; en effet, ce score a e te e tabli a titre indicatif et d'apre s les donne es des courriers de suivi. Il nous a donc semble trop biaise pour une quelconque analyse. Nous nous sommes contente s d'estimer le nombre d'anne es moyen avant l'apparition d'une baisse d'autonomie, a vise e purement illustrative. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 47

RESULTATS I. POPULATION Nous avons identifie 30 patients diagnostique s «Atrophie Corticale Poste rieure» a Lyon de 2007 a 2014. L'interrogation de la base de donne es du CMRR n'a permis l'identification que de 10 patients. En effet, la plupart des cas sont rapidement identifie s et code s selon le diagnostic e tiologique sous-jacent (par exemple «maladie d'alzheimer»), et non selon le cadre syndromique. Nous nous sommes donc fie s a l'expe rience des praticiens spe cialistes pour identifier des cas supple mentaires. De fait, ce recrutement re trospectif ne peut pre tendre a l'exhaustivite. Dix-sept patients ont e te rec us en consultation de neuro-opthalmologie a Ho pital Neurologique P. Wertheimer de Bron. Treize patients ont be ne ficie de consultation aupre s du CMRR : 9 a l'ho pital Neurologique P. Wertheimer de Bron et 4 a l'ho pital Ge riatrique des Charpennes de Lyon. A. Epide miologie (tableau 2) L'âge de début estimé rétrospectivement était de 63,5 ans en moyenne. Une majorite de cas (60%) ont débuté la maladie à un âge précoce, de fini comme e tant infe rieur a 65 ans. Le sexe ratio est de 1,3 soit 17 femmes pour 13 hommes. Douze patients habitaient le de partement du Rho ne. Treize patients e taient adresse s depuis la re gion Rho ne-alpes (01, 07, 26, 38, 42, 73, 74). Enfin, 5 patients arrivaient de re gions plus e loigne es pour confirmation diagnostique (03, 34, 64, 83). Tableau 2: Age de début des symptômes d'atrophie Corticale Postérieure Population ATCD familiaux 30 cas 5 cas Age de de but Moyen 63,5 58,4 Me dian 62,5 57 Minimum 50 51 Maximum 74 66 B. Ante ce dents familiaux Cinq patients (patients n 1, 3, 22, 26, 27) rapportaient une histoire familiale de troubles cognitifs, dont 4 avaient e te e tiquete s maladie d'alzheimer. L'âge des ascendants au moment de la Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 48

pathologie e tait tre s variable, de 50 ans pour le pe re du patient n 5 a 90 ans pour la me re de la patiente n 1. Les patients avec antécédents familiaux débutaient leur pathologie à 58,4 +/- 5 ans en moyenne (tableau 2), soit 6 ans plus tôt que les patients sans antécédents familiaux (64,52 +/- 2,5 ans). La me re du patient n 24, atteint d'un syndrome cortico-basal (SCB) ayant de bute a 71 ans, aurait pre sente une maladie de Parkinson idiopathique de s l'âge de 58 ans. II. PRESENTATION CLINIQUE (Annexe Tableau 7) A. Plainte initiale i. Type de plainte - Visuelle (80%) : retrouve e chez 24 patients, elle e tait isole e dans 12 cas. Elle pouvait e tre visuo-spatiale ou visuo-perceptive, e tre flagrante dans certaines activite s de la vie quotidienne, tre s bien de crite ou au contraire vague et fluctuante. Plainte visuelle : Nombre de cas (% population) : Lecture 13 (43%) Evaluation des distances 11 (36%) Perception spatiale d'objets ou d'obstacles 8 (26%) Orientation spatiale 6 (20%) Conduite 6 (20%) Saisie d'objets (tâtonnements, maladresse) 5 (17%) Reconnaissance des visages 3 (10%) Ge ne late ralise dans un he michamp visuel 3 (10%) Vision «trouble» 3 (10%) - Phasique (23%) : a type de manque du mot, elle e tait alle gue e par 7 patients. - Mnésique (23%) : elle constituait le motif de consultation pour 7 patients ; il s'agissait parfois d'une atteinte visuospatiale mal formule e (le patient «perd» ou «oublie» des affaires). - Praxique (20%) : 6 patients e taient concerne s ; l'un d'eux rapportait en particulier une apraxie de l'habillage inaugurale isole e. - Troubles de la marche (7%) : ils e taient alle gue s par 2 patients dont l'un a e te diagnostique syndrome cortico-basal (SCB). Apre s interrogatoire, la plainte du second patient e tait en fait celle de chutes sur des obstacles non vus. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 49

Au total, 12 patients alle guaient une plainte uniquement visuelle (40%), 6 patients consultaient pour une plainte concernant des fonctions cognitives autres que visuelle (20%). Les 12 autres patients avaient une plainte que nous qualifierons de «mixte» (40%). ii. Exemples Ces plaintes e taient tanto t mal formule es par le patient, tanto t inhabituelles, pouvant sembler incompre hensibles : -Lecture : perd la ligne. Quand fixe une lettre, ne voit pas les suivantes. Plus ge ne par les gros caracte res, les changements de typographie ou de contraste. Ge ne initiale spe cifique a la lecture des sous-titres. -Ecriture : n'arrive pas a garder la ligne. Ne sait plus où inscrire l'adresse sur une enveloppe ou remplir un che que. Fautes d'orthographes. -Perception : ne reconnaît pas les visages sur les photographies de famille. N'arrive pas a suivre les diffe rents personnages d'un film. N'arrive plus a lire l'heure (confusion aiguilles et chiffres). Difficulte s pour la reconnaissance et la distribution des cartes a jouer (jeu des 7 familles). -De sorientation topographique : ne reconnaît pas des lieux familiers. Se perd dans une pie ce s'il y a du monde, ou dans sa maison. Se trompe d'e tage ou de pallier. Heurte les parois ou explore avec le pied, rentre dans les portes. Difficulte s d'adaptation a des environnements nouveaux (re sidences de vacances, de me nagement). -Conduite : roule d'un co te de la route. S'arre te apre s le feu rouge. Se gare de travers. Accrochages. Difficulte s d'adaptation aux nouveaux ame nagements urbains. Perd sa voiture sur le parking. Se perd dans sa voiture. -Apraxie : confond ses ve tements avec ceux du conjoint. Difficulte s d'utilisation de l'e lectrome nager («ne sait plus allumer la te le vision»), composition d'un nume ro de te le phone. Tape au clavier a un doigt en de pit d'une formation initiale de dactylo. -Coupe a co te des fleurs avec son se cateur. Remplit le verre a co te, dispose mal les couverts, ne trouve pas les aliments dans l'assiette ou les couverts sur la table. Difficulte de vision ou pre hension des objets transparents («ne voit pas le niveau lorsque remplit un verre d'eau», «heurte des portes vitre es non vues») -Brulures oculaires, diplopie («yeux de cale s») transitoire (lors de la conduite ou de la lecture). Ge ne majore e dans l'obscurite. Aveuglement par lumie re vive. Illusions visuelles : objets «brillants», macropsie, instabilite de l'image. Impression d'e tre a l'envers dans l'environnement. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 50

iii. Conscience du trouble et retentissement thymique Sur les 30 patients de notre e tude, 23 (76%) avaient pleinement conscience de leurs troubles. Cette conscience e tait incomple te chez 5 patients (17%), qui minimisaient ou relativisaient tout ou partie de leurs sympto mes. Deux patients (7%) e taient totalement anosognosiques. Il e tait note un trouble anxieux chez 11 patients et/ou un syndrome de pressif chez 10 patients. Au total, 16 patients (53%) souffraient de troubles anxieux et/ou thymiques potentiellement re actionnels a une conscience douloureuse des difficulte s rencontre es. En effet, aucun patient totalement ou partiellement anosognosique n'e tait rapporte anxieux ou de prime. Des ante ce dents de syndrome anxio-de pressif e taient rapporte s chez 12 patients, mais dont l'anciennete par rapport au de but de la maladie n'e tait pas pre cise e. Il existait un ante ce dent d'e pisode de pressif majeur chez 2 patients anosognosiques. iv. Questionnaire ACP de Croisile et Mollion Huit patients se sont vus soumettre ce questionnaire. Le score obtenu e tait a 17.6/32 en moyenne +/- 3.44, a 12 au minimum et 27 au maximum. Les donne es comple tes du test e taient disponibles dans 7 cas. items constamment atteints : agraphie et alexie spatiale n 27, difficulte s pour le passage a la ligne n 29, mal re aliser les lettres n 31, e le ments d'agraphie spatiale items atteints dans 6 cas sur 7 : perception dans l'espace n 1, ne pas voir un objet devant soi n 18, ne pas voir sa voiture ou un trottoir items atteints dans 5 cas sur 7 : troubles praxiques n 6, regard mal dirige n 12, mal disposer les doigts sur les touches du te le phone n 24, trouble de l'habillage n 30, ne plus savoir signer Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 51

B. Signes cliniques a l'examen (figure 1) i. Atteinte des processus visuels associatifs Les atteintes ventrale et dorsale étaient équivalentes dans la moitié (15) des cas. L'atteinte ventrale était présente dans 20 cas, pure dans 1 cas uniquement, et prédominante sur l'atteinte dorsale dans 1 cas : -Une agnosie visuelle e tait retrouve e dans 15 cas (50% des patients). -Nous avons releve 10 cas de prosopagnosie (atrophie pre dominant a droite dans 6 cas, a gauche dans 3 cas). -Une alexie de crite comme aperceptive e tait rapporte e dans 10 cas (atrophie pre dominant a droite dans 5 cas, a gauche dans 3 cas, syme trique dans 2 cas). Nous avons releve une atteinte plus fréquente de la voie dorsale avec 29 cas dont 9 cas d'atteinte dorsale isolée (sans atteinte ventrale associée) et 4 cas d'atteinte dorsale prédominant sur l'atteinte ventrale : -Des e le ments du syndrome de Balint e taient pre sents dans 28 cas : 11 patients ne pre sentaient qu'une seule composante de ce syndrome, 11 patients pre sentaient 2 composantes, 6 patients (20% de la population) pre sentaient le syndrome au complet. La simultagnosie e tait le trouble le plus souvent observe dans ce cadre, devant l'ataxie optique. -Tout ou partie d'un syndrome de Gerstmann e tait retrouve dans 21 cas : 13 patients montraient 2 e le ments de ce syndrome, 6 patients pre sentaient 3 e le ments, et le syndrome e tait complet dans 2 cas (7% de la population) ; l'agraphie et l'acalculie e taient les 2 composantes les plus fre quemment retrouve es. -Des troubles de l'orientation topographique e tait e voque s dans 17 cas. -Une apraxie de l'habillage e tait fre quemment rapporte e (15 cas). L'alexie, qui constitue une des plaintes principales des patients, peut relever de divers me canismes parfois associe s. Note e dans 23 cas, nous disposons d'e le ments permettant de la de finir comme «spatiale» dans 15 cas (erreurs dans le retour a la ligne, difficulte s pour se repe rer dans la page, reverse size phenomena...). De me me, l'agraphie, observe e dans 28 cas, a pu e tre de crite comme apraxique, lexicale ou encore spatiale. Des troubles praxiques visuoconstructifs, identifie s en situation e cologique (chez un patient peintre amateur notamment) ou en situation de test de s le de pistage occasionne par le MMS, e taient observe s chez 19 patients. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 52

ii. Autres troubles cognitifs Bien que des troubles phasiques ne constituent une plainte spe cifique que chez 7 patients, ils e taient observe s lors de l'e valuation clinique initiale dans 18 cas (60%) : a type de manque du mot chez 11 patients, de paraphasies chez 4 patients. Dans 3 cas, nous disposons du compte-rendu d'un bilan orthophonique, faisant e tat d'aphasie logope nique dans 2 cas ou transcorticale sensorielle dans 1 cas. Des difficulte s d'ordre se mantique e taient e galement note es dans 1 cas. Les praxies gestuelles (regroupant les praxies re flectives, ide omotrices ou ide atoires) e taient perturbe es dans 20 cas. Lors de l'entretien initial, des troubles mnésiques antérogrades ont été relevés dans 12 cas, dont 3 cas de manie re «minime». L'e valuation e tait re alise e alors via le MMS et/ou le test des 5 mots, couple s a l'interrogatoire du patient et de son entourage. Enfin, avant toute e valuation neuropsychologique de die e, des troubles attentionnels ou exécutifs étaient rapportés chez 8 patients. On n'observait pas d'augmentation des troubles cognitifs «classiques» de la MA (troubles mne siques ou exe cutifs) en cas d'âge de de but «classique» > 65 ans. Figure 1: Fréquence des signes cliniques VOIE DORSALE De sorientation Sd de Balint (> 1 e le ment) Simultagnosie Ataxie optique Apraxie oculo-motrice Sd de Gerstmann (> 2 e le ments) Agraphie Acalculie Agnosie digitale Indistinction D-G Alexie spatiale Nombre de patients 0 5 10 15 20 25 30 29 (97%) 17 (56%) 28 (93%) 24 (80%) 18 (60%) 9 (30%) 21 (70%) 26 (86%) 20 (66%) 6 (20%) 4 (13%) 15 (50%) VOIE VENTRALE Agnosie visuelle d'objet Prosopagnosie Alexie TROUBLES PRAXIQUES Apraxie visuo-constructive Apraxie gestuelle Apraxie de l'habillage TROUBLES PHASIQUES TROUBLES MNESIQUES TROUBLES EXECUTIFS 20 (66%) 15 (50%) 10 (33%) 10 (33%) 30 (100%) 19 (63%) 20 (66%) 15 (50%) 18 (60%) 12 (40%) 8 (26%) Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 53

Au final, les troubles visuels et visuoconstructifs constituant le syndrome de Benson proprement dit e taient isole s dans 7 cas, et accompagne s de troubles du langage (a type de manque du mot et de paraphasies, rapporte s dans la description initiale de Benson) dans 7 autres cas ; dans 14 cas (46%), l'atteinte corticale postérieure telle que décrite par Benson était pure, les 16 patients restants pre sentant des troubles mne siques et/ou des fonctions exe cutives restant cependant au second plan. Le diagnostic clinique porte e tait parfois celui d'une MA en raison d'une dysfonction mne sique ou de troubles phasiques motivant la consultation initiale. La pre servation relative de la me moire e pisodique e tant l'un des crite res de Tang Wai, 14 on ne pouvait stricto sensu porter le diagnostic d'acp chez ces patients. Ne anmoins, l'importance des troubles visuels et de l'atrophie poste rieure pre cocement dans la maladie ont justifie leur maintien dans la population de l'e tude. iii. Tests lors de la consultation initiale Le score Mini Mental Status (MMS) de Folstein initial e tait de 22,1/30 en moyenne. Nous ne disposons pas d'informations exhaustives sur les sous-parties de ce score. Il n'y avait pas de diffe rence significative en fonction de l'âge de de but de la pathologie (22,4/30 +/- 2,47 chez les patients ayant de bute leur symptomatologie avant 65 ans ; 21,6/30 +/- 2,24 en cas de de but apre s 65 ans), ni en fonction de la plainte cognitive initiale visuelle, cognitive ou mixte. On n'observait pas non plus d'influence de la dure e d'e volution, e value e par le de lai diagnostique, sur le MMS mesure initialement. Le test des 5 mots de Dubois a e te re alise en consultation dans 10 cas ; il e tait normal (ou de crit comme tel) dans 2 cas, «limite» dans 3 cas, alte re dans 5 cas. Ne disposant pas des donne es chiffre es dans tous les cas, nous n'avons pu effectuer de comparaison plus approfondie. iv. Examen neurologique Il e tait de crit un syndrome extrapyramidal dans 3 cas qui seront identifie s comme syndrome cortico-basal (SCB) : marche a petits pas avec enrayage cine tique, syndrome akine torigide asyme trique. Le patient n 11 montrait en outre une augmentation de la latence des saccades oculomotrices, qui e tait hypome triques. Il a e te retrouve un syndrome pyramidal asyme trique a minima chez le patient n 24 sous la forme d'un signe de Babinski. Le patient n 30, dont le diagnostic e tiologique reste incertain, a de bute sa maladie par des chutes ; il existait un syndrome extrapyramidal discret, un ralentissement ide omoteur avec des perse ve rations, ainsi que des myoclonies. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 54

III. PARCOURS ET DELAIS DIAGNOSTIQUE A. Parcours me dical i. Consultation ante rieures Il e tait mentionne une consultation antérieure auprès d'un ophtalmologue chez 21 patients (70%). Toutefois, cette donne e ne saurait e tre exhaustive, faute de renseignement sur le suivi ophtalmologique ante rieur de ces patients en âge de presbytie. Les intervenants ont parfois e te de multiplie s, comme chez la patiente n 7 (au moins 4 praticiens consulte s) et la patiente n 20. Nous avons par ailleurs la notion d'une orientation initiale en orthoptie dans 4 cas. Des explorations complémentaires à visée ophtalmologique ont été réalisées dans au moins 8 cas, associant e lectrore tinogramme (3 cas), potentiels e voque s visuels (1 cas mettant en e vidence un ralentissement des conductions), champ visuel (7 cas), Tomographie de Cohe rence Optique (3 cas). Des antécédents ophtalmologiques étaient rapportés chez 15 patients : outre les 2 cas de myopie ancienne rapporte s (on notera qu'il n'y avait pas donne e sur le degre de presbytie des patients ou sur d'e ventuelles difficulte s d'adaptation aux verres progressifs), il e tait mentionne de 2 cas de glaucome, 1 cas de De ge ne rescence Maculaire Lie e a l'age (DMLA), 1 cas de re tinopathie se reuse centrale associe e a une neuropathie optique e tiquete e initialement ne vrite optique, et 1 cas d'atrophie optique bilate rale inexplique e. Nous ne disposons cependant pas des donne es ophtalmologiques ayant conduit a ces diagnostics, et ne pouvons de terminer s'ils ont e te pose s face a des arguments cliniques positifs ou sugge re s pour expliquer la plainte visuelle incomprise des patients. Une chirurgie de la cataracte avait e te pratique e dans 8 cas, survenue a un âge moyen de 68,4 ans (minimum 62, maximum 74 ans), et un «de but» de cataracte e tait rapporte dans 1 cas. Concernant les consultations spe cialise es en neurologie ou ge riatrie (consultations «me moire»), nous n'avons compte comme «recours ante rieur» a proprement parler que celles n'ayant pas motive l'orientation finale en neuro-ophtalmologie ou CMRR. Nous avons la notion d'une consultation neurologique antérieure chez 8 patients ; nous ne disposons pas d'information sur les e le ments du bilan alors re alise ni sur les conclusions a l'issue de la consultation. Dans un cas au moins (patient n 17), il semblerait que le patient ait consulte un ophtalmologue, lequel aurait demande la re alisation d'un champ visuel et suspecte une cause neurologique devant une normalite de l'examen ophtalmologique ; le diagnostic de syndrome de Benson aurait de ja e te porte par une e quipe de neurologie, mais le patient a demande par la suite un deuxie me avis sans apporter d'information sur le bilan re alise. Une consultation auprès d'un gériatre avait eu lieu dans au moins 2 cas. Nous avons par ailleurs be ne ficie des donne es de 4 bilans neuropsychologiques Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 55

re alise s pre alablement ; dans 2 cas au moins (patientes n 2 et 9), c'est le neuropsychologue qui a e mis l'hypothe se diagnostique de syndrome de Benson en raison des difficulte s visuospatiales. ii. Motifs de recours et orientation en consultation spe cialise e (tableau 3) Tableau 3: Parcours médical et orientation diagnostique. Le motif de recours correspond à une plainte cognitive (visuelle ou cognitive autre) ou à une confirmation diagnostique Consultation spe cialise e de recours : Consultation de neuro-opthalmogie CMRR-Hôpital Neurologique CMRR-Hôpital des Charpennes Nombre de patients : 17 9 4 Motif de recours : Visuelle Cognitive Confirmation Protocole Relais Visuelle Cognitive Confirmation Visuelle Cognitive Confirmation Neurologue 15 2 6 1 1 2 2 1 Spe cialite du me decin Gériatre 5 1 1 2 1 adressant le Généraliste 7 1 1 2 1 2 patient : Ophtalmogue 3 2 1 On constate que 15 patients (50%) ont e te oriente s en consultation spe cialise e par un neurologue ; le diagnostic de syndrome de Benson avait de ja e te porte et le patient e tait adresse pour confirmation et prise en charge par un neurologue dans 9 cas sur 15 (60%). Sur 5 patients adresse s par des ge riatres, 4 (80%) l'e taient pour confirmation diagnostique. Ces donne es te moignent d'une relative connaissance de ce syndrome chez les neurologues et ge riatres. L'orientation par des ophtalmologues s'est faite en consultation de neuro-ophtalmologie dans les 3 cas (on rappelle la grande fre quence de consultations ophtalmologiques ante rieures) ; un seul ophtalmologue avait e mis l'hypothe se d'une atteinte de type ACP. B. De lai diagnostique (tableau 4) Tableau 4: Délai diagnostique et les facteurs influençants Minimum : 1 an Maximum : 7 ans Délais diagnostique moyen (années) IC 95% 3,22 +/- 0,55 Selon l'âge de début De but pre coce < 65ans (18 cas) 3,36 +/- 0,78 (p=0,53) De but tardif > 65ans (12 cas) 3,00 +/- 0,76 Selon le type de plainte initiale Plainte visuelle (12 cas) 3,44 +/- 1,00 Plainte visuelle et cognitive associe e (12 cas) 3,36 +/- 0,91 (p=0,17) Plainte cognitive autre (6 cas) 2,50 +/- 0,65 Selon le parcours médical antérieur Neurologues/Ge riatres uniquement (10 cas) 2,60 +/- 0,60 (p=0,06) Ophtalmologues uniquement (9 cas) 3,89 +/- 1,06 Pathologie visuelle surajoute e/suspecte e (15 cas) 3,60 +/- 0,82 Ante ce dent de troubles anxiode pressifs (12 cas) 3,29 +/- 0,87 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 56

De 3,22 ans en moyenne, il n'e tait pas influence de manie re significative par l'âge de de but pre coce (< 65 ans) ou tardif de la maladie. En revanche, le diagnostic d'acp, et donc de pathologie de ge ne rative, semble avoir e te e tabli plus rapidement en cas de plainte cognitive non visuelle initiale (2,5 ans) par rapport a une plainte visuelle initiale (3,44 ans). Cette diffe rence n'est cependant pas statistiquement significative. De me me, en reprenant le parcours me dical ante rieur, il apparaît que le de lai diagnostique est plus long en cas de recours ophtalmologiques isole s ante rieurs (3,89 ans) a la prise en charge par rapport aux patients qui n'auraient consulte que des praticiens spe cialise s des atteintes neurode ge ne ratives (2,6 ans). Il n'y a pas de modification significative du de lai diagnostique en fonction des comorbidite s ophtalmologiques ou des ante ce dents psychiatriques, hypothe tiques ou objective es ; ces patients se situent toutefois dans la «fourchette» haute du de lai diagnostique. IV. INVESTIGATIONS A. Examen ophtalmologique Les donne es de l'e valuation ophtalmologique e taient disponibles chez 23 patients uniquement ; chez 2 patients supple mentaires, il e tait simplement de crit une «normalite» de l'examen sans plus de pre cision sur les e le ments explore s. L'acuite visuelle (re sume e en annexe) e tait mesure e a l'aide des e chelles de Monoyer (22 cas) et de Parinaud (16 cas) (Rossano dans 1 cas). Elle e tait chiffre en moyenne a 7,89/10 +/- 0,86 (minimum 3/10) et Parinaud 3,15 +/- 1,37 (minimum 14). Elle e tait normale ou subnormale (AV Monoyer > 9/10) dans 12 cas. Les re sultats de l'exploration du fond de l'oeil (FO) et/ou d'oct e taient rapporte s dans 12 cas : ces examens e taient normaux, en dehors d'une atrophie pe ripapillaire minime attribue e a une myopie dans 1 cas. L'e tude de la vision des couleurs a e te rapporte e dans 3 cas. La me thode utilise e a e te de crite dans 2 cas, avec des re sultats discordants : la patiente n 16 (Mme DG) e tait reste e «perplexe» devant l'e preuve de Ishihara, mais n'avait rencontre aucune difficulte pour le test des 15 Hue. Le test de Ishihara e tait e galement alte re chez le patient n 6. Une étude du champ visuel a été effectuée dans 20 cas. Cet examen a e te de crit de re alisation difficile chez 8 patients, du fait de difficulte s de maintien de la fixation, aboutissant a des scotomes. Ne anmoins, aucun de ces examens n'a été rendu normal : -Atteinte late ralise e du champ visuel dans 15 cas : Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 57

He mianopsie Late rale Homonyme dans 6 cas (3 Droites et 3 Gauches) Quadranopsie Late rale Homonyme dans 4 cas (2 D et 2 G) Scotomes confluents dans un he michamp dans 5 cas (2 D et 3 G) (corre lation avec l'asyme trie radiologique) -Interpre tation difficile dans 4 cas du fait de pertes de fixation -Re tre cissement concentrique du champ visuel dans 1 cas. En outre, me me en l'absence d'alte ration du champ visuel, il existait dans 5 cas une he mine gligence (2 D et 3 G) de crite de s la prise en charge initiale. Deux patients supple mentaires, qui n'ont pas e te explore s, se plaignaient pourtant d'une ge ne visuelle late ralise e a droite. B. Bilan neuro-psychologique (BNP) Nous disposons des donne es d'un BNP dédié dans 28 cas. Les re sultats des tests sont re sume es plus bas (Annexe tableau 8). Les tests re alise s devaient explorer les fonctions mne siques, exe cutives, instrumentales (visuo-spatiales, visuo-perceptives, praxiques, phasiques). L'exploration a été complète (résultats disponibles à l'appui) dans 18 cas. Le tableau 5 re sume l'exploration neuropsychologique. Nous y avons collige les diffe rents tests administre s pour explorer chaque fonction ainsi que leurs re sultats sur l'ensemble de la population. A noter que les sous-tests de la VOSP sont regroupe s en scores «visuo-spatial» et «visuo-perceptif» (en effet, nous ne disposions dans les compte-rendus de certains BNP que du re sultat global «spatial» ou «perceptif»). Nous n'avons pas conside re les e preuves de de nomination comme test visuo-perceptif a part entie re, car elles e taient administre es dans le cadre de l'exploration du langage lors des diffe rents BNP ; on notera cependant que des erreurs de type visuel e taient pre cise es dans 6 cas. Nous n'avons pas pu diffe rencier les BNP «d'orientation», re alise s devant une plainte cognitive ou visuelle, de ceux de «confirmation» d'un diagnostic clinique d'acp. Ceux re alise s sur le CMRR l'e taient pour confirmation du diagnostic e voque cliniquement. En revanche, nous ne disposons pas d'information sur l'indication des BNP re alise s en ambulatoire avant le recours au CMRR de Lyon. Premie rement, on constate que toutes les fonctions ne sont pas e tudie es syste matiquement : si les fonctions exe cutives et le langage sont explore s dans 100% des cas, 18% des patients explorés (23% de la population de l'e tude) ne bénéficient pas d'une exploration visuo-perceptive dédiée, et il n'est retrouvé aucune exploration visuospatiale ou visuoconstructive dans 7% et 11% des BNP (13% et 17% des patients de l'e tude). Deuxie mement, on remarque que le nombre de tests diffe rents effectue pour chaque fonction Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 58

varie selon la fonction e tudie e. En te te, les fonctions exe cutives sont explore es a l'aide de 2,5 tests en moyenne, contrairement aux fonctions visuo-perceptives (1,53 test) et phasiques (1 e preuve de de nomination dans la plupart des cas). Lorsque les fonctions visuo-perceptives et visuo-spatiales sont explorées, elles le sont par moins de 2 tests différents en moyenne. On note e galement de nombreuses discordances dans l'exploration des fonctions mne siques et exe cutives en fonction des tests utilise s. Ainsi, les tests de me moire e pisodique verbale, administre s chez 26 patients, ne sont perturbe s que dans 54% des cas (avec des re serves concernant les e preuves verbales de lecture, comme le RLRI16, chez des patients potentiellement alexiques), alors que les tests de me moire visuelle, administre s dans 19 cas, sont toujours perturbe s ; on retrouve donc une discordance entre ces deux me thodes d'e valuation des fonctions mne siques dans 7 cas. De me me, l'e tude des fonctions exe cutives comporte fre quemment des e preuves a forte composante visuo-spatiale ou perceptive, telles les e preuves de Stroop et de TMT ; une discordance entre ces dernie res et les tests de fluences ou d'empans est observe e dans 12 cas. Tableau 5: Bilan neuropsychologique : modalités d'exploration des fonctions cognitives chez 28 patients. Fonctions Tests Nombre de Atteinte de la fonction Nombre de tests différents cas explorés (% sujets testés) : Moyenne Médiane Min Max verbale RLRI16, CVLT, lion de Barbizet 26 (93%) 14 (54%) Mne sique visuelle DMS 48, figure de Rey 19 (68%) 19 (100%) 1,66 2 1 (7) 4 (1) mixte MEM III, BEM Exe cutive Fluences alphabe tiques et -<: 6 (21%) cate rgorielles, empans endroit 28 (100%) -limite: 18 (64%) et envers, TMT A et B, Stroop 2,5 3 1 (3) 4 (3) VOSP (localisation de chiffres, de nombrement de points, discrimination de position), Visuo-spatiale Benton (orientation de ligne), test des cloches, test de 26 (93%) 24 (92%) 1,9 1,5 1 (9) 6 (1) barrage, test de Pillon/figures entremêle es, Navon, description d'image VOSP (de tection de forme, lettres de grade es, silhouettes), Visuo-perceptive Benson (face), BEGV, figures lacunaires, BEC, BORB (vues 23 (82%) 22 (95%) 1,53 1 1 (11) 5 (2) diffe rentes, de cision d'objets), visages, hooper Epreuves de de nomination Phasique (BARD, DO 80, Bachy- Langedock, Lexis), sur image 28 (100%) 14 (50%) 1 1 1 (24) 2 (4) ou sur de finition Praxique visuoconstructive 3 triangles, figure de gainotti, figure de signoret, figure de rey, cubes, horloge 25 (89%) 24 (96%) Résultats discordants 7 cas (me moire verbale N vs visuelle <) 12 cas (TMT/stroop) 6 cas (erreurs de type visuel) Enfin, on constate que les fonctions les plus atteintes sont visuelles associatives, en particulier celle de la voie dorsale, avec 92% d'échec aux épreuves visuospatiales, 96% d'apraxie visuo-constructive, mais également 95% d'altération visuo-perceptive. On note par ailleurs que les e preuves de me moire e pisodique verbale sont perturbe es chez 14 patients (chez 2 patients supple mentaires, la re alisation de ces e preuves a e te impossible), qui ne sont pas ne cessairement les me mes que les 12 patients pre sentant cliniquement un de ficit mne sique. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 59

Il existe au total une plainte mne sique et/ou un de ficit cliniquement observe et/ou des tests de me moire e pisodique verbale perturbe s chez 19 patients (63%). Sur les 7 patients se pre sentant avec une plainte mne sique, seuls 4 cas de troubles mnésiques sont confirmés à l'issue du bilan à la fois clinique et neuropsychologique. Sur les 12 patients présentant cliniquement un trouble mnésique (dont 3 sont décrits comme «a minima»), il y a confirmation neuropsychologique dans 6 cas seulement ; pour les autres : dans 1 cas les tests sont ininterpre tables, dans 2 cas nous ne disposons pas des re sultats, et dans 3 cas (dont 2 de ficits «a minima») la me moire e pisodique verbale est teste e comme normale. Enfin, sur les 14 patients pour lesquels le bilan neuropsychologique a conclu à un déficit de mémoire épisodique verbale, 7 patients n'avaient ni plainte mnésique ni déficit clinique. C. Imagerie i. IRM ence phalique et Tomoscintigraphie de perfusion ce re brale La totalite des patients ont be ne ficie d'une IRM. Quatorze patients avaient passe cet examen au cours de leur parcours me dical initial. Nous avons deux exemples (patientes n 5 et n 18) documente s d'imagerie interpre te e a tort comme «normale», ou «atrophie discre te en rapport avec l'âge», «n'expliquant pas la symptomatologie». Le cas de la patiente n 5 est particulier, e tant donne que le diagnostic a e te sugge re par un proche de la famille, radiologue, au vu des imageries datant de ja de 2 ans auparavant et qui avaient e te interpre te es comme normales : il existait en re alite un e largissement patent des sillons parie to-occipitaux. Nous ne disposions pas du compte-rendu radiologique initial pour les autres patients et ne pouvons juger si les imageries avaient e te interpre te e normales en de pit d'une atrophie poste rieure. Apre s relecture, il n'a toutefois pas été observé d'atrophie à l'irm dans 5 cas sur 30, et des anomalies discrètes dans 3 cas. Réalisé chez 21 patients, l'étude des débits sanguins cérébraux par tomoscintigraphie de perfusion a montré des anomalies dans tous les cas. Dans 11 cas, il a e te mis en e vidence une diffe rence entre imagerie morphologique et fonctionnelle, en terme de late ralisation ou de topographie de l'hypoperfusion dans 6 cas, ou en montrant une hypoperfusion sans atrophie patente a l'irm dans 5 cas. ii. Topographie le sionnelle (figure 2) Nous avons du nous fier aux descriptions disponibles dans les compte-rendus de consultation, faute d'images ou de compte-rendu radiologique dans tous les dossiers. De fait, il a e te Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 60

impossible, faute de donne es reproductibles, d'effectuer une comparaison formelle de topographie en fonction de la pre sentation clinique (atteinte pre dominante dorsale ou ventrale, etc...). Les descriptions de topographie d'atrophie sont re sume es dans la figure 2. Les 4 cas d'atrophie hippocampique n'e taient pas corre le s a une plainte mne sique. Parmi les 17 cas d'atteinte occipitale, le cortex visuel primaire e tait atteint dans 1 cas. Cette atteinte e tait bilatérale mais asymétrique dans 25 cas (prédominant à droite chez 11 patients, à gauche chez 14 patients). Figure 2: illustration de la topographie lésionnelle telle que décrite, en fonction de l'atteinte clinique (V=voie ventrale ; D=voie dorsale) Nombre de cas 30 25 20 15 10 5 0 Parie tale «poste rieure» Temporale Frontale Occipitale Hippocampique V V>D D=V D>V D D. Marqueurs du processus pathologique i. Biomarqueurs du LCR Les dosages de protéine Tau totale et P-Tau 181, de protéine Aβ 1-42 ont e te re alise s dans 24 cas. Ils e taient en faveur d'une MA sous-jacente (e le vation de prote ine Tau et phospho-tau 181, diminution de prote ine Abeta 1-42, IATI) dans 16 cas, dont 1 cas de SCB ; il existait des atypies restant compatibles avec le diagnostic de MA dans 4 cas. Dans 2 cas (patients n 9 et 30), les re sultats e taient discordants, montrant une amyloïdopathie isole e et ne permettant pas de conclure a une MA. Dans 2 cas seulement (dont 1 cas de SCB), les re sultats e taient parfaitement normaux, permettant d'e liminer une MA (patients n 11 et 21). Dans 4 cas, le bilan a e te re alise ulte rieurement et/ou dans un autre centre et nous ne disposons pas des re sultats ; cela concerne notamment les patients n 17 (en provenance de l'allier), n 20 (en provenance des Pyre ne es Atlantiques), n 24 (en provenance de Marseille), qui avaient e te adresse s pour confirmation du diagnostic syndromique. Dans 2 cas, cet examen n'a pas e te re alise : il a e te propose a la patiente n 28 mais a e te refuse ; quant au patient n 22, il s'agissait d'un relais de suivi et le bilan n'a pas e te entie rement repris. Le dosage de la protéine 14-3-3 dans le LCR, marqueur de maladie de Creutzfeldt-Jakob, a e te effectue avec des re sultats disponibles dans 16 cas. Deux re sultats e taient douteux (patients n 6 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 61

et 10) mais avaient par ailleurs un profil biologique de MA, les autres e taient ne gatifs. ii. Imagerie fonctionnelle Quatre patients ont en outre be ne ficie d'une imagerie amyloïde par tomographie par émission de positons au PiB dans le cadre d'un protocole de recherche. Les compte-rendus de 2 de ces examens faisaient e tat de de pots diffus dans un cas, a pre dominance fronto-parie to-occipitale dans le second cas. Un Dat-scan (scintigraphie marquant la voie dopaminergique) a e te re alise dans 5 cas, a la recherche d'arguments en faveur d'un SCB ou d'une de mence a corps de Lewy disse mine s en cas de signes cliniques (syndrome extrapyramidal, troubles de la marche, fluctuations, hallucinations). Il n'e tait pas retrouve d'anomalie dans 3 cas. Dans un cas de syndrome cortico-basal, il a e te de crit une hypofixation putaminale G. Le compte-rendu du 5e me examen n'e tait pas disponible. iii. Ge notypage de l'apolipoprote ine E Les re sultats e taient disponibles chez 6 patients. Quatre patients e taient homozygotes E3/E3, 2 e taient he te rozygotes E3/E4. Aucun cas d'homozygotie E4/E4, facteur de risque de la MA hippocampique, n'a e te retrouve. V. DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE A. Maladie d'alzheimer Le diagnostic de maladie d'alzheimer a été porté cliniquement dans 23 cas (77%), dont 19 confirmés par les biomarqueurs du LCR. Dans 2 cas, nous ne disposons pas des re sultats des biomarqueurs qui n'ont pas e te re alise s sur les HCL ; le diagnostic clinique e voque et retenu d'emble e e tait cependant celui de maladie d'alzheimer. Dans 2 cas (patients n 22 et 28 cite s plus haut), il n'a pas e te re alise de ponction lombaire de confirmation. Le diagnostic biologique de MA a e te porte chez un patient pre sentant un SCB. B. Syndrome cortico-basal Trois patients (n 11, 12 et 24) pre sentaient un syndrome extrapyramidal pre coce ; il e tait e galement note dans un cas des stigmates de syndrome pyramidal. Le diagnostic de SCB a donc e te porte sur des arguments cliniques dans 3 cas (10%). Le Dat-scan n'a e te confirmatif que dans un cas Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 62

(patient n 24), montrant une hypofixation putaminale gauche restant toutefois douteuse. Le dosage des biomarqueurs a la recherche d'une maladie d'alzheimer sous-jacente a e te re alise e chez 2 patients, montrant un profil caracte ristique d'une MA chez la patiente n 12 mais pas chez le patient n 11. L'âge de de but des sympto mes n'e tait pas diffe rent : 64 +/- 7 ans en cas de SCB, 63 +/- 2,8 ans en cas de MA prouve e ou cliniquement suspecte e. Il n'y avait pas d'influence de la pathologie sur le MMS initial : 22,3 +/- 6,5 vs 21,4 +/- 1,9 en cas de MA. En revanche, le délai diagnostique d'acp semblait plus bref en cas de SCB (1,7 +/- 0,65 an) qu'en cas de MA sous-jacente (3,5 +/- 0,65 ans), probablement du fait d'une clinique plus «parlante» sur le plan neurologique ; il n'est cependant pas possible de ge ne raliser cette constatation a partir de 3 cas seulement. Cliniquement, l'atteinte de la voie dorsale e tait isole e dans les 3 cas. C. Bilan e tiologique ne gatif Le diagnostic e tiologique est reste en suspens chez 3 de nos patients. Dans 2 cas, les biomarqueurs n'ont mis en e vidence qu'une diminution isole e du taux de prote ine Aβ 1-42. La patiente n 9 a pre sente pre cocement des hallucinations. La pre sentation clinique du patient n 30 e tait particulie re en ce sens que le patient pre sentait fluctuations et hallucinations, troubles attentionnels et un petit syndrome extra pyramidal avec des chutes pre coces ; le Dat-scan n'e tait pas contributif, de me me que les biomarqueurs du LCR qui ne montraient qu'une diminution isole e des taux de prote ine Aβ 1-42 ; il existait a l'irm une atrophie hippocampique marque e ; un enregistrement du sommeil n'a pas permis d'objectiver des troubles du comportement en sommeil paradoxal. Il e tait initialement suspecte une de mence a corps de Lewy disse mine s, mais ce diagnostic n'a pas pu e tre confirme. Chez la patiente n 21, seul cas de biomarqueurs strictement normaux, le seul signe associe e tait une marche a petits pas en de but d'e volution ; le bilan e tant de re alisation re cente (de but 2014), il n'a pas encore e te poursuivi, mais la question d'une alpha-synucle opathie ou d'une tauopathie se pose. Enfin, 1 patient (n 20) avait e te adresse pour avis concernant le diagnostic syndromique depuis le de partement des Pyre ne es Atlantiques, et nous ne disposons pas des re sultats du bilan re alise ulte rieurement. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 63

VI. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE A. Me dicamenteuse Nous disposons d'informations sur les traitements rec us pour 28 patients uniquement. Concernant les 2 patients restants, l'un avait consulte pour un avis simple et nous ne disposons pas d'information sur la prise en charge ulte rieure, et le bilan du deuxie me patient est trop re cent a cette heure. Vingt patients ont été traités par Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IAChE) (Galantamine dans 6 cas, Donezepil dans 9 cas et Rivastigmine dans 5 cas). Un traitement avait e te instaure chez 2 patients supple mentaires mais a du e tre stoppe en raison d'une mauvaise tole rance (rivastigmine dans 1 cas, donezepil dans le second cas). Dans 2 cas, un changement de mole cule anticholineste rasique a du e tre effectue, la encore du fait d'effets adverses ; la nouvelle mole cule a pu e tre poursuivie. Un traitement par antagoniste des re cepteurs NMDA (Me mantine) a e te adjoint au cours de l'e volution dans 6 cas. Chez 21 patients, une thérapie à visée thymique a été nécessaire : les inhibiteurs de la recapture de la se rotonine e taient majoritairement choisis. Sur les 3 cas de SCB, 2 ont justifie une dopathe rapie dont l'efficacite a e te me diocre. Enfin, l'utilisation de neuroleptiques a e te motive e chez 3 patients par des hallucinations. B. Re e ducation et reme diation cognitive Dans 6 cas, nous n'avons pas retrouve de donne es sur cette prise en charge, la encore du fait du de lai ou d'une consultation pour avis simple sans suivi ulte rieur. i. Prise en charge en ambulatoire Dix-neuf patients ont be ne ficie d'une prise en charge orthophonique ambulatoire. Quelques the rapeutes se sont mis en rapport avec l'e quipe neurologique afin d'obtenir des renseignements sur la pathologie et la prise en charge conseille e, ne anmoins nous disposons de peu de compte-rendus d'orthophonie. La prise en charge semblait s'axer sur la lecture, l'e criture mais e galement le langage. Une rééducaction orthoptique en ambulatoire a e te effectue e dans 7 cas. Elle avait pre ce de le diagnostic dans 4 cas. Sept patients ont be ne ficie d'une kinésithérapie en ambulatoire, s'axant essentiellement sur Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 64

la marche, le contournement des obstacles et la pre vention des chutes. ii. Ho pital de jour spe cialise, une spe cificite lyonnaise Treize patients ont pu e tre rec us en HDJ spécialisée «Benson» à l'hôpital des Charpennes. Les patients suivis provenaient essentiellement des de partements du Rho ne et limitrophes (69 dans 9 cas, 01, 07, 38, 42). a) Modalite s Cette prise en charge hebdomadaire se de roulait initialement sur 6 mois, avec un relais ulte rieur en accueil de jour classique. Diffe rents intervenants e taient implique s : infirmie re, kine sithe rapeute, ergothe rapeute, psychomotricien, psychologue et neuro-psychologue, ge riatre. Etaient aborde s la connaissance de la pathologie et de ses conse quences, la prise en conscience des difficulte s mais e galement des manie res de les contourner/de s'y adapter grâce aux faculte s pre serve es : the rapies psycho-e ducatives, cognitives, cognitivo-comportementales, palliatives et psycho-sociales. Une e valuation spe cifique e tait un pre alable a la prise en charge de chaque patient, permettant d'e tablir les fonctions alte re es ou au contraires pre serve es afin d'orienter la prise en charge future : recherche d'une agnosie visuelle, d'une prosopagnosie, d'une apraxie, e tude de la lecture et de l'e criture ; e valuation du sche ma corporel, du placement du corps dans l'espace, de l'exploration spatiale et de leur implication dans les de placements. La prise en charge e tait re alise e dans un but e cologique, tourne e vers les difficulte s du patient dans la vie quotidienne mais aussi de termine e en fonction des centres d'inte re t du patient. Le cadre de l'hospitalisation de jour permettait de pratiquer des ateliers de groupe mais e galement plusieurs types de prise en charge individuelle adapte e, de manie re hebdomadaire, aupre s de professionnels ayant l'expe rience de l'acp. b) Orthophonie La prise en charge e tait essentiellement base e sur la musicothe rapie, selon cinq axes the rapeutiques : encouragement de la communication, soutien thymique, contournement de la prosopagnosie via la reconnaissance vocale des proches, travail de se quences praxiques et de l'imagerie mentale. Il existait e galement un travail du graphisme. c) Prise en charge neuropsychologique Les se ances s'articulaient autour d'un travail de l'espace (orientation dans une pie ce, Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 65

exploration visuelle et coordination visuomotrice), de l'imagerie mentale (synthe se de sensations et perceptions sensorielles), de l'e vocation (a partir des stimuli propose es ou de l'expe rience du patient), et de l'e crit (travail sur la perception e le mentaire des lettres et nombres et leur signification). Sur le plan plus psychologique, des se ances psycho-e ducatives pour le patient et ses proches e taient destine es a une meilleure compre hension de la maladie et de ses sympto mes, l'expression de l'expe rience personnelle de chacun et l'explication des aides me dico-sociales disponibles. d) Kine sithe rapie La prise en charge, hebdomadaire, pouvait e tre individuelle ou collective. L'e valuation pre alable portait sur la connaissance du corps, la marche et les sche mas corporels comme le relever, et l'orientation dans l'espace (appre hension globale de l'espace, orientation spatiale dans les locaux). Le bilan des capacite s fonctionnelles d'e quilibre et de marche e tait primordial chez ces patients jeunes avec des re serves fonctionnelles encore pre serve es a entretenir. Elle permettait d'appre hender le corps (massages, postures et se quences gestuelles) et ses relations avec les objets dans l'espace (appre hension globale de l'espace, positionnement par rapport aux objets et aux autres personnes, transferts et de placements inte rieurs et exte rieurs), avec un travail sur les supple ances tactiles aux difficulte s visuelles (apprentissage du tâtonnement avec pieds et mains pour la reconnaissance des obstacles et objets). e) Ergothe rapie Les se ances de travail comportaient une phase de re e ducation avec renforcement volontaire des actions afin de pallier les troubles praxiques, et une phase de compensation. Le patient e tait sensibilise aux dangers du quotidien. L'exploration par le toucher e tait encourage e, l'exploration visuelle et l'orientation spatiale entraine es. Etaient travaille es des se quences gestuelles d'actes de la vie quotidienne, l'utilisation routinie re d'objets du quotidien, avec volonte de cre ation d'automatismes. Des adaptations techniques e taient propose es, avec notamment utilisation d'aides pour malvoyants (horloge parlante, livres audio...) C. Sociale Des aides financie res et humaines sont disponibles pour les patients et leur entourage, afin de retarder une institutionnalisation. L'e valuation de l'autonomie et du plan d'aide ne cessaire est re alise e a travers l'e chelle Autonomie Ge rontologie Groupes Iso-Ressources (AGGIR), permettant de classer les patients en Groupes Iso Ressource (GIR), de 1 (de pendance) a 6 (autonomie). Un Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 66

patient âge d'au moins 60 ans et classe en GIR 1 a 4 peut ainsi pre tendre a l'allocation Personnalise e d'autonomie. Dans notre e tude cependant, il apparaît que cette e valuation e tait ge ne e par une me connaissance et/ou une inadaptation des outils d'e valuation. Ainsi, nous disposons de deux exemples d'estimation de GIR par les assurances insuffisante au vu des difficulte s re elles du patient. Dans le cadre du plan national Alzheimer ont e te forme s des Equipes Spe cialise es Alzheimer a Domicile (ESAD). Constitue es d'infirmier, ergothe rapeute, psychomotricien et assistant de soins en ge rontologie, elles permettent a des personnes atteintes de MA ou d'une maladie apparente e a un stade le ger ou mode re de faire l'objet d'une intervention de re habilitation a domicile. Il n'y a aucune limite d'âge. Cette intervention a pu e tre be ne fique pour certains de nos patients, jeunes et actifs, ainsi que parfaitement conscients de leurs difficulte s. L'Equipe Mobile Maladie d'alzheimer (EMMA), comportant ge riatre, infirmier, psychologue, secre taire et assistante sociale, a pu e tre sollicite e pour plusieurs patients au cours de l'e volution de la maladie, notamment en cas de troubles du comportement, afin d'e valuer la situation au domicile ou en EHPAD, et les adaptations a proposer. VII. EVOLUTION Des donne es (e volution des signes cliniques, e volution du MMS et de l'autonomie) e taient disponibles dans 18 cas, portant sur 4,7 ans en moyenne. Les donne es d'e volution manquent chez 9 patients diagnostique s re cemment (2013 ou 2014), dont 4 seront par ailleurs suivi dans d'autres centres (adresse s uniquement pour confirmation diagnostique et bilan). Trois autres patients ont e te suivis dans leur centre d'origine, et nous ne disposons donc pas de compte-rendus de consultation ulte rieure au recours pour confirmation diagnostique. A. Evolution clinique : poste rieure ou globale? (figure 3) Nous disposons de donne es d'e volution de la symptomatologie clinique concernant 16 patients uniquement, suivis sur 3,75 ans en moyenne (minimum 1 an, maximum 7 ans). i. Evolution des signes «poste rieurs» du syndrome de Benson Il a e te constate une aggravation du syndrome de Benson dans 15 cas sur 16. Outre l'aggravation des sympto mes initiaux, de nouveaux signes cliniques sont apparus dans 9 cas. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 67

Dans 4 cas, il s'agissait de nouveaux e le ments comple tant un syndrome de ja de crit concernant la voie dorsale (apparition d'une apraxie oculomotrice chez le patient n 3 qui pre sentait initialement les deux autres e le ments du syndrome de Balint, d'une ataxie optique chez le patient n 8 de ja simultagnosique, d'acalculie chez les patients n 6 et 22). Une atteinte dorsale a e te de crite chez le patient n 1 (agraphie spatiale, acalculie), unique cas jusqu'alors e pargne. Concernant l'atteinte visuospatiale, elle s'est aggrave e dans 7 cas, avec aggravation d'une he mine gligence, apparition d'une de sorientation spatiale ou d'un comportement d'aveugle confinant a la ce cite corticale. Une atteinte ventrale (agnosie visuelle, alexie) est apparue dans 3 cas, portant le nombre d'atteintes ventrales a 24/30. Des hallucinations visuelles ont e te releve es chez 5 patients (MA dans 4 cas, amyloïdopathie non spe cifie e dans 1 cas) au cours de l'e volution. ii. Evolution cognitive globale Il n'y a pas eu de cas renseigne d'apparition d'une anosognosie, celle-ci s'est en revanche aggrave e si pre existante. D'autres troubles cognitifs se sont aggrave s dans 9 cas (aggravation d'un trouble phasique, mne sique ou dysexe cutif pre existant), avec apparition de nouveaux de ficits chez 8 des 16 patients dont nous disposons de donne es d'e volution. Les arguments cliniques permettant de conclure a de tels de ficits ne sont toutefois pas de taille s dans tous les courriers. Nous ne pouvons juger ou comparer la gravite de ces troubles entre les patients ; ainsi, la mention d'un trouble du langage peut aller du simple manque du mot a une alte ration profonde entravant la communication. Des troubles phasiques e taient pre existants chez 11 de ces 16 patients, et ont e te rapporte s au cours de l'e volution chez 3 patients supple mentaires. Au total, des troubles phasiques ont donc e te observe s chez 14 des 16 patients avec donne es d'e volution disponibles (87%), et chez 21 des 30 patients de la population globale de l'e tude (70%). Un déficit mnésique pre cessif e tait note chez 7 des 16 patients, et a e te observe chez 4 patients supple mentaires au cours de l'e volution, portant la proportion de troubles mne siques a 11 patients sur 16 avec donne es d'e volution disponibles (69%), et 16 patients sur les 30 de la population globale de l'e tude (53%). Enfin, un trouble des fonctions exe cutives pre existait chez 5 patients, a e te observe au cours de l'e volution chez 4 patients supple mentaires, portant a 9 patients sur 16 (56%) et 12 sur 30 (40%) selon la population prise en re fe rence. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 68

Au total, même si d'autres troubles cognitifs (mnésiques, exécutifs...) tendent à apparaître au cours de l'évolution de la maladie, la présentation semble rester essentiellement postérieure, avec une conscience prolongée du trouble. Figure 3: Evolution de la présentation clinique au sein de la population totale de l'étude Voie dorsale 0 5 10 15 20 25 30 Voie ventrale Phasique Mne sique Apparition Initiale Dysexe cutive Nombre de patients B. De clin cognitif et de l'autonomie (Figure 4) La décroissance annuelle du MMS (16 données disponibles) est de 2,78 points +/- 1,15 en moyenne (me diane 2,20 ; maximum -7 points/an ; minimum +1 point/an dans 2 cas re cents). Elle semble plus rapide en cas de début précoce (< 65 ans) de la maladie (-3,1 points/an +/- 1,99) qu'en cas de de but tardif classique (-2,36 points/an +/- 1,46), mais cette diffe rence n'est pas significative (p=0,29) (figure 5). Figure 4: Evolution des moyennes de MMS et GIR au cours du temps. 30 6 25 5 MMS 20 15 10 5 4 3 2 1 Autonomie ("GIR") GIR MMS 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Evolution (anne es) 0 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 69

Figure 5: Illustration de l'influence de l'âge de début sur la décroissance du MMS Age de de but 2 1 0 80 75 70 65 60 55 50-1 -2-3 -4-5 -6-7 -8 Evolution annuelle du MMS La baisse de l'autonomie est e value e par 6 niveaux d'autonomie adapte s des GIR : -Le niveau 4 est atteint en 4,6 ans en moyenne (17 donne es). -Le niveau 3 est atteint en 5,1 ans (12 donne es) -Le niveau 2 est atteint en 6,6 ans (7 donne es). Nous avons eu connaissance du de ce s de 2 patients, l'un apre s 3 ans et le second apre s 10 ans d'e volution. La vitesse d'évolution semble très hétérogène : certains patients évoluent rapidement avec décès 3 ans après le début des symptômes, tandis que d'autres restent partiellement autonomes après 10 ans de recul. C. Facteurs influenc ant l'e volution La prescription d'anticholinestérasiques semble ralentir l'e volution, avec un de clin annuel moyen du MMS de 2,51 points +/- 1,32 «avec» (12 donne es) versus 3,54 points +/- 2,52 «sans» (4 donne es). Ces re sultats ne sont cependant pas significatifs (p=0,5), mais l'effectif de comparaison est tre s faible. Nous avons compare l'e volution du MMS chez les patients ayant be ne ficie d'une prise en charge spécialisée rééducative en HDJ «Benson» par rapport aux autres : l'e volution est de -2,38 points/an +/- 1,79 (9 donne es) chez les patients suivis en HDJ Benson, versus -3,29 points/an +/- 1,33 (7 donne es) chez les patients ne be ne ficiant pas de cette prise en charge spe cifique. Cette diffe rence n'est pas statistiquement significative (p=0,44), mais ceci n'est pas surprenant : le MMS ne semble pas un bon marqueur de l'efficacite d'une prise en charge en reme diation cognitive ou de re adaptation aux difficulte s de la vie quotidienne. Nous avons e tudie l'influence du taux de protéine Tau dans le LCR sur la rapidite d'e volution. Nous disposions des donne es d'e volution avec taux de prote ine Tau disponible chez 12 patients. Dans cette e tude re trospective, nous n'avons pas mis en e vidence de corre lation significative entre la valeur de la prote ine Tau et la vitesse d'e volution. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 70

-Nous avons en effet compare les patients a e volution lente (de clin de MMS annuel < me diane de 2,2 points/an) aux patients a e volution rapide (de clin de MMS annuel > me diane). Il n'est pas mis en e vidence d'influence de la valeur de prote ine Tau : en moyenne 501.8 pg/ml +/- 164.1 dans le groupe a e volution rapide, 524,2 pg/ml +/- 128,8 dans le groupe a e volution lente, p=0,76. -Au contraire, en comparant le de clin moyen du MMS en fonction de valeurs de Tau supe rieures ou infe rieures a la me diane de 599pg/mL, nous avons constate un de clin moyen annuel du MMS a 1,4 point en cas de valeurs e leve es, contre 3,3 points en cas de valeurs basses. On rappelle cependant que l'e tude de Wallin (2010) portait sur des valeurs tre s e leve es de prote ine Tau. -Le taux de prote ine Tau n'e tait supe rieur a 1000pg/mL que chez 4 de nos patients, mais le MMS initial e tait alors bas a 16/30 +/- 0,97 (re alise respectivement a 1, 3, 5 et 7 ans du de but des sympto mes), contre 22,2/30 +/- 2,34 en cas de taux de prote ine Tau infe rieur a 1000pg/mL (20 donne es). Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 71

DISCUSSION I. ERRANCES ET DELAI DIAGNOSTIQUE A. Constatations et enjeux i. Un long de lai diagnostique Le de lai entre plainte initiale et diagnostic d'acp est en moyenne de 3,22 ans dans notre e tude, ce qui correspond aux donne es de la litte rature : il est estime a 3,8 ans +/- 2 ans (1 a 9 ans) chez Tang Wai, 14 a 3,6 ans chez Tsai 17 et a 3,5 ans chez Migliaccio. 44 Dans la se rie de Charles et Hillis, 16 il n'y a pas de diffe rence significative en terme de dure e d'e volution a la pre sentation entre les patients ACP (4 ans +/- 2,3 ans) et les contro les MA (3,3 ans +/- 1,4 an). Nous pouvons cependant faire deux observations : tout d'abord, la «dure e d'e volution a la pre sentation» exprime e dans cette e tude n'exclue pas que les patients ACP aient pu consulter d'autres praticiens, notamment des ophtalmologues, par le passe ; ensuite, le long de lai de recours me dical en cas de MA peut e tre en relation avec l'anosognosie classiquement pre sente e par ces patients. ii. Enjeux La conscience du trouble e tait pre serve e chez 76% de nos patients, et chez 95% des patients de la se rie de Tang Wai. 14 Si le de lai diagnostique n'est pas significativement beaucoup plus long en cas d'acp par rapport aux patients atteints de MA, le ressenti est cependant tout a fait diffe rent du fait de l'absence d'anosognosie ; les patients atteints d'acp ont en effet fre quemment un ve cu tre s douloureux de leurs troubles et de l'absence d'explication, comme en te moigne la grande fre quence de syndrome anxio-de pressif. 13 Il convient d'apporter rapidement des re ponses et des explications aux troubles pre sente s par ces patients relativement jeunes, parfois encore dans la vie active. Le diagnostic de pathologie de ge ne rative permet en outre l'entre e dans une «filie re» de soins et l'acce s a des aides re e ducatives, techniques et financie res. iii. Une e pide miologie particulie re n'appelant pas l'hypothe se de ge ne rative Ce de lai diagnostique important traduit une me connaissance de cette pathologie rare, de pre sentation de routante chez des sujets trop jeunes pour qu'une pathologie neurode ge ne rative soit Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 72

e voque e en premier lieu. En effet, la population de l'e tude e tait peu âge e, 63.5 ans en moyenne, avec une pre dominance (60%) de patients de butant leur pathologie a un âge présénile de moins de 65 ans, contre 16% dans la MA classique. 64 Dans notre e tude, il apparaissait une diffe rence de de lai diagnostique, bien que non significative, selon l'âge de de but des sympto mes et la pre sentation initiale : la majorite de patients jeunes se plaignant de leur vision e taient globalement diagnostique s plus tardivement que des patients plus âge s se pre sentant pour une plainte phasique ou mne sique. Des ante ce dents familiaux de maladie neurode ge ne rative peuvent parfois orienter le diagnostic. Il n'e taient retrouve s que dans 17% des cas de notre e tude. Dans l'e tude de Snowden, des ante ce dents familiaux de troubles cognitifs e taient e galement rapporte s chez moins de 20% des formes visuelles, et 10% des formes apraxiques de MA. 11 iv. Une pre sentation clinique atypique L'atteinte isole e des processus visuels associatifs, et notamment de la voie dorsale, peut e tre de pre sentation tre s de routante pour un praticien qui n'est pas familier de ces troubles. La plainte initiale e tait visuelle chez 80% de nos patients, isole e dans la moitie des cas. Apre s les troubles de la lecture, des troubles visuospatiaux constituaient le plus grand nombre de plaintes. Certes, la pre sentation clinique est rarement purement poste rieure : seulement 7 patients sur 30 dans notre e tude, 6 patients sur les 21 cas de crits par Renner ne pre sentaient que des troubles visuels associatifs. 12 Ne anmoins, les troubles cognitifs autres (phasiques, mne sique ou exe cutifs), plus e vocateurs de pathologie neurode ge ne rative, sont par de finition discrets dans l'acp. Si le Questionnaire-ACP de Croisile et Mollion peut aider a orienter les patients avec une plainte particulie re a l'acp, encore faut-il connaître et penser a appliquer ce score devant des troubles visuels : administrer le Q-ACP suppose d'avoir de ja e mis l'hypothe se d'une ACP. De plus, ce questionnaire n'a e te diffuse que dans le litte rature neurologique. Il est donc inconnu des ophtalmologues qui sont pourtant les premiers confronte s. B. Diffe rents intervenants implique s dans le bilan et les errances diagnostiques i. Ophtalmologues en premie re ligne a) Consultations ite ratives Consulte s dans au moins 21 cas sur 30 pour une plainte visuelle, ils ont e te a l'origine d'une orientation en consultation neurologique (neuro-ophtalmologique en l occurrence) dans seulement 3 cas, ce qui traduit une me connaissance de l'acp. Dans la se rie de 15 patients rapporte s par Mendez, 12 avaient initialement consulte ophtalmologiste ou orthoptiste. 13 Des consultations ite ratives et un Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 73

nomadisme me dical ont me me e te reporte s, les patients cherchant en vain une explication ophtalmologique a leurs «proble mes de vue» : presbytie et verre progressifs, DMLA de butante, cataracte avec ou sans indication chirurgicale, pre mices d'un glaucome chronique a angle ouvert... Plusieurs pathologies ave re es ou suspecte es peuvent e garer le diagnostic et l'ophtalmologue est, devant cette plainte visuelle, le personnage cle pour identifier et re orienter les patients suspects d'une atteinte cognitive pluto t qu'ophtalmologique. b) Difficulte s rencontre es lors du bilan ophtalmologique Elles sont essentiellement lie es a une discordance entre une plainte visuelle a examen ophtalmologique normal d'une part, et a des anomalies non reproductibles lie es a des difficulte s de re alisation des examens d'autre part. -L'acuité visuelle (AV) est traditionnellement e tudie e par les e chelles de Monoyer pour la vision de loin, et Parinaud pour la vision de pre s. Toutefois, l'av peut e tre difficile a mesurer avec ces tests classiques, 40,54 les patients n'identifiant pas les lettres ou les chiffres ; ainsi, 50% des patients de notre se rie pre sentent une agnosie visuelle, et 23 patients sur 30 pre sentent une alexie, avec parfois un phe nome ne de «reverse size». Cela peut re sulter en une grande discordance entre une AV mesure e effondre e alors qu'en situation e cologique le patient sera capable de repe rer de tout petits objets. -L'examen du segment antérieur peut mettre en e vidence une authentique cataracte et mener a une chirurgie, comme chez 8 de nos patients. Il n'y avait toutefois pas de diffe rence en terme de fre quence de cette pathologie et d'âge de la chirurgie dans notre se rie par rapport a la population ge ne rale. 65 Il est e vident qu'une chirurgie s'impose en cas de cataracte e volue e, mais l'absence d'ame lioration des plaintes du patient a l'issue doit alerter. Il a par ailleurs e te rapporte un cas de diagnostic d'acp retarde par un ke ratoco ne concomittent conside re initialement comme seul responsable de l'atteinte visuelle. 66 -De me me, des anomalies rétiniennes, a l'ophtalmoscope comme en OCT, peuvent e tre observe es et, associe es a un champ visuel perturbe, faussement orienter le diagnostic vers une DMLA, un glaucome chronique a angle ouvert ou une neuropathie optique (3 patients dans notre e tude). On rappelle en effet que des anomalies du segment poste rieur directement relie es a la MA ont e te de crites : pâleur papillaire, 6,8 re duction de l'e paisseur de la re tine et alte ration de la transmission du signal en ERG, 67 atrophie maculaire en OCT statistiquement lie e au MMS. 68 -L'e tude de la vision des couleurs peut mettre en e vidence des discordances entre les diffe rentes e preuves : ainsi, plusieurs patients ont pu e prouver des difficulte s, voire une perplexite, face au test de Ishihara 23,54 alors que d'autres tests de discrimination de nuances de couleurs e taient Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 74

bien re alise s. Ces difficulte s te moignent d'une agnosie de la forme ou d'une simultagnosie inde pendamment de toute dyschromatopsie. Selon Shakespeare, la perception des couleurs semble me me pre serve e dans l'acp, en te moigne la meilleure analyse de sce nes en couleurs par rapport a des sce nes en noir et blanc. 69 -L'e tude des Potentiels Evoqués Visuels (PEV) peut montrer une augmentation du de lai des potentiels, anomalie de crite dans plusieurs se ries de patients MA ; Sadun e voquait une diminution de l'activite cholinergique corticale, 6 que Mendez attribuait a l'atteinte parie tale. 8 -Enfin, bien que l'étude du champ visuel (CV) soit primordiale, 32,33 cet examen peut e tre de re alisation difficile compte tenu des difficulte s visuo-spatiales, attentionnelles et praxiques oculomotrices rencontre es par le patient ; elles se traduisent par une instabilite avec pertes de fixation, re sultant en des scotomes ou un re tre cissement concentrique du champ visuel. 23 Ces anomalies peuvent e garer le diagnostic pour un praticien non averti qui conside rera le test comme ininterpre table. En revanche, la mise en e vidence d'une He mianopsie Late rale Homonyme (HLH) constitue un argument diagnostique en faveur d'une ACP. Selon Pelak, cette e tude doit e tre re alise e au mieux en pe rime trie statique automatise e, plus sensibles aux variation de sensibilite lie es a la dysfonction (et non la destruction) neuronale. 33 Alors qu'il n'e tait rapporte aucune amputation du champ visuel (extinction ou ne gligence uniquement) dans la se rie initiale de Benson, et que les troubles du CV constituaient un crite re d'exclusion des crite res diagnostiques de Mendez, 13 de nombreux cas ont depuis e te publie s : Nestor a rapporte des anomalies a type d'hlh gauche chez 5 de ses 6 patients ; 29 une atteinte du CV e tait rapporte e dans 47,5% des cas de crits par Tang Wai ; 14 sur les 19 cas collige s par Mc Monagle, 7 patients pre sentaient une HLH et/ou une he mine gligence ; 18 Andrade a examine 24 patients, dont 14 (58%) avaient une extinction visuelle ou une HLH ; 30 aucun des 9 patients ACP de crits par Pelak n'avait un CV normal : il e tait de crit une HLH ou une quadranopsie late rale homonyme (QLH) dans 7 cas, et une constriction du CV dans les 2 cas restants. 33 Enfin, que ce soit du fait d'une amputation du champ visuel, d'une he mine gligence, ou de difficulte s de re alisation de l'examen, celui n'e tait normal chez aucun des 20 patients chez qui il a e te re alise dans notre e tude. Il est donc impe ratif d'explorer ces patients sur le plan cortical et de ne pas s'arre ter a un «CV ininterpre table du fait de difficulte s de re alisation». ii. Psychiatres Mendez de crivait une plus grande fre quence de syndrome de pressif chez les patients ACP versus MA, la diffe rence principale reposant sur l'absence classique d'anosognosie dans l'acp. 13 Cette atteinte thymique, sous la forme d'un trouble anxieux 70 ou d'un syndrome de pressif 71 peut parfois pre ce der le de veloppement de troubles cognitifs objectivables. Associe s a des plaintes atypiques sur un terrain anxieux de base, ces manifestations psychiatriques risquent de retarder le Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 75

diagnostic d'atteinte neurode ge ne rative : une anxie te majore e en situation de test ge nant l'e valuation neuropsychologique, les difficulte s rencontre es peuvent e tre conside re es comme secondaires aux troubles psychiatriques uniquement, comme en te moigne le cas de Mme DG. Il est donc primordial de re e valuer re gulie rement tout patient avec une plainte cognitive, me me particulie rement anxieux ou de prime, en re pe tant les e valuations neuropsychologiques au cours du temps a la recherche d'une de gradation des capacite s ou de difficulte s spe cifiques d'acp. iii. Consultation mémoire et difficulte s lie es au bilan neuropsychologique Deux proble matiques sont conjointes. (1) Le recours a ce type de consultation n'est pas d'emble e envisage devant une plainte visuelle isole e, laquelle ne fait pas e voquer de prime abord une pathologie neurode ge ne rative. (2) Si la connaissance de ce syndrome dans les milieux ge riatriques et neurologiques semble meilleure que chez nos confre res ophtalmologues ou ge ne ralistes, le diagnostic d'une ACP peut ne pas e tre e vident initialement, me me pour un praticien averti. a) Population et plainte inhabituelles Le recours a un neurologue ou un ge riatre semble d'autant plus rapide que le patient est âge et pre sente une plainte cognitive autre que visuelle. On peut supposer que l'hypothe se de ge ne rative classique de MA soit alors plus facilement e voque e et le patient plus rapidement adresse en consultation spe cialise par le me decin traitant. On peut d'ailleurs se poser la question de l'influence de l'intitule me me des consultations «me moire» et des Centres «Me moire» de ressources et de recherche (CMRR), centres de volus a l'expertise cognitive, dans l'orientation des patients a la pre sentation atypique. Les troubles de «me moire» sont effectivement fre quemment observe s en pathologie de ge ne rative, dont la MA classique est la cause la plus fre quente. On observe d'ailleurs dans la population des ge ne ralisations fre quentes : (1) toute plainte de mémoire est une MA débutante, (2) toute démence est synonyme de MA, et (3) une MA ne se manifeste que par des troubles mnésiques. Devant des troubles cognitifs moins typiques, et notamment la plainte visuelle et non mne sique de l'acp, la consultation «me moire» n'est naturellement pas le premier recours envisage par le ge ne raliste, a fortiori par les patients. Le questionnaire ACP de Croisile et Mollion, a condition qu'on pense a l'appliquer, peut aider a rattacher des plaintes inhabituelles a une origine neuro-de ge ne rative ; cela a e te le cas notamment chez une des patientes (n 20), adresse e pour confirmation diagnostique depuis le de partement des Pyre ne es Atlantiques en raison d'un score e leve. Malgre la notion de consultation pre cessive aupre s d'un ge riatre ou d'un neurologue, le Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 76

diagnostic d'acp semble ne pas avoir e te fait d'emble e chez 8 de nos patients. La pre sentation peut en effet e tre de routante me me pour un spe cialiste : -une plainte mne sique a tests normaux peut e tre l'expression d'une plainte cognitive autre, par exemple visuelle, que le patient a du mal a formuler. 72 -au contraire, des tests des fonctions mne siques peuvent e tre perturbe s me me en l'absence de plainte mne sique. -en outre, le bilan neuropsychologique dans l'hypothe se d'une MA sera essentiellement axe sur l'e valuation mne sique, au risque de sous-estimer des difficulte s visuospatiales et visuoperceptives. Des diagnostics diffe rentiels peuvent e galement e tre e voque s : en cas d'atteinte de la voie ventrale, les troubles des gnosies visuelles doivent e tre diffe rencie s de troubles se mantiques. 29 L'importance des troubles praxiques peut orienter vers un syndrome cortico-basal. Enfin, la pre sentation visuelle, a fortiori la pre sence d'hallucinations, peut faire e voquer le diagnostic de de mence a corps de Lewy disse mine s. Ces deux dernie res hypothe ses ne sont cependant pas incompatibles avec le diagnostic syndromique d'acp, comme nous le verrons plus bas. b) Bilan neuropsychologique Re alise chez la quasi-totalite des patients de cette e tude, le bilan neuropsychologique (BNP) est autant indispensable que potentiellement confusioge ne. Nous avons fait plusieurs constatations : (1) Toutes les fonctions cognitives ne sont pas syste matiquement explore es, les grandes perdantes e tant les fonctions visuo-perceptives et visuo-spatiales. (2) Lorsque ces dernie res sont explore es, elles le sont par moins de 2 tests de die s diffe rents. (3) Lorsque des tests spe cifiques de ces fonctions sont pratique s, ils montrent pourtant des difficulte s dans plus de 90% des cas. (4) Certains troubles (mne siques, exe cutifs) peuvent e tre surestime s par des tests utilisant le canal visuel, avec une discordance dans les re sultats des diffe rents tests et par rapport a la plainte et aux constatations cliniques. Quels tests pour quelles fonctions? Dans la litte rature ont e te utilise es diffe rentes batteries de tests (résumées en annexe, Tableau 9) visant a explorer les fonctions cognitives dans l'acp : -Le bilan des fonctions mnésiques peut s'appuyer sur de nombreuses e preuves : batterie de subtests de me moire verbale et visuelle de la MEM III de Wechsler, 73 rappel de la figure Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 77

de Rey, 74 test des 15 mots de Rey (Rey auditory verbal learning test), e valuation de me moire e pisodique verbale par le RLRI 16 de Grober et Buschke 75 ou par le California Verbal Learning Test (CVLT). D'autres batteries ont e te e galement utilise es dans notre se rie : la Batterie d'efficience Mne sique (BEM 144 ou sa version 84) verbale et visuelle de Signoret, la Batterie d'evaluation Cognitive (BEC 96), 76 ou encore la DMS 48 e valuant la me moire de reconnaissance visuelle. L'interpre tation de ces tests peut cependant e tre de licate a plusieurs points de vue. (1) Ils peuvent surestimer des difficulte s mne siques du fait de l'alte ration d'autres fonctions mobilise es dans les tests (langage, lecture) ; en te moigne dans notre e tude la discordance entre le faible nombre de patients cliniquement amne siques et le grand nombre de tests de me moire e pisodique verbale perturbe s. Magnin insiste ainsi sur l'importance de l'he te roe valuation e cologique, notamment par l'interrogatoire de l'entourage du patient, dans l'e valuation des plaintes cognitives mne siques. 42 (2) Les e preuves de me moire visuelle sont e galement a manier avec pre caution du fait des potentielles agnosie visuelle et simultagnosie ; comme Freedman, 45 nous avons en effet constate chez 7 de nos patients une discordance entre une alte ration de la me moire visuelle alors que les e preuves de me moire e pisodique verbales e taient relativement e pargne es. -L'e tude des fonctions exécutives est celle comportant le plus de tests diffe rents dans notre e tude : empans digitaux endroit et envers, Trail Making Test (TMT A et B), 77 Stroop color and word test, 78 fluences verbales alphabe tiques et cate gorielles, Batterie Rapide d'efficience Frontale (BREF). La encore, la prudence est de mise dans l'interpre tation des re sultats : la forte demande en capacite s visuoperceptives lors du test de Stroop, et visuospatiales lors du TMT peut fausser les re sultats, qui e taient ainsi discordants chez 12 de nos patients. En outre, la pre sence de troubles du langage peut ge ner l'interpre tation de l'e preuve des fluences verbales, notamment cate gorielles. -Le langage est ge ne ralement e value en pratique clinique par des e preuves de de nomination. Les troubles phasiques dans l'acp, rapporte s de s la description princeps de Benson, peuvent faire l'objet d'une exploration par les e preuves suivantes : test de compre hension verbale, DO 80, 79 de nomination sur description verbale, re pe tition de mots et de phrases, test se mantique (pyramid and palm tree test), analyse qualitative du discours spontane et fluences. D'autres batteries de de nomination ont e galement e te utilise es dans notre e tude : DO de Bachy et Langedock, 80 BARD, 81 subtest de la BEC 96. 76 Ces e preuves de de nomination reposent sur la reconnaissance visuelle d'objets ou d'images dans la plupart des cas. Cela pose proble me dans le bilan de l'acp, du fait de l'agnosie visuelle d'objet observe e cliniquement chez 50% de nos patients, et des troubles des fonctions visuoperceptives objective s chez 95% des patients ayant be ne ficie d'exploration Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 78

spe cifique. Pour explorer spe cifiquement le langage dans l'acp, Crutch 43 a donc choisi spe cifiquement des tests sans aucune composante visuelle, excluant de fait toute de nomination d'image et toute e preuve de lecture : tests de perception phone mique de mots monosyllabiques, tests de perception de prosodie, d'intonation, d'accentuation, re pe tition de mots et non-mot, de phrases et de cliche s, empans digitaux, e preuves de compre hension lexicale et grammaticale, tests de de nomination sur description, fluences verbales phone miques et se mantiques. Plus simplement, Charles et Hillis 16 ont compare les performances en de nomination des ACP aux MA, et ont constate un nombre d'erreurs identique mais de type diffe rent : visuose mantiques dans l'acp, elles e taient pluto t phonologiques avec circonlocutions en cas de MA. Dans notre e tude, le type d'erreurs (visuelles en l occurrence) e tait renseigne chez au moins 6 patients. En pratique clinique, le renseignement syste matique du type d'erreur dans les batteries usuelles de de nomination permettrait d'e viter une confusion et des conclusions discordantes. A mi chemin entre l'e valuation du langage et les fonctions visuoperceptives se trouve l'étude de la lecture. Si elle a e te bien entendu e te e value e de manie re informelle chez la plupart de patients, nous ne disposons que de peu de donne es issues de tests de die s. La lecture de lettres et de mots isole s ainsi que de textes permet d'e valuer les dysfonctions perceptives, visuospatiales ou lexicales parfois me le es. Freedman 45 a e tudie spe cifiquement l'alexie dans l'acp en utilisant diffe rents items de la BDAE (Boston diagnostic aphasia examination) : discrimination de mot, de nomination e crite, association mot-image, e criture (dicte e). Une e tude spe cifique de la lecture devrait e tre un pre alable a l'e valuation neuropsychologique, dont les outils reposent souvent sur des supports e crits. -L'e valuation des fonctions visuelles doit inclure les diffe rentes e tapes du processus. L'e tude de l'acuite visuelle par des outils adapte s (sensibilite aux contrastes par exemple 23 ) est un pre requis a l'e tude des fonctions visuelles primaires. Celles-ci sont e value es par l'e preuve de de tection de forme (de tection de X) de la batterie de perception visuelle et spatiale d'objets (Visual Objects and Space Perception : VOSP) 82 et la vision des couleurs (Test des 15 Hue, CORVIST 83 ) ; le test de Ishihara e value finalement ces deux dernie res fonctions. Dans un second temps, les diffe rentes e tapes des fonctions visuo-perceptives sont e tudie es : e preuves de de cision d'objet, de lettres de grade es et de silhouettes de la VOSP, identification d'objet sur vue inhabituelle, de nomination de lettre isole e, de nomination d'image, de nomination d'objet (ide alement reconnu par le tact par ailleurs), reconnaissance de visage. Dans notre se rie ont e te en outre applique s a plusieurs reprises le test de vues diffe rentes et de de cision d'objets de la BORB, le Protocole d'evaluation des Gnosies Visuelles (PEGV) 84 et l'e preuve de Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 79

reconnaissance de visages de Benton (Benton facial recognition test) ; le test de Hooper est une autre e preuve d'analyse de figures lacunaires, testant la synthe se visuelle ; les images entreme le es de Poppelreuter ou de Pillon permettent d'e valuer les fonctions visuoperceptives mais aussi visuospatiales. Enfin, l'e tude des fonctions visuospatiales comporte des tests plus spe cifiques : e preuves de localisation de chiffres, de discrimination de position et de de nombrement de points (avec la recherche d'un revisiting) de la VOSP, lettres de Navon (e tude spatiale mais aussi perceptive), 25 description de sce nes complexes comme le Cookie Theft Picture, 26 test de barrage de lignes et de compte de cloches, 85 test d'orientation de lignes de Benton, 86 e preuve de pointage de cercle. L'orientation environnementale (description de route, retranscription sur une carte et localisation de points de repe re) 13 e tait cependant rarement e tudie e de manie re syste matique. -L'e valuation des praxies gestuelles (ide atoires, ide omotrices, re flectives) repose sur diverses batteries, souvent propres a l'examinateur. La recherche d'une apraxie de l'habillage devrait e tre syste matique. Les praxies visuoconstructives, dont l'e tude est primordiale, peuvent e tre e value es simplement de s la copie des pentagones du MMS, puis par un test de l'horloge ou la copie de la figure de Rey. D'autres figures fre quemment retrouve es dans notre se rie sont la copie des 3 triangles et la figure de Gainotti. -Enfin, les syndromes de Balint et de Gerstmann doivent e tre recherche s lors de tout bilan neuropsychologique comme lors de l'e valuation informelle en consultation. Nous avons en effet de montre la grande fre quence de ces atteintes dans l'acp dans notre e tude ainsi que dans la litte rature. Cependant, certaines donne es n'e taient pas mentionne es dans les compte-rendus (notamment concernant l'indistinction D-G et l'agnosie digitale), laissant supposer que ces fonctions n'e taient pas syste matiquement explore es et/ou leur atteinte pas syste matiquement rapporte e ; la fre quences des syndrome de Gerstmann et Balint e tait donc peut-e tre sous-estime e. Le chevauchement des tests (tableau 6) Il n'existe pas de test explorant une fonction de manie re absolument pure d'une part, et il existe plusieurs manie res d'explorer chaque fonction d'autre part : par exemple, les tests de me moire e pisodique verbale ne cessitent la lecture et/ou le langage, l'e tude de la me moire visuelle ne cessite une perception satisfaisante, l'exploration des fonctions exe cutives peut e tre perturbe e en cas de de ficit visuo-spatial, les e preuves de de nomination explorent a la fois la perception visuelle, la se mantique et le langage. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 80

Tableau 6: Illustration des recoupements lors du bilan neuro-psychologique Mne sique Exe cutif Visuoconstructif Visuoperceptif Visuospatial Se mantique Phasique RLRI16 BEM 84/144 MEM III BEC 96 CVLT 15 mots de Rey 5 mots de Dubois DMS 48 Figure de Rey Benton re tention visuelle Empans Fluences TMT A et B Stroop VOSP «spatial» VOSP «perceptif» Test de barrage de lignes Test des cloches Navon Cookie theft picture figures lacunaire, Hooper Images entremele es, Poppelreuter BORB vues diffe rentes et de cision Benton face PEGV De nomination sur images De nomination sur description Horloge Gainotti Lecture Aussi est-il primordial de pratiquer plusieurs tests pour chaque fonction afin d'effectuer des recoupements entre les re sultats, d'analyser le type d'erreurs produites, et d'adapter la se lection des tests en fonction des difficulte s des patients. Ceci est valable pour le bilan de tout trouble cognitif, mais de manie re particulie rement de monstrative dans l'acp, dont l'errance diagnostique risque d'e tre prolonge e en cas de mauvaise interpre tation des re sultats. Il est difficile d'e tablir un bilan neuropsychologique standard pour l'acp, l'essentiel e tant qu'il soit le plus exhaustif possible tout en s'adaptant aux de ficits de chaque patient. Quelques batteries de tests ont cependant e te de crites pour diagnostiquer et classer les ACP. Charles et Hillis 16 proposaient l'application de la batterie neurovisuelle CORVIST et de la copie de la figure de Rey, permettant selon eux de diffe rencier avec 100% de spe cificite et sensibilite les ACP des MA classiques en cas de scores infe rieurs respectivement a 88% et 18. Mc Monagle 18 aspirait quant a lui a distinguer les atteintes des voies ventrale et dorsale par l'utilisation du questionnaire OFCAS pour la premie re, associe a l'analyse de figures complexes pour la deuxie me. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 81

ii. Imagerie a) Importance et topographie de l'atrophie L'imagerie morphologique est essentielle : elle apporte des e le ments de diagnostic positif en montrant une atrophie localise e dans les re gions poste rieures (parie tale poste rieure, temporale poste rieure, occipitale), e pargnant les re gions temporo-mne siales ; mais e galement des e le ments de diagnostic diffe rentiel en e liminant toute le sion tumorale ou ische mique. Lorsqu'un patient est adresse en imagerie pour une plainte cognitive sans plus de pre cision, l'attention du radiologue se porte surtout sur la recherche d'une atrophie hippocampique. En effet, l'atteinte des structures temporo-mne siales est marqueur diagnostique de MA et de Mild Cognitive impairment (MCI). 87 Or, les hippocampes sont respecte s chez 86% de nos patients ACP ainsi que dans la litte rature, 28,49 ce qui ne doit donc pas faire e liminer l'hypothe se neurode ge ne rative. A plusieurs reprises dans notre e tude, il a e te de crit sur le compte-rendu radiologique une normalite de l'irm, au mieux une «atrophie corticale non significative, en rapport avec l'âge». En reprenant les imageries au regard de la pre sentation clinique poste rieure chez des sujets jeunes, cette atrophie n'apparaissait pas aussi minime qu'elle e tait de crite. Il faudrait insister d'avantage sur l'âge des patients afin que cette donne e soit prise en compte. 88 L'interpre tation d'une imagerie devant se faire au regard des donne es cliniques (âge et pre sentation clinique orientant e ventuellement vers une topographie particulie re), la formulation la plus comple te de la demande d'imagerie est donc ne cessaire afin d'orienter au mieux le radiologue et d'obtenir une interpre tation pouvant aiguiller ou confirmer le diagnostic. b) Importance de l'imagerie me tabolique L'imagerie morphologique peut e tre prise en de faut, comme chez 5 patients de notre e tude chez qui aucune atrophie n'e tait de montre e en IRM. Renner proposait me me le terme de «dysfonction ce re brale poste rieure», en raison de la constatation d'atrophie dans seulement 2 cas sur 27. 12 Une imagerie de perfusion ce re brale par tomoscintigraphie, ou une imagerie me tabolique par TEP-FDG permettent alors d'e valuer des modifications fonctionnelles d'origine neurode ge ne rative pre ce dant l'atrophie proprement dite. Dans notre se rie, 21 patients avaient be ne ficie d'une scintigraphie de perfusion ce re brale. Cet examen, en montrant des anomalies de perfusion poste rieures, parie to-occipito-temporales, e tait confirmatif du diagnostic dans tous les cas, y compris en l'absence d'atrophie patente. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 82

C. Re sume du bilan d'une ACP Examen neurologique Examen ophtalmologique Bilan neuropsychologique Imagerie Examen neurologique Biomarqueurs du LCR Imagerie Examen ophtalmologique Bilan neuropsychologique Diagnostic syndromique -Recherche de syndrome de Balin et de Gerstmann. -Evaluation cognitive: MMS, BREF, Test des 5 mots de Dubois, praxies gestuelles et visuoconstructives (horloge), de nomination (type d'erreurs). -Ve rification de la normalite de l'av, du FO/OCT, du cristallin -Atteinte du Champ Visuel, syste matise e ou non -Etude complète des fonctions visuoperceptive, visuospatiales, praxiques, visuoconstructives, mne siques, exe cutives, phasiques. -Recoupement des tests, prise en compte des erreurs. -Atrophie poste rieure en TDM/IRM -Comple ment par tomoscintigraphie de perfusion ce re brale, surtout si imagerie morphologique non contributive Diagnostic e tiologique -Recherche de syndrome extrapyramidal, d'hallucinations, de fluctuations, de troubles du comportement en sommeil paradoxal (DCL?) -Recherche de syndrome pyramidal, d'apraxie unilate rale, d'attitude dystonique (SCB?) -Recherche de myoclonies, de syndrome ce re belleux (MCJ?) -Dosage de prote ine T-Tau, P-Tau, Aβ1-42 (MA) -Dosage de prote ine 14-3-3 (MCJ) -(TEP-PiB en recherche: MA?) -Datscann (si arguments pour SCB ou DCL) Bilan pre the rapeutique -Eliminer atteinte curable surajoute e (cataracte). -Champ visuel: amputation CV? -Bilan des fonctions atteintes à travailler ou à compenser via les fonctions pre serve es. II. PRISE EN CHARGE A. Me dicamenteuse : rationnel et constatations i. Traitements spe cifiques de la MA Etant donne e la fre quence des syndromes d'acp sous-tendus par une MA, il e tait le gitime d'envisager un traitement me dicamenteux par Inhibiteurs de Ace tylcholineste rase (IAChE). Dans notre se rie, ils ont e te prescrits dans 20 cas, dont 4 cas sans confirmation par les biomarqueurs et 2 cas de syndrome cortico-basal. Sur le peu de donne es d'e volution que nous avons, e value e par la de croissance du MMS, il semblerait que celle ci soit ralentie par les IAChE ; ne anmoins, cette diffe rence n'est pas statistiquement significative, du fait de la petite taille de la population de comparaison. Les donne es de la litte rature concernant IAChE et ACP sont peu nombreuses et discordantes. Il n'y avait pas d'ame lioration constate e par Mendez. 13 Plusieurs case report ont en revanche fait e tat d'une ame lioration ; 72,89 trois patients sur 5 e taient de crits comme ame liore s dans la se rie de Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 83

Schmidtke. 15 Les modalite d'e valuation de l'efficacite du traitement dans ces e tudes n'e taient cependant pas de taille es. Ces traitements ont parfois e te prescrits sans preuve de MA, sur le seul argument de fre quence. En l'absence de signes orientant clairement vers une autre e tiologie (MCL ou SCB), et en cas de bonne tole rance, cette attitude semble entendable. Le diagnostic in vivo de MA permet cependant l'essai de ces traitements avec moins d'arrie re pense e, pour autant sans certitude concernant leur efficacite. ii. Traitements symptomatiques Outre le traitement de la pathologie sous-jacente, les traitements symptomatiques tiennent une place importante de la prise en charge : inhibiteurs de la recapture de la se rotonine en lien avec un syndrome anxio-de pressif pouvant e tre marque ; neuroleptiques en cas d'hallucinations visuelles ; 90 un traitement dopaminergique, instaure chez 2 de nos patients atteints de SCB, n'a apporte que peu d'ame lioration motrice, comme c'est souvent le cas dans ce genre de pathologie. B. Re e ducative i. Prise en charge spe cifique a Lyon Devant des patients jeunes et conscients de leurs de ficits, la prise en charge spe cialise e est indispensable afin de leur expliquer l'origine de leur ge ne, d'utiliser leurs faculte s pre serve es afin de re e duquer ou compenser les fonctions alte re es, et d'apporter des solutions comportementales ou techniques a leurs de ficits. Cette prise en charge multidisciplinaire est mene e dans un but e cologique, c'est a dire adapte aux difficulte s des patients dans leur vie quotidienne et a leurs centres d'inte re t. L'accent est mis sur la valorisation de ces patients anxieux, conscients de leurs difficulte s et donc sensibles a leurs e chec. A Lyon, depuis 2006, cette prise en charge a peu a peu e te optimise e par la formation d'un petit nombre d'intervenants (neuropsychologue, kine sithe rapeute, ergothe rapeute, psychomotricien, orthophoniste) sur les caracte ristiques cliniques de l'acp, permettant un accueil oriente de ces patients en souffrance et de leurs proches. Elle est ne cessaire compte tenu du pattern cognitif inhabituel des patients ACP ; une prise en charge en accueil de jour classique avec des patients sensiblement plus âge s et amne siques serait en effet inadapte e car reposant sur un travail des faculte s mne siques, souvent sur des supports visuels. En l'absence d'acce s aise a l'hospitalisation de jour spe cialise e ACP, comme c'est le cas pour les patients les plus e loigne s, des alternatives sont possibles : prise en charge ambulatoire en Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 84

orthophonie, en orthoptie, ainsi qu'en kine sithe rapie et enfin possibilite d'accueil de jour pour MA, sous re serve d'une formation des intervenants a cette pre sentation particulie re et ses besoins spe cifiques. ii. Propositions de prise en charge dans la litte rature a) Principes de prise en charge de la MA classique Dans cette approche non spe cifique de l'acp, De Sant'Anna 91 incluait la formation et l'information des aidants, associe e a des tâches de stimulation cognitive : il s'agit de solliciter les capacite s pre serve es par des supports pe dagogiques adapte s, toujours dans un but e cologique adapte aux centres d'inte re t du patient. b) Re e ducation du syndrome de Balint Une prise en charge spe cifique a e te de taille e dans 2 e tudes, qui ne concernaient cependant pas un trouble de ge ne ratif e volutif. Perez a propose une approche the rapeutique multicontextuelle du syndrome de Balint vasculaire. 92 Si les faculte s adaptatives du patient e taient pre serve es, e tait propose e l'e laboration de strate gies pour ame liorer l'efficacite d'assimilation d'informations visuelles lors de tâches mettant le patient en difficulte. Une reme diation cognitive base e sur la re pe tition de tâches e tait propose e si l'e laboration de strate gie n'e tait pas possible. Des aides externes e taient sugge re es (guide-ligne pour la lecture, aides parlantes). Zgaljardic a e tudie la prise en charge du syndrome de Balint post traumatique. 93 Il s'est inspire du programme PABIR (Post Acute Brain Injury Rehabilitation) en proposant dans un premier temps une approche fonctionnelle adaptative (aides exte rieures et strate gies internes) en fonction des forces et faiblesses du patient ; dans un second temps e tait propose e une approche re e ducative spe cifique d'un processus, avec un re entrainement de certains comportements en vue de renforcer ou restaurer une fonction neurologique ; enfin, une approche multi-contextuelle visait un transfert et une application a l'environnement du patient. c) Re e ducation de l'alexie Leff a propose diffe rents principes de prise en charge de l'alexie post AVC en fonction de ses caracte ristiques. 94 Parmi les alexies centrales, il sugge rait en cas d'alexie de surface de re entraîner la connaissance orthographique de mots choisis en fonction des centres d'inte re t du patient ; en cas d'alexie phonologique, il pre conisait le re apprentissage de la correspondance lettre-son. Concernant les alexies dites pe riphe riques, l'alexie he mianoptique pouvait be ne ficier de l'effet d'un texte de filant horizontalement (compensant l'alte ration des saccades par l'effet du nystagmus optocine tique), aide Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 85

propose e e galement par Yong pour l'acp ; 39 l'he mianopsie par ne gligence pouvait e tre ame liore e par l'utilisation de prismes ; dans l'alexie pure (où les lettres sont reconnues alors que les mots ne le sont pas), des entrainement a base de lecture multiple a haute voix ou de pre sentation tre s bre ve de mots e taient sense s de masquer les connaissances se mantiques des mots. d) Approche spe cifique de l'acp Les techniques propose es dans l'acp doivent prendre en compte le caracte re e volutif des difficulte s, et offrir des solutions de compensation puis d'adaptation. Un programme de 6 se ances a vise e notamment psychoe ducative a e te propose par Videaud, 95 adresse aux patients et a leurs proches : il comportait une information sur la maladie, un repe rage des difficulte s de la vie quotidienne, l'expression de l'expe rience de chacun, une se ances d'aides et conseils techniques par un ergothe rapeute, et une information sur les ressources me dicosociales. Les techniques de crites par Weil 96 pour une patiente ACP reposaient sur un renforcement des capacite s visuelles, avec prise de conscience des capacite s pre serve es et incitation a les utiliser.ainsi, ergothe rapeute et kine sithe rapeute travaillaient les techniques de compensation et leur adaptation a la vie quotidienne. La prise en charge orthophonique visait a entrainer l'exploration visuelle par des exercices de poursuite et de de tection de stimuli lumineux puis d'objets, et a entrainer la reconnaissance des images et de la lecture typographie e puis manuscrite. La reconnaissance des images pouvait e tre ame liore e par des exercices luttant contre la simultagnosie (identification de plusieurs items d'images simples puis complexes). Une re glette e tait propose e afin d'identifier le de but de la ligne suivante. Selon Roca, la prise en charge en reme diation cognitive de l'acp repose sur diffe rents e tapes 97 : l'entrainement cognitif (avec des exercices visant a ame liorer une fonction cognitive alte re e), la stimulation cognitive encourageant la participation a des activite s cognitives, et enfin la re habilitation cognitive visant a augmenter les activite s et le contact social en fonction des centres d'inte re t du patient. Par exemple, l'entrainement de la reconnaissance d'objets et de lettres reposait sur des exercices d'identification de caracte ristiques propres a chaque objet. L'exploration spatiale e tait entraine e en plusieurs e tapes : fixation d'un point, recherche d'une cible au milieu de distracteurs, puis exercices d'atteinte de la cible. Le guidage tactile de la direction des mouvements e tait encourage en se ance et poursuivi a domicile. e) Aides pour malvoyants Le recours a des associations d'aveugles, 35 comme l'association Valentin Hauy, et la reconnaissance en tant que malvoyant permet d'avoir acce s a des aides spe cifiques 72 : aides vocales Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 86

(montre parlante, livres audio), logiciel de reconnaissance vocale. L'augmentation de l'e clairage ambiant, notamment dans les escaliers (rampes lumineuses) peut ame liorer l'orientation au domicile et pre venir les chutes. C. Prise en charge sociale Une prise en charge a 100%, dans le cadre de l'ald30, doit e tre demande e. Une baisse d'autonomie, lie e aux troubles visuels et praxiques au premier plan, survient pre cocement et inde pendamment de toute de mence dans l'acp. Dans le cadre d'une ACP, les e chelles habituelles d'e valuation de l'autonomie (CDR, AGGIR) sont parfois mal adapte es aux troubles visuels et peuvent empe cher les patients de pre tendre a des aides suffisantes. Une e valuation par des professionnels avertis est donc ne cessaire. D'autre part, un âge de de but tre s pre coce peut poser proble me a plusieurs niveaux : pour l'adaptation au milieu professionnel d'une part, l'obtention d'aides conditionne es par l'âge (Allocation Personnalise e d'autonomie a partir de 60 ans) d'autre part. D. Synthe se des recommandations de prise en charge Education Bilan Re e ducation Soutien Sociale Moyens Sur la maladie et l'origine ce re brale et non ophtalmologique des difficulte s BNP : facultés préservées et altérées Plaintes spécifiques et centres d'intérêt du patient Entrainement cognitif spe cifique de faculte s alte re es, entretien de faculte s pre serve es Élaboration ou apprentissage de stratégies pour contourner les difficulte s par les faculte s pre serve es Aides techniques Re habilitation cognitive : Encouragement et aides pour le maintien des activite s sociales Psychologique du patient et de l'aidant Au titre de maladie de ge ne rative et comme malvoyant Pluridisciplinaire : Kine sithe rapie, Orthophonie, Ergothe rapie, Neuropsychologie, Orthoptie... Prise en charge personnalisée, individuelle et/ou en groupe III. EVOLUTION A. Syndromique ou globale? Dans notre e tude, l'e volution clinique se faisait initialement vers l'aggravation des difficulte s pre -existantes et l'apparition de nouveaux signes cliniques a pre dominance poste rieure (aggravation d'une he mine gligence, ce cite corticale). Si des troubles mne siques ou exe cutifs sont apparus chez quelques patients, il concernaient au final a peine plus de la moitie des patients. La conscience du trouble e tait conserve e jusqu'a tard dans l'e volution, sauf chez les quelques patients pre alablement Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 87

au moins partiellement anosognosiques. Le de bat concernant l'e volution locale ou globale dans l'acp a e te souleve a plusieurs reprises. Selon certains auteurs, l'aggravation des atteintes poste rieures pre existantes pre dominerait. Ainsi, Kas 21 notait chez la plupart des 39 patients composant sa se rie une e volution restant a pre dominance poste rieure, notamment parie tale ; il n'y avait selon Tsai 17 pas d'argument pour l'apparition d'une atteinte de la voie ventrale dans une pre sentation jusqu'alors exclusivement dorsale. La de gradation cognitive a cependant pu e tre de crite comme plus globale : l'e volution vers une alte ration des fonctions mne siques et phasiques avec respect du comportement 9,10,54 aboutissait a une de mence plus globale dans la se rie de Schmidtke. 15 Selon Mc Monagle, 18 l'atteinte initialement dorsale pure allait en s'e tendant vers la voie ventrale, les aires visuelles primaires, et enfin vers les re gions pe ri-sylviennes avec une aphasie tardive. Sur le plan radiologique, 2 conceptions s'opposent encore : quand Lehmann 98 rapporte une e volution pluto t globale de l'atrophie en IRM (atteinte des lobes temporal et frontal dans l'acp, atteinte des re gions poste rieures dans la MA), Kas 21 constate une pre dominance poste rieure de l'hypoperfusion quel que soit le stade et la dure e d'e volution de l'acp. Cependant, alors que la premie re e tude repose sur une comparaison longitudinale de l'imagerie des patients, l'e tude de Kas est transversale, comparant l'imagerie de plusieurs patients pris a des stades diffe rents d'e volution, ce qui en limite la significativite. B. Vitesse d'e volution et facteurs influenc ants i. Age de de but L'alte ration cognitive e value e lors de la prise en charge initiale par le MMS ne semblait pas diffe rente en fonction de l'âge de de but ou de l'anciennete des troubles. Une e volution plus rapide en cas d'âge de de but pre se nile d'une MA classique a cependant de ja e te rapporte e, avec un MMS initial plus bas 20 et une de croissance du MMS plus rapide 64,88 en comparaison aux MA de de but tardif. ii. Pre sentation focale de MA D'apre s Murray, la de gradation cognitive, e value e par la de croissance du MMS, est dans la MA classique de 1 a 3 points par an, contre 5 points par an dans les cas d'e pargne hippocampique, de de but plus pre coce. 19 Charles et Hillis 16 ne retenaient cependant pas de diffe rence significative entre le MMS moyen des patients ACP et MA, et aucune diffe rence en terme de survie ou de handicap entre la MA ou ses atteintes focales n'e tait retrouve e par Alladi. 10 Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 88

iii. Dosage de prote ine Tau Nous n'avons pas mis en e vidence d'influence significative du taux de prote ine Tau sur la rapidite du de clin cognitif. Notre e tude est cependant de faible puissance et les donne es, indirectes, ne sont pas exhaustives. En outre, si Wallin avait montre une de gradation plus rapide en fonction du taux de prote ine Tau, il s'agissait de valeurs dites «extre mes» de Tau, en moyenne de 1500 pg/ml, qui n'ont e te retrouve es chez aucun de nos patients. 109 IV.DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE ET HYPOTHESES PHYSIOPATHOLOGIQUES A. Nature du processus de ge ne ratif i. Maladie d'alzheimer Le diagnostic de MA a e te porte cliniquement chez 23 de nos patients (76%), avec confirmation in vivo par les biomarqueurs dans 82% des cas. Cette proportion est retrouve e dans la litte rature et en fait la premie re cause d'acp, alors fre quemment appele e «variant visuel» ou «forme poste rieure de MA». La possibilite de confirmation diagnostique in vivo en pratique clinique par le dosage des biomarqueurs permet de conforter le diagnostic de MA «probable avec preuve pathologique» selon les crite res de Mc Khann, 99 et l'utilisation de the rapies spe cifiques. ii. Syndrome Cortico-Basal Chez 3 de nos patients a e te porte le diagnostic de SCB, essentiellement sur des arguments cliniques : syndrome extrapyramidal asyme trique, importance des troubles praxiques, troubles de la marche. Le Dat-scan n'e tait compatible que chez l'un d'entre eux. Les biomarqueurs du LCR, re alise s chez 2 patients, ont montre un profil biologique de MA dans 1 cas. L'e volution s'est faite vers une majoration des troubles praxiques et visuospatiaux, l'apparition de myoclonies et la grabatisation. Ce diagnostic n'est pas exceptionnel dans la litte rature. Deux cas de de ge ne rescence corticobasale (DCB) avec confirmation histologique (tauopathie) mais atypies topographiques (cortex parie tal poste rieur, aires 17 et 18 de Brodmann) ont ainsi e te rapporte s par Tang Wai, 14 au sein d'une se rie de 40 cas d'acp dont 9 avaient be ne ficie d'une autopsie. Les signes visuels avaient pre ce de d'au moins un an l'apparition des troubles praxiques et moteurs. Dans la se rie de Renner, e tudiant l'anatomopathologie sous-jacente a 21 ACP, il e tait constate des le sions de DCB dans 2 cas. 12 Le syndrome cortico-basal te moigne d'une de ge ne rescence frontoparie tale et striato- Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 89

nigridique, mais avec une he te roge ne ite pathologique; ainsi, Boeve 100 a constate chez 13 patients cliniquement SCB des le sions typiques de DCB chez 7 patients, des le sions de MA dans 2 cas et des le sions de Paralysie Supranucle aire Progressive, de maladie de Pick, de MCJ ou non spe cifiques chez les 6 autres patients. Le SCB ne semble donc cliniquement pas un bon facteur pre dictif de la pathologie sous-jacente. En tout e tat de cause, il apparaît premie rement que le syndrome cortico basal, comme le syndrome cortical poste rieur, peut relever de plusieurs e tiologies, dont la MA, et que les deux pre sentations peuvent se recouper cliniquement via l'atteinte parie tale. 10 Deuxie mement, l'e tude de Tang Wai montre qu'une topographie inhabituellement poste rieure de le sions par ailleurs typiques de DCB peut e tre a l'origine d'une pre sentation d'acp. 14 Au final, la constatation de caracte ristiques de SCB chez un patient par ailleurs ACP ne doit pas nous de douaner de la re alisation d'une ponction lombaire pour le dosage des biomarqueurs de la MA. iii. Maladie a corps de Lewy disse mine s (MCL) Chez 2 patients dont le diagnostic e tiologique est reste en suspens, il e tait retrouve une amyloïdopathie isole e apre s e tude du LCR. Quelques signes cliniques (hallucinations, troubles de la marche) pouvaient faire e voquer une MCL. Le profil des biomarqueurs ne semble pas atypique dans ce contexte, puisque des le sions amyloïdes peuvent coexister avec une synucle inopathie. Ainsi, Bashir 56 avait rapporte le cas d'un patient pre sentant une HLH avec, a l'autopsie, des corps de Lewy dans les noyaux gris centraux, associe s a des le sions de MA au niveau du cortex temporal infe rieur et occipital. La coexistence de le sions de MA et de MCL e tait e galement rapporte e dans 2 cas par Renner, 12 et 2 cas chez Tang Wai. 14 Une atteinte du cortex visuel primaire semble plus fre quente en cas de MCL. Chez les 25% de patients ACP pre sentant des hallucinations rapporte es par Josephs, 51 il existait une plus grande fre quence de signes cliniques en faveur d'une MCL (troubles du comportement en sommeil paradoxal, troubles du comportement, myoclonies, syndrome extra pyramidal) ; l'atrophie pre dominait au niveau du me sence phale, des noyaux gris centraux mais e galement du cortex visuel primaire. Fujishiro 101 retrouvait e galement des arguments cliniques et/ou me taboliques indirects (hypome tabolisme en scintigraphie myocardique) en faveur de MCL dans 21 cas sur 25 d'hypome tabolisme du cortex visuel primaire en TEP-FDG. Enfin, Spehl 52 a compare les donne es de TEP-FDG entre MCL, MA et ACP, avec dans le premier cas une atteinte pre dominante au niveau du cortex visuel primaire gauche. Cliniquement, Metzler 31 a cependant observe une pre servation des fonctions visuelles primaires (e tudie es par l'acuite visuelle et l'orientation de lignes) chez les patients MCL compare s aux patients ACP. Le me canisme de l'hypome tabolisme serait donc une de connection des flux Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 90

d'information depuis les noyaux gris centraux jusqu'au cortex visuel primaire, plus qu'une atteinte corticale directe. Se pose au final la question de la MCL comme l'une des causes possibles d'un syndrome d'acp, ou comme diagnostic diffe rentiel du fait des difficulte s visuo-perceptives. Les crite res de Tang Wai 14 excluant tout syndrome extrapyramidal ou hallucination pre coce, la deuxie me hypothe se serait a privile gier. Cependant, des signes extrapyramidaux ont pu e tre note s chez certains de nos patients ACP mais rester discrets, notamment en de but d'e volution d'une pathologie pour l'instant non e tiquete e. iv. Autres La Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), dans sa variante poste rieure de Heidenham, peut se manifester sous la forme d'un syndrome de Benson. 12 Quelques cas ont e te observe s sur Lyon. Ils n'ont pas retenus dans l'e tude, du fait de l'e volution amenant rapidement au diagnostic e tiologique, avec une pre sentation focale visuelle finalement tre s brie vement isole e. Une HLH inaugurale rapidement e volutive a de ja e te rapporte e, 102 elle a pu rester longtemps isole e dans le cadre d'une forme ge ne tique (mutation PRNP). 57 Une «gliose sous-corticale» a pu e tre constate e a l'autopsie des cas de princeps d'acp. Cette entite reste toutefois de description uniquement anatomo-pathologique, et aucune contrepartie clinique n'a e te de crite. De fait, elle n'a pas e te rapporte e dans les se ries les plus re centes, 14 a part un cas associe a des le sions synucle inopathie. 12 B. Pre sentations focales de MA, hypothe ses physiopathologiques i. MA classique et troubles visuels Tout d'abord, les troubles visuels dans la MA classique ne sont pas exceptionnels. Ils font partie des crite res accessoires de Mc Khann, 99 avec une atteinte pre dominante de la voie dorsale. La diffe rence re side dans le fait que ces troubles surviennent en cours d'e volution, et restent au second plan dans la MA classique. Ils te moignent d'une extension des le sions, et notamment des DNF depuis le cortex entorhinal vers les cortex associatifs, 41 ici visuels et parie taux. 98 ii. Discordance topographique entre le sions amyloïdes et DNF, quel responsable? Dans l'acp, la topographie poste rieure des plaques amyloïdes est inconstante, et de fait ne semble pas lie e a la pre sentation clinique ou a l'atrophie. Evalue e initialement en autopsie, la topographie des de pots amyloïdes peut de sormais e tre e tudie e en TEP-PiB ; aucune diffe rence de Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 91

topographie amyloïde n'a e te mise en e vidence entre ACP et MA dans l'e tude de De Souza. 103 Les me mes constatations ont e te faites dans diffe rents variants cliniques de MA. 50,63 En revanche, la topographie des le sions de de ge ne rescence neuro-fibrillaire (DNF) semble plus en rapport avec l'atrophie, l'hypome tabolisme et la clinique. 48,50 La relation entre de po ts amyloïdes et DNF n'est pour l'instant pas comple tement e lucide e. La propagation des DNF semble e tre lie e a la transmission synaptique via des re seaux spe cifiques, et e tre responsable de la de ge ne rescence de ces re seaux, alors que les de po ts amyloïdes seraient ge ne re s par l'activite neuronale globale. 50 iii. Atteinte corticale, de connection de re seaux? Comme en te moignent les diffe rents stades de Braak, la propagation des le sions de DNF se font selon un sche ma pre cis dans la MA, depuis le cortex entorhinal jusqu'aux cortex associatifs. L'hypothe se de l'atteinte et de la propagation de ces le sions suivant diffe rents re seaux neuronaux comme responsable de la pre sentation clinique a e te soumise. Dans la MA, il s'agirait d'un re seau dit «par de faut», re seau de veille, ainsi que de re seaux orbito-fronto-temporal et hippocampique ; 52 dans l'acp sont en revanche implique s diffe rents re seaux visuels associatifs (voie dorsale et/ou ventrale). 50,63 Une illustration de cette hypothe se est l'atteinte fre quente des aires oculomotrices frontales de fac on homolate rale a l'atteinte occipito-parie tale pre dominante, responsable d'apraxie oculomotrice ; 15,29 ces le sions pre frontales sont en relation avec les projections occipito-parie tales, suivant des re seaux corticaux unissant les aires visuelles primaires aux secondaires et au cortex parie tal supe rieur. 52 iv. Quels sont les facteurs a l'origine de cette pre sentation focale? Selon Rosenbloom, l'atteinte de re seaux neuronaux spe cifiques ne serait pas lie e a une affinite particulie re des de po ts amyloïdes ou des DNF, mais a la fragilite propre de ces re seaux. 48 Cette vulne rabilite pourrait varier en fonction de l'âge de l'atteinte, 104 expliquant la plus grande fre quence de pre sentations focales chez les sujets d'âge pre se nile, et en fonction d'autres facteurs ge ne tiques encore mal identifie s. La pre disposition ge ne tique a la MA est classiquement e tudie e par le ge notypage de l'apolipoprote ine E : la pre sence de 2 alle les E4 est conside re e comme un facteur de risque de MA, et de de but pre coce de MA. Dans notre e tude, bien que peu de donne es soient disponibles, il n'a e te retrouve aucun cas d'homozygotie E4/E4. Ceci va de pair avec les donne es de la litte rature 11,19,64,88 : il a e te constate que le ge notype E4/E4 e tait plus fre quemment retrouve dans les formes classiques de MA, amne siques, de de but tardif avec hypome tabolisme temporo-mne sial, que dans les pre sentations focales, notamment visuelles, avec hypome tabolisme temporal et parie tal poste rieur. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 92

Ne anmoins, Carasquillo 105 a retrouve sur une plus grande cohorte d'acp et de MA poste rieures un polymorphisme ApoE4 plus fre quent que dans une population te moin ; d'autres polymorphismes bien identifie s dans la MA classique ont e galement e te retrouve s dans cette cohorte. Quelques cas d'acp lie s a une anomalie ge ne tique, ont e te publie s, mutation pouvant concerner la cascade amyloïde (mutation pre se niline 1) 104 ou la prote ine Tau (mutation MAPT). 106 L'origine des pre sentations focales repose sur l'atteinte de re seaux spe cifiques. Cependant, cette spe cificite d'atteinte n'est pas encore bien explique e a l'heure actuelle. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 93

CONCLUSION La neurologie est une spe cialite souffrant d'une re putation de ne pas offrir de traitement curatif, a fortiori en ce qui concerne les pathologies neurode ge ne ratives. En effet, malgre de nombreuses e tudes en cours, la gue rison de la Maladie d'alzheimer n'est pas encore a l'ordre du jour. Cependant, ce n'est pas parce qu'on ne peut proposer de traitement curatif qu'il ne faut pas diagnostiquer et prendre en charge ces patients. Dans l'atrophie Corticale Poste rieure notamment, les patients sont la plupart du temps conscients de leurs troubles, ce qui rend l'errance diagnostique d'autant plus douloureuse. Le de lai diagnostique est lie en partie a la me connaissance de cette pre sentation rare par les praticiens pourtant les plus souvent confronte s, les ophtalmologues. Cliniquement, la pre sentation peut s'ave rer de routante me me pour des praticiens avertis. L'association de syndrome de Balint et de Gerstmann est caracte ristique, traduisant une atteinte pre dominante de la voie dorsale. Les fonctions mne siques et exe cutives sont pre serve es, ce qui n'incite pas a l'orientation en consultation «me moire», de nomination habituelle des consultations spe cialise es en troubles cognitifs. L'alte ration possiblement late ralise e du champ visuel, ainsi que les difficulte s de re alisation de cet examen, doivent alerter et orienter les ophtalmologues vers une possible origine corticale et faire re aliser une imagerie. La demande d'imagerie doit e tre formule e pre cise ment pour le radiologue a la recherche d'anomalies corticales poste rieures pluto t que hippocampiques. Sa normalite ne doit pas se de douaner de comple ter l'examen par une e tude des de bits sanguins ce re braux a la recherche d'une hypoperfusion poste rieure. Le bilan neuropsychologique, d'orientation ou de confirmation, doit e tre complet et adapte aux difficulte s de chaque patient sous peine d'une mauvaise interpre tation. L'e volution se fait vers un de clin cognitif global mais restant a pre dominance poste rieure, entrainant une diminution de l'autonomie avec une conscience prolonge e du trouble et une de mence tardive. Le diagnostic in vivo de Maladie d'alzheimer sous-jacente par les biomarqueurs du LCR permet la prescription de traitements spe cifiques, sans preuve de leur efficacite toutefois. La prise en charge doit e tre globale et pluridisciplinaire, par des intervenants forme s aux spe cificite s de l'acp ; une telle prise en charge est propose e en hospitalisation de jour «Benson» au sein l'ho pital des Charpennes. L'ame lioration de l'orientation des patients ACP ne cessite une meilleure information des praticiens susceptibles d'y e tre confronte s. Ce diagnostic est important, me me en l'absence de traitement curatif : le diagnostic de pathologie neurode ge ne rative permet l'entre e de ces patients en souffrance dans une filie re de soins, associant une prise en charge sociale, de reme diation cognitive et adaptative afin de maintenir une autonomie compatible avec un maintien a domicile le plus longtemps possible, et d'accompagner les patients et leurs proches dans le de clin cognitif. Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 94

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Tableau 8 : Bilan neuropsychologique Fonctions étudiées Patient Instrumentales Mnésiques Exécutives Visuo-spatiales Visuo-perceptives Praxiques Phasiques -Empans: < et N -RLRI16 : < -Fluences < 1 -Batterie 84 (figures): < -TMT A < -VOSP (localisation chiffres): N -VOSP (lettres de grade es): < -gestuelle: < -DO Bachy-Langedock : < -BEM 144: limite < -Benton face < -Figure Rey << -Empans: N -Benton lignes: << -BEGV < -gestuelle: < 2 (ininterprétable) -Fluences: N -VOSP "spatial": < -DO80 << -constructive: < -DO 80: << (erreurs visuelles) -CVLT < -Empans: N et < 3 -DMS 48 < -fluence alpha: N et cat: < -Empans: < et N -DO Bachy Langedock: N -constructive: 0 -DO Bachy-Langedock : N -CVLT N -fluences: N 4 -DMS 48 < -TMT << -VOSP (localisation chiffres): < -VOSP (lettres inacheve es): < -constructive: 0 -DO Bachy-Langedock: limite -Empans: < et N -VOSP (de nombrement points) : < -VOSP (lettres de grade es): -RLRI16: << -Fluences alpha: N et cat: < -Test des cloches : < limite -Figures lacunaires: < -DO80: limite (erreurs 5 -BEM 144 (figure) 0 -TMT oral: < -Empans: N -Test de Pillon : < -DO 80: limite -constructive: < visuelles) -RLRI16: impossible. -Fluences: < -DO80: < 6 -DMS48: < -TMT impossible -Test de Navon: < -DO 80 et Bachy Langedock: < -constructive: 0 -DO Bachy-Langedock: < -Empans: < et N -Fluences: < -CVLT << -TMT impossible 7 -DMS48 < -Stroop impossible -constructive: 0 -Empans: < et N -RLRI16: N -Fluence cat: < 8 -DMS48 < -TMT impossible -VOSP "spatial": < -DO Bachy-Langedock: limite - constructive: < -DO Bachy-Langedock: limite -Empans: N -VOSP (localisation chiffres): < -VOSP (lettres de grade es): < -Gestuelle: < 9 -RLRI16: N -Fluences: < -Figures entremêle es: << -BEC: N -constructive: 0 -VOSP (lettres de grade es): < -VOSP (de tection de forme): < -Empans: < et N -VOSP (silhouettes): 0 10 -CVLT << -Fluences: << -Test de barrage: < -DO Bachy-Langedock: < -constructive: 0 -DO Bachy-Langedock: < -Empans: < -RLRI16: limite -Fluences: << 11 -DMS48: < -Stroop < -VOSP (localisation chiffres): << -VOSP (lettres de grade es): < -DO Bachy-Langedock: N -Empans: N -RLRI16: N -Fluences: N 12 -DMS48: < -TMT < -VOSP (lettres de grade es) < -constructive: 0 -DO Bachy-Langedock: N -VOSP (lettres de grade es): << -Test de Hooper: << -Figures lacunaires: < -BORB (vues diffe rentes): < 13 -RLRI16 : << -Empans: < et N -Test des cloches: < -BORB (de cision d'objet): < -constructive: 0 -BARD: N -RLRI16 < -Fluence cat: < et alpha: N -Test de barrage: < -Figures lacunaires: < -DO Bachy-Langedock: < 14 -DMS48 << -Empans: < -Images entremêle es: << -Gnosies visuelles 1/10 -DO80: N -Empans: < -RLRI16 < non interpre table -Fluences: < -VOSP (localisation chiffres): << -VOSP (lettres de grade es): 0 15 -ME visuelle (Signoret) << -TMT impossible -VOSP (de nombrement points): < -VOSP (Figures lacunaires): < -constructive: 0 -DO Bachy-Langedock: limite -RLRI16: < -Fluences: < -constructive: < -"De nomination": < (erreurs 16 -DMS48: < -TMTA < -"Dénomination": < -Gestuelle: < visuelles et se mantiques) -Test de Navon : < -Cookie theft picture < -constructive: < 17 -DMS48 < -Fluences: < -De nombrement points: < -"Dénomination": N -Gestuelle:< -"De nomination": N -Test de Navon : < 18 -Figures entremêle es: < -"Dénomination": < -constructive: < -"De nomination": < -RLRI16 < -Figures entremêle es: limite -constructive: N 19 -DMS 48 < -Empans: N et < -VOSP "spatial": < -VOSP «perceptif» : < -gestuelle < -"De nomination": < -VOSP "perceptif": < 20 -VOSP "spatial": < -"Dénomination": < -constructive: < -"De nomination": < -Empans: < et N -VOSP "spatial": < -RLRI16 : N -Fluences alpha: N et cat: < -Test de barrage: < (de viation à D) -Visages: limite -gestuelle: < 21 -Test des cloches: < (oubli G) -VOSP "perceptif": N -constructive: < -"De nomination": N -"Dénomination": < -Fluences: N -BARD: << -constructive: < -«De nomination» : < 22 -RLRI16: N -TMT impossible (visuel) -Test de barrage: < -"Visages": < -gestuelle:< -BARD : << -Empans: N -RLRI16: N -Fluences: N -Test des cloches < (oublis à G) -Test de Hooper: < -Figure de Rey: < -TMT: subn (ralenti par -VOSP (localisation chiffres): limite -Figures lacunaires: < -Lion de Barbizet: N explo) -Stroop N -VOSP (de nombrement points): N -BORB (vues diffe rentes): < -De nomination sur de finition : 23 -BEM144: N -VOSP (discrimination position): < -VOSP (lettres de grade es): N -constructive:< N -Test de pointage centre cercle: < -Test de Navon: < -Test des cloches: << -Benton face: << -VOSP (de nombrement points): << -DO80: limite -RLRI16: < -Empans: < -VOSP (discrimination position): -VOSP (de tection formes): N -DO 80: limite (erreurs 24 -MEM III: < -Fluences cat: < et alpha: << << -VOSP (lettres inacheve es): < -gestuelle: < visuelles) -VOSP (de tection forme): N -VOSP (de nombrement points): N -VOSP (lettres de grade es): < -VOSP( discrimination position): < -BORB (appariement -Empans: N -VOSP (localisation chiffres): N longueur):< -BORB (position -Fluences alpha: N et cat: < -Test des cloches: < (vitesse) dans l'espace):< -BORB De nomination Lexis: < -RLRI16 < -TMT < -Benton lignes: < (de cision d'objet): < (erreurs visuelles et 25 -lion de barbizet < -Stroop < ininterprétable -Test de barrage: < (de viation D) -Dénomination de Lexis : < -gestuelle: < se mantiques) -Test de barrage: < -Test de nombrement points: < -Empans: < -Cookie theft picture: < (non -VOSP (lettres de grade es): << -constructive: << 26 -Fluences: < comprise) -DO80: < -gestuelle: < -DO80: < -Cookie theft picture: < (description parcellaire) -fluence cat: limite et alpha: -VOSP (localisation chiffres): N < -Empans: < et N -Test des cloches: < (vitesse) 27 -RLRI16: << -TMTA impossible -Test de barrage: << -VOSP (lettres inacheve es): < -constructive: << -'faiblesse en de nomination" -Figures lacunaires: < -fluence alpha: N et cat: < -VOSP (de tection forme): < -DO80: limite -RLRI16: N -Empans: < et N -VOSP (lettres de grade es): << -BORB: < (erreurs visuelles 28 -BEM: 144 << -TMT A < ininterprétable -Test de barrage: limite -BORB: < -constructive: < et se mantiques) -Figures entremêle es: < -Cookie theft picture: < -Figures lacunaires: < -VOSP (localisation chiffres): < -VOSP (lettres de grade es): << -RLRI16: < -Empans: N -Test des cloches: < (lenteur, -Dénomination de Boston < -MEM III: < -Fluences cat: < et alpha: ne gligence G) -dénomination d'objets réels <. -BEM 84: < (verbale) < limite -TMT A <, TMT B -Test de Navon: < -Visages ce lèbres: << -gestuelle: < 29 (visuelle ininterprétable) impossible -Figures entremêle es: < -BEGV (figures identiques): < -constructive: < -BARD: N -RLRI16: < -Empans: N -BEM144: << (verbale) < -Fluences: < -VOSP (localisation chiffres): < Syndrome (visuelle de ininterprétable) Benson : -TMT diagnostic A: <, TMT B-oral: précoce 0 -Test et de prise barrage: en < (ne gligence charge, G) expérience -VOSP (lettres de grade es): Lyonnaise < -contructive: << Page 98 30 -Stroop partie A: N, B-C: < -Test des cloches: limite -Figures lacunaires: limite -gestuelle: < -DO80: <

Tableau 9 : Bilan neuropsychologique dans la littérature Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 99

Illustration 2: TEP-PiB chez 5 patients ACP (Formaglio et al, 2011) Illustration 4 : Tomoscintigraphie de perfusion cérébrale (Mme DG) Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 100

Illustration 8 : Tomoscintigraphie de perfusion cérébrale (Mme BY) Syndrome de Benson : diagnostic précoce et prise en charge, expérience Lyonnaise Page 101