Le rectum est un organe très différent du côlon

Traitement périopératoire du cancer du rectum : place des traitements néoadjuvant et adjuvant Perioperative rectal cancer treatment: place of neoadjuvant and adjuvant treatments Tarek Boussaha*, Jean-Baptiste Bachet**, Julien Taïeb* T. Boussaha * Service d oncologie digestive, hôpital européen Georges-Pompidou, APHP. ** Service d hépato-gastro-entérologie, groupement hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, APHP. Le rectum est un organe très différent du côlon de par sa situation anatomique confinée dans le pelvis, à proximité de l appareil génitourinaire, des plexus nerveux, des vaisseaux sanguins et lymphatiques locorégionaux et du sphincter anal. Tout processus tumoral se développant à cet endroit peut donc être à l origine de manifestations cliniques invalidantes et difficiles à prendre en charge. Dans les années 1980, la chirurgie seule des tumeurs transmurales (stade II) ou avec atteinte ganglionnaire (stade III) était associée à un taux de rechute locale supérieur à 50 % (1) et à une survie médiane de 12 à 18 mois (2). De par sa fréquence et les difficultés de sa prise en charge, la diminution du taux de récidive locale a pendant de nombreuses années été l un des premiers objectifs des essais adjuvants ou néoadjuvants menés dans le cancer du rectum. Parallèlement au développement des traitements périopératoires, la chirurgie carcinologique des cancers du rectum a fait de nombreux progrès. L exérèse complète du mésorectum est devenue un standard reconnu, et la marge d envahissement circonférentielle un facteur pronostique du risque de récidive. Pour améliorer la qualité de l expertise du chirurgien, elle-même facteur pronostique, des programmes de formation ont été mis en place dans de nombreux pays. Aujourd hui, l association d un traitement périopératoire et d une chirurgie carcinologique avec exérèse du mésorectum a permis de diminuer le risque de récidive locale à moins de 10 % dans les dernières études publiées. Cependant, malgré ces progrès, le risque de récidive métastatique reste encore élevé, de l ordre de 20 à 60 % selon le stade initial (3). Le bénéfice d une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du rectum n a pas été clairement démontré, contrairement au cancer du côlon, mais on trouve des arguments en sa faveur dans la littérature. Son indication repose sur des recommandations d experts et doit être discutée au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire. Dans cette mise au point, nous rapporterons les standards actuels des traitements néoadjuvant et adjuvant dans le cancer du rectum, les options éventuelles et les stratégies actuellement en cours d évaluation. Les standards en néoadjuvant Traitement de référence : radiothérapie longue associée à la chimiothérapie (tableau I) Dans l objectif d améliorer la radiosensibilité des cancers du rectum, la chimiothérapie a été associée au schéma long de radiothérapie. Les premières données provenant de petites séries américaines avaient montré l efficacité d une telle approche sur la fonction sphinctérienne (4, 5). La Fédération francophone de cancérologie digestive a évalué cette association dans un essai de phase III (FFCD 9203) qui avait randomisé 733 patients atteints d une tumeur résécable classée T3-T4 entre 1 bras 228 La Lettre de l Hépato-Gastroentérologue Vol. XIV - n 6 - novembre-décembre 2011

Points forts» L association d un traitement néoadjuvant et de l excision totale du mésorectum a permis de diminuer le taux de rechute locale de plus de 50 % historiquement à moins de 10 % dans les dernières études publiées.» La radiochimiothérapie néoadjuvante à 50,4 Gy avec capécitabine à 1 650 mg/m 2 /j 5 jours par semaine est la nouvelle référence dans les cancers de stade II ou III. Ce schéma permet de diminuer le risque de rechute locale mais n augmente pas la survie globale.» Le traitement néoadjuvant est indiqué pour les tumeurs du bas et du moyen rectum de stade T > 2 ou avec envahissement ganglionnaire.» Le bénéfice d une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du rectum n a pas été formellement démontré, mais il existe des arguments dans la littérature en sa faveur. Elle doit être discutée au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire. Mots-clés Radiochimiothérapie Chimiothérapie adjuvante radiothérapie à 45 Gy préopératoire seule et 1 bras radiothérapie associée au 5-fluoro-uracite (5-FU) à 350 mg/m 2 /j plus leucovorine 20 mg/m 2 /j à la 1 re et à la 5 e semaine. La chirurgie était réalisée 3 à 10 semaines après. Le traitement combiné avait diminué le taux de récidive locale de moitié (8,1 versus 16,5 % ; p < 0,05) et augmenté significativement le taux de réponse pathologique complète (11,4 versus 3,6 % ; p < 0,05) au prix d une toxicité augmentée, principalement digestive et hématologique (grades 3 et 4 : 14,6 versus 2,7 % ; p < 0,05). Paradoxalement, le taux de préservation sphinctérienne n était pas amélioré dans cette étude, ni la survie globale à 5 ans (6). Dans un but similaire, l essai européen 22 921 de l European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) avait randomisé 1 011 patients dans 4 bras : radiothérapie préopératoire à 45 Gy en 25 fractions avec ou sans 4 cycles de chimiothérapie postopératoire (bras 1 et 3) versus radiochimiothérapie (45 Gy, 5-FU 350 mg/m 2 /j + leucovorine 20 mg/m 2 /j aux semaines 1 et 5) préopératoire avec ou sans chimiothérapie postopératoire (bras 2 et 4). Le deuxième but était d évaluer le bénéfice que pouvait apporter la chimiothérapie adjuvante Tableau I. Données des principales études évaluant la radiochimiothérapie préopératoire. Nombre de patients Objectif principal Bras de traitement Toxicité aiguë > grade 2 (%) Réponse histologique complète (%) Récidive locale à 5 ans (%) Survie globale à 5 ans (%) par apport à la surveillance. Les premiers résultats de tolérance dans le bras radiothérapie et radiochimiothérapie ont montré une majoration de la diarrhée par le traitement combiné (34,3 versus 17,3 % ; p < 0,005) alors que les autres effets indésirables sont restés globalement inchangés. L observance et la faisabilité de la chirurgie étaient similaires dans les 2 groupes. En termes d efficacité, le traitement combiné a clairement entraîné une réduction de la taille tumorale et une réduction du degré d invasion pariétale et ganglionnaire significativement plus marquées (p < 0,0001 et p < 0,001, respectivement). Les données de survie n ont pas montré de différence en termes de survie globale chez les patients ayant reçu la chimiothérapie avant (p = 0,84) ou après l opération (p = 0,12). L incidence cumulative à 5 ans de la récidive locale était de 8,7, 9,6 et 7,6 % dans les groupes chimiothérapie préopératoire, chimiothérapie postopératoire et chimiothérapie pré- et postopératoire, respectivement. Le taux de récidive locale était le plus important dans le groupe n ayant pas reçu de chimiothérapie (17 % ; p = 0,002). Ainsi, la chimiothérapie par 5-FU confère un bénéfice sur la récidive locale, qu elle soit administrée avant et/ou après l opération (7). Enfin, la Gérard J.P. JCO 2006 (6) Bosset J.F. EJC 2004, JCO 2005, NEJM 2006 (7) Sauer R. NEJM 2004 (8) 733 1011 823 Survie globale Survie globale Survie globale RT na RCT na RT na RCT na RT na + CT a 2,7 14,6 (p < 0,05) 3,6 11,4 (p < 0,05) 16,5 8,1 (p < 0,05) 67,9 67,4 (p = 0,684) 17,3 34,3 (p < 0,005)* 5,3 13,7 (p < 0,0001) RCT na + CT a 17,1 8,7 9,6 7,6 (p = 0,002) RT versus RCT : 64,8 versus 65,8 (p = 0,84) CTa versus pas de CTa : 65,8 versus 63,2 (p = 0,12) RCT na RCT a 27 40 (p < 0,001) 8 0 (p< 0,001) 6 13 (p = 0,006) 76 74 (p = 0,80) Highlights» The combination of neoadjuvant treatment and total mesorectal excision has reduced the rate of local recurrence over 50% historically to less than 10% in recent published studies.» Neoadjuvant radiochemotherapy to 50.4 Gy with capecitabine 1650 mg/m2/ day 5 days a week is the new reference in stage II or III. It reduces the risk of local recurrence but does not increase overall survival.» The benefit of adjuvant chemotherapy in rectal cancer has not been formally demonstrated but there are arguments for it in the literature. It must be discussed in multidisciplinary meeting. Keywords Rectal neoplasms Chemoradiotherapy Postoperative chemotherapy *Les autres effets indésirables sont inchangés. RT : radiothérapie ; RCT : radiochimiothérapie ; na : néoadjuvante ; a : adjuvante. La Lettre de l Hépato-Gastroentérologue Vol. XIV - n 6 - novembre-décembre 2011 229

Traitement périopératoire du cancer du rectum : place des traitements néoadjuvant et adjuvant radiochimiothérapie préopératoire a également été comparée à la radiochimiothérapie postopératoire dans l essai CAO/ARO/AIO-94 du German Rectal Cancer Group (8). Même si l objectif principal de l étude n était pas atteint (survie globale à 5 ans : 76 % dans le groupe préopératoire versus 74% dans le groupe postopératoire ; p = 0,80), on notait 2 fois moins de récidive locale à 5 ans dans le groupe radiochimiothérapie préopératoire (13 versus 6 % ; p = 0,006), principalement grâce à une meilleure tolérance du protocole néoadjuvant. Ces 3 études pivots ont démontré les résultats bénéfiques sur la récidive locale de la radiochimiothérapie préopératoire dans le traitement du cancer du rectum localement avancé (tableau I, p. 229). L association radiochimiothérapie concomitante (ARCC) associant 50,4 Gy et 5-FU est actuellement le standard thérapeutique. Récemment, 2 études ont permis de valider la capécitabine comme une alternative orale satisfaisante au 5-FU intraveineux, simplifiant le traitement pour les patients (9, 10). Option : radiothérapie exclusive préopératoire Des essais de phase III plus anciens avaient montré l intérêt de la radiothérapie néoadjuvante exclusive en termes d efficacité et de tolérance chez les patients atteints d un cancer du rectum localement avancé. Dans une étude suédoise qui fait référence, 1 168 patients avaient été randomisés entre un bras court de 25 Gy fractionnés en 5 Gy par jour pendant 5 jours (appelé schéma 5 5) suivi une semaine après de la résection chirurgicale (n = 583), et un bras chirurgie seule (n = 585). L excision totale du mésorectum n était pas systématique, et les résultats avaient été communiqués après un suivi médian de plus de 5 ans. Le schéma 5 5 a non seulement réduit le risque de récidive locale de plus de 50 % (11 versus 27 % ; p < 0,001), mais également amélioré la survie globale de 21 % à 5 ans par rapport à la chirurgie seule (58 versus 48 % ; p = 0,004), avec un HR de 0,79 (IC 95 : 0,66-0,92). En revanche, les taux de récidive métastatique (23 versus 25 %) n étaient pas différents dans les 2 bras (11). Une fois l exérèse totale du mésorectum généralisée, la question qui se posait était de savoir si la radiothérapie apportait toujours un bénéfice à la chirurgie du cancer du rectum. Le Dutch Colorectal Cancer Group a reproduit dans son essai le schéma suédois en s assurant que l exérèse totale du mésorectum soit systématiquement réalisée. Mille huit cent soixante et un patients atteints d un cancer du rectum, majoritairement de stade II ou III, ont été inclus, et les premiers résultats ont été publiés après une médiane de suivi de 2 ans. Comme dans l étude suédoise, la radiothérapie apportait un bénéfice significatif à la chirurgie sur le risque de récidive locale (2,4 versus 8,2 % ; p < 0,001), mais pas sur la survie globale (82 versus 81,8 % ; p = 0,84) ni sur la récidive métastatique (14,8 versus 16,8 % ; p = 0,87). Après analyse par sous-groupes, la radiothérapie 5 5 n apportait pas de bénéfice en cas de tumeur du haut rectum (à plus de 10 cm de la marge anale) [p = 0,17] ni en cas de cancer de stade I (p = 0,15) ou IV (p = 0,25) [12]. Une mise à jour des données après plus de 12 ans de suivi a confirmé le bénéfice de la radiothérapie sur le risque de récidive locale (5 versus 11 % ; p < 0,0001) [13]. La radiothérapie exclusive préopératoire a également été comparée à la radiochimiothérapie postopératoire sélective dans un essai anglais de phase III. Après un suivi médian de 4 ans, le taux de récidive locale était significativement moins élevé chez les patients du bras radiothérapie exclusive (27 versus 72 %), alors que la survie globale n était pas différente dans les 2 bras (HR : 0,91 ; IC 95 : 0,73-1,13 ; p = 0,40) [2]. En résumé, si la radiochimiothérapie concomitante est le standard actuel dans de nombreux pays comme la France, il est clair que la radiothérapie exclusive garde une place dans le traitement préopératoire des cancers du rectum localement avancés du moyen et du bas rectum. Même si aucune étude à ce jour n a directement comparé ces 2 schémas, la radiothérapie exclusive est une alternative en cas de contre-indication ou de mauvaise tolérance de la chimiothérapie (notamment chez les sujets âgés). La radiothérapie courte sera préférée si la tumeur est d emblée résécable (distance tumeur-fascia mésorectal > 2 mm sur l IRM initiale) ; dans le cas contraire, une radiothérapie longue sans chimiothérapie pourra être proposée. Les traitements néoadjuvants actuellement évalués Intensification de la radiochimiothérapie par l oxaliplatine (tableau II) Suite aux essais de phase II qui ont montré la faisabilité de l association 5-FU et oxaliplatine avec la radiothérapie (14,15), plusieurs groupes se sont intéressés 230 La Lettre de l Hépato-Gastroentérologue Vol. XIV - n 6 - novembre-décembre 2011

Tableau II. Principales études évaluant l oxaliplatine en association avec la radiochimiothérapie à base de fluoropyrimidine. ACCORD12 (Gérard J.P. JCO 2010) [16] STAR-01 (Ascheele C. JCO 2011) [17] NSABP R04 (Roh M.S. Abstr. 3503. ASCO 2011) [9] CAO/ARO/AIO-04 (Rödel C. LBA 3505. ASCO 2011) [18] Nombres de patients 598 747 598 1266 Objectif principal Réponse histologique Survie globale Rechute locale* Survie sans maladie complète Traitement préopératoire Chimiothérapie adjuvante Principaux résultats RCT capécitabine + oxaliplatine RCT 5-FU + oxaliplatine RCT 5-FU ou capécitabine + oxaliplatine RCT 5-FU + oxaliplatine Au choix du centre 5-FU-leucovorine? FOLFOX6 modifié Réponse histologique complète non améliorée (19,2 versus 13,9 %, p = 0,09) Oxaliplatine plus toxique Réponse histologique complète non améliorée (16 versus 16 %, p = 0,904) Oxaliplatine plus toxique * Les données de récidive locale ne sont pas encore disponibles. ** Les données de survie sans maladie ne sont pas encore disponibles. Réponse histologique non améliorée Oxaliplatine plus toxique (diarrhée) Réponse histologique complète améliorée (16,5 versus 12,8 %, p = 0,035)** Oxaliplatine pas plus toxique au renforcement du schéma de radiochimiothérapie préopératoire des cancers du rectum. Dans l essai de phase III ACCORD 12/0405-Prodige 2 (16), Gérard et al. ont comparé un bras radiothérapie à 45 Gy/25 fractions + capécitabine 800 mg/m 2 5 jours sur 7 (Cap 45) et un bras intensifié à 50 Gy/25 fractions + capécitabine à la même dose, 5 jours par semaine + oxaliplatine 50 mg/m 2 par semaine (Capox 50) chez des patients ayant un cancer du rectum de stade T3-4M0. Cinq cent quatre-vingt-dix-huit patients ont été inclus (299 patients dans chaque bras). L objectif principal était le taux de réponse histologique complète (ypcr = pathological complete response). Après un suivi médian de 12 mois (1-40 mois), le schéma Capox 50 n avait pas amélioré de façon significative le taux de réponse histologique complète (19,2 versus 13,9 % ; p = 0,09). La différence était significative si l on prenait en compte les pièces de résection où persistaient quelques cellules résiduelles (score 3) [39,4 versus 8,9 % ; p = 0,008]. Les marges de résection circonférentielle étaient plus fréquemment négatives dans le bras Capox (90 versus 80 % dans le groupe contrôle). Les données de récidive locale et de survie ne sont pas encore disponibles. Comme on pouvait s y attendre, le schéma intensifié a entraîné plus de toxicité de grades 3 et 4 (25,4 versus 10,9 % ; p < 0,001), principalement à type de diarrhée (12,6 versus 3,2 %). Ces résultats assez décevants sont également retrouvés dans l essai italien de phase III STAR (Studio Terapia Adjuvante Rette), où l ajout de l oxaliplatine n améliorait pas significativement la réponse tumorale histologique (16 % de réponse histologique complète dans les 2 bras) alors que la toxicité était majorée (17). L intérêt de rajouter l oxaliplatine a également été évalué par les groupes américain du NSABP et allemand du LBA. Les premiers résultats ont été communiqués au congrès de l American Society of Clinical Oncology (ASCO) cette année. L essai du NSABP (9) à 4 bras avec un plan factoriel a comparé la capécitabine au 5-FU et, surtout, évalué l intérêt de l ajout de l oxaliplatine à l association radiothérapie-fluoropyrimidine. L objectif principal, dont les données ne sont pas encore disponibles, était la récidive locale. Les premiers résultats concernant la réponse histologique complète et la préservation sphinctérienne sont décevants, alors que la toxicité digestive est majorée comme dans les premiers essais. L essai allemand (18) a présenté de son côté des données plus optimistes. L ajout de l oxaliplatine (hebdomadaire : 50 mg/m 2 à J1, J8, J22 et J29) au schéma habituel de radiothérapie à 50,4 Gy et 5-FU (250 mg/m 2 /j de J1 à J14 puis de J22 à J35) n a pas accru la toxicité et a permis d augmenter significativement le taux de réponse histologique complète (16,5 versus 12,8 % ; p = 0,035). Les données de survie sans maladie (objectif principal) ne sont pas encore disponibles. En attendant les résultats définitifs, l oxaliplatine ne paraît pas augmenter de façon suffisante l efficacité thérapeutique de la radiochimiothérapie associée au 5-FU en termes de réduction du stade et de réponse histologique complète. De plus, toutes les études sont concordantes pour noter une augmentation significative des toxicités en cas d ajout de l oxaliplatine. Le standard actuel en situation néoadjuvante reste donc l association radiothérapie-fluoropyrimidine. La Lettre de l Hépato-Gastroentérologue Vol. XIV - n 6 - novembre-décembre 2011 231

Traitement périopératoire du cancer du rectum : place des traitements néoadjuvant et adjuvant Intensification de la radiochimiothérapie par les thérapies ciblées Une analyse poolée de 3 essais prospectifs de phase I et II a évalué l apport du cétuximab au schéma de radiochimiothérapie à base d oxaliplatine et de capécitabine sur la réponse tumorale (19). L ajout du cétuximab était associé à une réduction significative du score de régression tumorale histologique par rapport au 5-FU seul (p = 0,0035) mais sans efficacité sur la réponse histologique complète significative (9 versus 16 %). La tolérance était correcte, avec des toxicités aiguës et des complications postopératoires non majorées. Il est trop tôt pour se prononcer sur l efficacité réelle de l ajout du cétuximab dans cette indication. Des études de phase III sont nécessaires. Les investigations concernant le bévacizumab sont également au stade de la phase II. L association bévacizumab et radiochimiothérapie à base d une fluoropyrimidine a permis d obtenir une réponse histologique complète intéressante dans 15 à 32 % des cas sans majoration de la toxicité habituelle de la radiochimiothérapie (20, 21). Comme pour le cétuximab, ces résultats préliminaires nécessitent d être confirmés par des études de phase III. Intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante L intérêt d évaluer une chimiothérapie d induction avant la radiochimiothérapie a initialement été motivé par les mauvais résultats de tolérance et d observance de la chimiothérapie postopératoire dans de nombreux essais de phases II et III (6-8, 22). L administration d une chimiothérapie néoadjuvante présente plusieurs avantages. Grâce à une meilleure dose-intensité, la réduction de la masse tumorale pourrait être majorée permettant d améliorer sa résécabilité (particulièrement les lésions T4). Elle pourrait également agir sur d éventuelles micrométastases au stade précoce de la maladie tumorale et diminuer ainsi le risque de récidive métastatique. Les données préliminaires de cette approche chez 77 patients atteints d un cancer du rectum de mauvais pronostic ayant reçu l association capécitabine-oxaliplatine (Capox) ont montré que la résection R0 a pu être obtenue chez la grande majorité des patients (96 %) avec une réponse histologique complète dans 24 % des cas (23). Suite à ces résultats encourageants, un essai espagnol de phase II randomisé a évalué l administration d une chimiothérapie de type Capox en préopératoire avant la radiochimiothérapie ou en postopératoire. Au total, 108 patients ont été inclus avec comme objectif principal le taux de réponse histologique complète. Il n y avait pas de différence entre les 2 bras en termes de réponse histologique complète (Capox en postopératoire : 13,5 %, en préopératoire : 14,3 %), de résection R0 (87 et 86 %) et de survie sans rechute et globale. La tolérance et l observance étaient en revanche significativement meilleures dans le bras chimiothérapie préopératoire (24). Nous attendons par ailleurs les résultats de l essai randomisé de phase II INOVA qui a comparé l efficacité et la tolérance de 2 stratégies néoadjuvantes, radiochimiothérapie par 5-FU-bévacizumab précédée ou non d une chimiothérapie de type Folfox4-bévacizumab, et de l essai de phase III PRODIGE 23 qui va comparer un bras radiochimiothérapie et un bras chimiothérapie première Folfirinox puis radiochimiothérapie dans le cancer du rectum localement avancé. Certains experts vont encore plus loin et souhaitent évaluer une chimiothérapie agressive néoadjuvante de type Folfirinox en remplacement de l association radiochimiothérapeutique standard actuellement recommandée. Traitements adjuvants Pas de preuve absolue mais des arguments dans la littérature concernant la chimiothérapie adjuvante Les données publiées des essais historiques, des méta-analyses et de l étude QUASAR suggèrent qu une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines (intraveineuse ou orale), en l absence de traitement préopératoire, permet de diminuer le risque de récidive métastatique après chirurgie à visée curative d un cancer du rectum de stade II ou III. Ce bénéfice semble similaire à celui observé dans le cancer du côlon. Dans l étude QUASAR (25, 26), 29 % des 3 239 patients inclus avaient un cancer du rectum. L objectif principal était de comparer une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU en bolus et acide folinique (schéma du Roswell Park) à la surveillance. Après une médiane de suivi de 5,5 ans, les risques relatifs de décès spécifique du cancer colorectal et de récidive étaient de 0,81 (IC 95 : 0,68-0,96 ; p = 0,01) et de 0,78 (IC 95 : 0,67-0,91 ; p = 0,001), respectivement. En analyse par sousgroupes, les risques relatifs de décès et de récidive étaient de 0,77 (IC 95 : 0,54-1,00 ; p = 0,05) et de 232 La Lettre de l Hépato-Gastroentérologue Vol. XIV - n 6 - novembre-décembre 2011

0,68 (IC 95 : 0,52-0,88 ; p = 0,004) pour les patients avec un cancer du rectum. Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante était retrouvé quel que soit le site du primitif (côlon ou rectum). Quel traitement adjuvant en l absence de traitement néoadjuvant? Le schéma radiochimiothérapie postopératoire suivie d une chimiothérapie adjuvante a été le premier standard des cancers du rectum localement avancés (27). La radiothérapie, associée ou non à la chimiothérapie, avait permis de réduire principalement la récidive locale de 24 à 16 % à 5 ans (28, 29), alors que la chimiothérapie adjuvante avait amélioré significativement la survie sans récidive à 5 ans : 67 % en cas de radiochimiothérapie postopératoire + chimiothérapie adjuvante versus 45 % en cas de surveillance dans l essai GITSG 7175 ; p < 0,05 (28) et 42 % pour la chimiothérapie adjuvante versus 30 % en cas de surveillance dans l essai de Fisher ; p < 0,05 (29). L analyse des données de patients atteints d une tumeur classée T1-2N1 et T3N0 (considérés à risque intermédiaire) a montré que la chimiothérapie adjuvante seule en cas d exérèse totale du mésorectum et d une marge de résection circonférentielle supérieure à 1 mm était suffisante puisqu elle améliorait le taux de récidive métastatique à 5 ans (25 à 41 % versus 13 à 20 % avec ou sans chimiothérapie adjuvante, réciproquement) [3]. En cas de résection microscopiquement (R1) ou macroscopiquement (R2) incomplète, une radiochimiothérapie postopératoire est formellement indiquée. Ce traitement peut être suivi d une chimiothérapie adjuvante si d autres facteurs de mauvais pronostic sont présents (emboles lymphatiques ou vasculaires, le nombre de ganglions envahis par rapport au nombre de ganglions examinés), même si sa place dans les recommandations du Thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD) n est pas évoquée. Quel traitement adjuvant en cas de traitement néoadjuvant? Selon les chiffres rapportés dans la littérature, la radiochimiothérapie par 5-FU permet d obtenir une réduction tumorale dans environ 60 % des cas, tous stades confondus (30), avec parfois une modification majeure du stade TNM sur la pièce opératoire (essentiellement réponse histologique complète dans 8 à 14 % des cas). Selon les recommandations actuelles, l indication d une chimiothérapie postopératoire dépend essentiellement du stade TNM sur la pièce de résection. Il est clair qu il n y a aucun bénéfice à prescrire ce traitement lorsqu il y a une réponse histologique complète, et ce quel que soit le type de traitement préopératoire reçu, car le pronostic de ces patients est excellent avec une survie sans récidive à 5 ans pouvant atteindre 85 à 96 % des cas (31, 32). Il est de même admis qu une atteinte ganglionnaire sur la pièce opératoire (stade III) ou la présence de facteurs de mauvais pronostic font chuter le taux de survie à 5 ans à moins de 50 %, posant l indication d une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU et oxaliplatine (protocole Folfox) pour une durée de 4 à 6 mois (accord d experts), même si son intérêt dans cette indication n a pas été démontré dans des études randomisées spécifiques. Le point litigieux pour lequel la littérature médicale ne nous apporte aujourd hui pas de réponse claire est celui des patients présentant une volumineuse tumeur avec atteinte ganglionnaire sur le bilan morphologique initial et plus d atteinte ganglionnaire lors de l évaluation histologique après le traitement néoadjuvant. Certains experts recommandent un traitement par chimiothérapie adjuvante dans ce cas et d autres n y sont pas favorables. Ces dossiers doivent être discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire. Conduite pratique à tenir selon les recommandations actuelles (figure, p. 234) Les cancers du haut rectum et de stade I (T1-2N0) au bilan initial ne nécessitent pas de traitement néoadjuvant et peuvent être réséqués d emblée. Les cancers de stade II ou III du bas et du moyen rectum doivent être traités par une radiochimiothérapie préopératoire. La radiothérapie exclusive 5 5 est une alternative en cas de marge de résection circonférentielle supérieure à 1 mm à l IRM et de contre-indication à la chimiothérapie. La chirurgie doit comporter l exérèse totale du mésorectum et être réalisée par un chirurgien expérimenté. L indication d une chimiothérapie adjuvante est à discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire en cas de tumeurs de stade III ou de stade II à haut risque. Le protocole de cette chimiothérapie (5-FU avec ou sans oxaliplatine) et la durée (4 ou 6 mois) sont à déterminer selon le type de traitement préopératoire reçu et les facteurs de mauvais pronostic (T4, N2, La Lettre de l Hépato-Gastroentérologue Vol. XIV - n 6 - novembre-décembre 2011 233

Traitement périopératoire du cancer du rectum : place des traitements néoadjuvant et adjuvant Évaluation du stade préopératoire : Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie T1-2N0 T3N0 et MRC > 1 mm T1-4N+ T3T4N0 et MRC < 1mm pt1-2n0 ypt0-2n0 Surveillance Option : RT 5x5 ou RCT (5FU ou capécitabine) Ou chirurgie d emblée Chirurgie avec ECM résection R0 Avis d expert ypt3-4n0 Surveillance RCT (5FU ou capécitabine) pt1-2n+ ypt1-4n+ Discuter chimiothérapie adjuvante fluoropyrimidines Figure. Cancer du moyen et du bas rectum. Traitement adjuvant et néoadjuvant : recommandations actuelles (www.tncd.org). peu différencié, emboles vasculaires et lymphatiques, engainement périnerveux, absence d excision totale du mésorectum). Chez les patients n ayant pas reçu le traitement néoadjuvant, la radiochimiothérapie postopératoire est le traitement de référence en cas d envahissement ganglionnaire, de tumeur T4 ou d exérèse R1 ou R2. Enfin, la chimiothérapie adjuvante est une alternative en cas de chirurgie optimale ou de contre-indication de la radiothérapie postopératoire. Conclusion L administration d une radiochimiothérapie néoadjuvante avec une fluoropyrimidine est actuellement le traitement standard des cancers du bas et moyen rectum T3-4Nx ou TxN1-2. Combiné à l exérèse complète du mésorectum, ce traitement a permis de diminuer le taux de récidive locale de plus de 50 % historiquement à moins de 10 % actuellement. Il ne permet pas, en revanche, de diminuer le risque de récidive métastatique. Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante n a pas été clairement démontré dans le cancer du rectum. Par analogie avec le cancer du côlon, son indication n en est pas moins communément admise, notamment en cas de cancer de stade III, et repose sur un faisceau d arguments et des recommandations d experts. Les principaux essais en cours évaluent l intensification du traitement néoadjuvant avec l ajout d une chimiothérapie néoadjuvante à la radiochimiothérapie standard, notamment en cas de cancers localement avancés. Le principal objectif des futurs essais devrait être la diminution du risque de récidive à distance. Références bibliographiques 1. Pilipshen SJ, Heilweil M, Quan SH, Sternberg SS, Enker WE. Patterns of pelvic recurrence following definitive resections of rectal cancer. Cancer 1984;53(6):1354-62. 2. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet 2009;373(9666):811-20. 3. Gunderson LL, Sargent DJ, Tepper JE et al. Impact of T and N stage and treatment on survival and relapse in adjuvant rectal cancer: a pooled analysis. J Clin Oncol 2004;22(10):1785-96. 4. Crane CH, Skibber JM, Feig BW et al. Response to preoperative chemoradiation increases the use of sphincterpreserving surgery in patients with locally advanced low rectal carcinoma. Cancer 2003;97(2):517-24. 5. Minsky BD. Sphincter preservation in rectal cancer. Preoperative radiation therapy followed by low anterior resection with coloanal anastomosis. Semin Radiat Oncol 1998;8(1):30-35. 6. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28):4620-5. 7. Bosset JF, Collette L, Calais G et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114-23. 8. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351(17):1731-40. 9. Roh MS et al. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-04. J Clin Oncol 2011(Suppl.)29;abstr 3503. ASCO 2011. 10. Hofheinz R et al. Capecitabine (Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU) based (neo)adjuvant chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced rectal cancer (LARC): Longterm results of a randomized, phase III trial. J Clin Oncol 2011(Suppl.)29;abstr 3504. ASCO 2011. 11. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N. Engl J Med 1997;336(14):980-7. 12. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345(9):638-46. 13. Van Gijn W, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011;12(6):575-82. 14. Gérard JP, Chapet O, Nemoz C et al. Preoperative concurrent chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer with high-dose radiation and oxaliplatin-containing regimen: the Lyon R0-04 phase II trial. J Clin Oncol 2003;21(6):1119-24. 15. Rödel C, Grabenbauer GG, Papadopoulos T, Hohenberger W, Schmoll HJ, Sauer R. Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin, and radiation for rectal cancer. J Clin Oncol 2003;21(16):3098-104. 16. Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 2010;28(10):1638-44. 17. Aschele C, Cionini L, Lonardi S et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29(20):2773-80. 18. Roedel C et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: First results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011(Suppl.)29;abstr LBA3505. 19. Weiss C, Arnold D, Dellas K et al. Preoperative radiotherapy of advanced rectal cancer with capecitabine and oxaliplatin with or without cetuximab: A pooled analysis of three prospective phase I-II trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78(2):472-8. 20. Crane CH, Eng C, Feig BW et al. Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab, capecitabine, and radiotherapy for locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):824-30. 21. Willett CG, Duda DG, Ancukiewicz M et al. A safety and survival analysis of neoadjuvant bevacizumab with standard chemoradiation in a phase I/II study compared with standard chemoradiation in locally advanced rectal cancer. Oncologist 2010;15(8):845-51. Retrouvez l intégralité des références sur notre site www.edimark.fr

Traitement périopératoire du cancer du rectum : place des traitements néoadjuvant et adjuvant Références bibliographiques 22. Rödel C, Liersch T, Hermann RM et al. Multicenter phase II trial of chemoradiation with oxaliplatin for rectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(1):110-7. 23. Chau I, Brown G, Cunningham D et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectal excision in magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal cancer. J Clin Oncol 2006;24(4):668-74. 24. Fernández-Martos C, Pericay C, Aparicio J et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. JClin Oncol 2010;28(5):859-65. 25. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. QUASAR Collaborative Group. Lancet 2000;355(9215):1588-96. 26. Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, Kerr DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007;370(9604):2020-9. 27. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990;264(11):1444-50. 28. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med 1985;312(23):1465-72. 29. Fisher B, Wolmark N, Rockette H et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80(1):21-9. 30. García-Aguilar J, Hernandez de Anda E, Sirivongs P, Lee S-H, Madoff RD, Rothenberger DA. A pathologic complete response to preoperative chemoradiation is associated with lower local recurrence and improved survival in rectal cancer patients treated by mesorectal excision. Dis Colon Rectum 2003;46(3):298-304. 31. Stipa F, Chessin DB, Shia J, Paty PB et al. A pathologic complete response of rectal cancer to preoperative combined-modality therapy results in improved oncological outcome compared with those who achieve no downstaging on the basis of preoperative endorectal ultrasonography. Ann Surg Oncol 2006;13(8):1047-53. 32. Collette L, Bosset J-F, den Dulk M et al. Patients with curative resection of ct3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? A trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25(28):4379-86. 222 La Lettre de l Hépato-Gastroentérologue Vol. XIV - n 6 - novembre-décembre 2011