Chimiothérapie Induction Rechutes et maladie métastatique Lionnel GEOFFROIS, oncologue médical 27-28 juin 2014 / LE MANS
Liens et conflits d intérêts Honoraires : Merck Serono
Place de la chimiothérapie? Quelles références dans la littérature La chimiothérapie d induction : Préservation d organe Tumeurs localement avancées?
Place actuelle de la chimiothérapie dans le traitement de cancers des VADS Tumeurs opérées : radio-chimiothérapie concomitante post opératoire Tumeurs inopérables ou non opérées : radio-chimiothérapie concomitante STANDARD THERAPEUTIQUE Chimiothérapie d induction? Stratégie de préservation laryngée : chimiothérapie d induction Traitement palliatif : récidives non accessibles à un traitement local, maladie métastatique
Méta-analyse Pignon JP et al., 2009 93 études randomisées, 17 346 patients Chimio + traitement loco-régional vs traitement locorégional Chimiothérapie : Concomitante Adjuvante Néoadjuvante = induction Méta-analyse Données individuelles Exhaustivité : publications, abstracts, données non publiées Biais de publication : annihilés (biais en faveur des résultats positifs) Suivi : mise à jour +++ Analyse : 87 études, 16 485 patients
Méta-analyse : résultats Suivi médian : 5,6 ans 2 périodes : 1965-1993, 1994-2000 Bénéfice en survie en faveur de la chimiothérapie : + 4,5% (en valeur absolue) à 5 ans, HR 0,88, p<0,0001 Effet significatif du moment d administration de la chimiothérapie Concomitant > Induction (résultats en faveur de l administration concomitante)
Méta-analyse : résultats Radio-chimiothérapie concomitante Amélioration de la survie globale à 5 ans : HR 0,81 (0,78-0,86, p< 0,0001), + 6,5% en valeur absolue. Par effet bénéfique sur la mortalité par cancer des VADS Amélioration de la PFS à 5 ans : HR 0,79 (0,76-0,83, p< 0,0001), + 6,2% en valeur absolue (23,1 vs 29,2%) Pas de différence observée en fonction du mode de fractionnement de la RTE Pas de différence entre monochimio et polychimiothérapie, supériorité des sels de platine en monothérapie (Cisplatine ++) L effet disparaît avec l âge (>70ans). Effet bénéfique quel que soit le stade (III-IV), la localisation, le sexe, le PS (0-1)
Méta-analyse : résultats Chimiothérapie d induction Suivi médian 6,1 ans Résultats plutôt bénéfiques à l induction mais statistiquement non significatifs, HR 0,96 (0,90-1,02, p = 0,18), bénéfice absolu en survie à 5 ans, 2,4%. Pas de différence quelle que soit la chimio d induction Comparaison directe : RT-CT vs Induction En faveur du ttt concomitant, survie globale HR 0,90 (p=0,15) bénéfice absolu à 5 ans 3,5%, PFS: HR 0,81 (p = 0,01), contrôle loco-régional : HR 0,77 (p = 0,005)
Méta-analyse : résultats Rechutes locorégionales et rechutes métastatiques Net gain en terme de rechute loco-r en faveur de la CT concomitante non retrouvé pour la chimio d induction RT-CT : HR 0,74 (0,70-0,79, p <0,0001), chimio induction HR 1,03 (0,95-1,13, p = 0,43) Différence surtout marquée en cas d association sel de platine 5FU concomitante Rechutes métastatiques : taux significativement amélioré par l administration d une chimiothérapie concomitante ou induction (légèrement en faveur induction mais non significativement différente)
Méta-analyse résultats
Méta-analyse: résultats (survie)
Méta-analyse : résultats
Méta-analyse: résultats
Pourquoi un regain d intérêt pour l induction? rationnel Taux de réponse élevé RR(70 à 80%), CR (5 à 30%) Ne compromet la réalisation du traitement local 1 à 4 cycles Réponse à la chimio = prédiction de la réponse à la RTE Fait partie de la stratégie de préservation laryngée Pas d amélioration, démontrée, de la survie
Pourquoi un regain d intérêt pour l induction? rationnel Réduction du taux de métastases, sans amélioration démontrée de la survie globale 2 études ont montré une amélioration de la survie : GSTTC; GETTEC Méta-analyse : impact d une chimiothérapie type PF : amélioration OS espérée?
Chimiothérapie néoadjuvante : Questions? Amélioration des résultats obtenus avec une chimiothérapie type PF? Apport des nouvelles molécules? Impact réel de la chimiothérapie néoadjuvante?
Phase II/III Trial of CT-RT ± Induction TPF Study Design SCHNN Stage III, IV Stratification T stage N stage Primary tumor site T P F (75 mg/m² d1) (80 mg/m² d1) (800 mg/m² 96h CI) Q 3 weeks x 3 cycles PF* Conventional RT PF* *PF: Cisplatin (20 mg/m² d1-4) 5-FU (800 mg/m² 96h CI) Primary endpoint: CR at end of treatment Paccagnella et al. ASCO 2006, Abstract 5518. Ghi et al. ESMO 2006, Abstract 5730.
Phase II Trial of CT-RT ± Induction TPF Tolerability Induction TPF did not affect the duration of CT-RT Median CT/RT duration (range) CT-RT: 6.1 wk (4.2-8.7 wk) TPF-CT-RT: 6.3 wk (3.8-9.5 wk) Paccagnella et al. ASCO 2006, Abstract 5518. Ghi et al. ESMO 2006, Abstract 5730.
Phase II Trial of CT-RT ± Induction TPF Efficacy CR rate (primary endpoint) favored the TPF + CT-RT sequential treatment arm 50 Patient Percentage 40 30 20 10 20.8 46.8 0 CT/RT TPF+CT/RT Paccagnella et al. ASCO 2006, Abstract 5518. Ghi et al. ESMO 2006, Abstract 5730.
TPF induction : Phases III EORTC/ TAX 323 TAX 324
EORTC 24971/TAX 323 - Study Design Induction CT + Locoregional RT n = 358 Inoperable SCCHN Stage 3-4. Stratification: 1º tumor site Institution TPF arm (n=177) l Docetaxel (75 mg/m²) l Cisplatin (75 mg/m²) l 5-FU (750 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 4 cycles PF arm (n=181) l Cisplatin (100 mg/m²) l 5-FU (1000 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 4 cycles Neck Dissection Radiotherapy (~70 Gy over 7 weeks) Surgery for Residual Disease Follow up Primary Objective: PFS Treatment arms were well balanced in baseline characteristics Remenar E, et al. ASCO 2006, abstract 5516. Bernier J, et al. ASCO 2006, abstract 5522. Vermorken JB, et al. ASCO 2004, abstract 5508.
EORTC 24971/TAX 323 Median PFS : PF 8,2m, TPF 11 m HR 0,74 (0,59-0,95) Median OS : PF 14,2 m TPF 18,6 m HR 0,71 (0,56-0,90) et al.
EORTC 24971/TAX 323 Conclusions TPF est supérieur à PF Médiane PFS ( objectif premier) p = 0.007 Survie globale ( médiane ) p = 0.02 TPF : profil de toxicité acceptable Impact sur QOL : en faveur bras TPF
TAX 324 - Study Design N=538 Stage III/IV Epidermoid carcinoma, no prior surgery, no hospitalization for COPD 1y Stratification: Center N status Primary site Induction CT è CRT è Surgery PF arm (n=246) l Cisplatin (100 mg/m²/d1) l 5-FU (1000 mg/m²/d 5) Q 3 weeks x 3 cycles TPF arm (n=255) l Docetaxel (75 mg/m²) l Cisplatin (100 mg/m²d1) l 5-FU (1000 mg/m²/d 4) Q 3 weeks x 3 cycles Primary Objective: OS Radiotherapy (70Gy d1-5) + Weekly Carboplatin (AUC 1.5 7)?? Surgery is needed Treatment arms were well balanced in baseline demographic and disease characteristics Posner RM, et al. ASCO 2006, abstract SPS24.
TAX 324 PFS à 2 ans PF 42% TPF 53% PFS à 3 ans PF 37% TPF 49% HR 0,71 OS à 2 ans PF 54% TPF 67% OS à 3 ans PF 48% TPF 62% HR 0,70 et al.
Conclusions TAX 323/324 TPF améliore la survie dans 2 études de phase III Tax 323 : réduction de la mortalité de 29% (p = 0.0055) Tax 324 : réduction de la mortalité de 30% ( p = 0.0058) Profil de tolérance : acceptable Docetaxel : obtention d une AMM (EU & US), pour l utilisation lors d une chimiothérapie d induction en association avec le Cisplatine et le 5FU pour des carcinomes épidermoïdes des VADS localement évolués inopérables
La chimiothérapie d induction est elle un nouveau standard dans le traitement des tumeurs localement avancées en 2007? Pas encore! Tax 323 / 324 : démontrent qu une chimiothérapie d induction par TPF donne des résultats > à une chimiothérapie d induction par PF Ne démontrent pas qu une chimiothérapie d induction suivie d un traitement local donne des résultats > au standard RT-CT
Méta-analyse : Induction TPF vs PF TaxPF vs PF, tumeurs localement avancées 5 essais randomisés, 1772 patients Suivi médian : 4,9 ans Tax PF, amélioration survie globale, HR 0,79 (0,70 0,89, p <0,001), + 7,4% en valeur absolue à 5 ans, 35% à 42,4% TaxPF amélioration PFS, HR 0,78 (0,69 0,87, p <0,001), + 7,1% en valeur absolue à 5 ans 28,4% à 35,5% TaxPF diminue le taux de récidive loco-régionale, HR 0,79 (0,66-0,94, p = 0,007), - 7,4% en valeur absolue à 5 ans, 51,6% à 44,2% TaxPF diminue le taux de rechutes métastatiques, HR 0,63 (0,45 0,89, p = 0,009), - 6,4% en valeur absolue à 5 ans, 20,1% à 13,7%
Méta-analyse : Induction TPF vs PF TaxPF : diminue le nb de DC liés au cancer Amélioration de la compliance à la RT-CT qui suit Amélioration du taux de réponse?
Méta-analyse : Induction TPF vs PF
Méta-analyse : Induction TPF vs PF Survie globale PFS
Méta-analyse : Induction TPF vs PF Contrôle locorégional Rechutes métastatiques
Méta-analyse : Induction TPF vs PF Conclusions : TaxPF améliore, OS, PFS, contrôle loco-régional, taux de rechute métastatique Tax PF amélioration de la compliance à RT-CT par amélioration du taux de réponse? Limites des résultats : hétérogénéité, différents protocole de chimio, situation différentes (préservation vs tumeurs localement avancées), certaines données manquantes Doute sur les possibilités d administrer une RT-CT optimale après CT induction, effet négatif sur le contrôle local? Cette méta-analyse ne permet pas d affirmer que l utilisation d une chimio d induction est > RT-CT, elle confirme qu en cas d utilisation d une CT induction TaxPF > PF
GORTEC 2000-01 - Study Design Induction CT è Larynx Preservation Larynx or hypopharynx tumors Resectable tumors or nodes requiring total (pharyngo[p] laryngectomy) No previous treatment TPF arm l Docetaxel (75 mg/m² d1) l Cisplatin (75 mg/m² d1) l 5-FU (750 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 3 cycles PF arm l Cisplatin (100 mg/m²) l 5-FU (1000 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 3 cycles No Response to induction treatment Yes Non-responders: Total (P)laryngectomy + post-op RT Responders: RT alone Primary Objective: larynx preservation rate Calais G, et al. ASCO 2006, abstract 5506.
GORTEC 2000-01 Overall Response Rate (T+N) Overall response rate (T+N) significantly favored the TPF group 90 Percentage 60 30 PF 30 TPF 43 61 83 0 Complete Response Overall Response Pointreau Y, et al. Cancer/Radiotherapie. 2006:10:493, Abstract C03; Calais G, et al. ASCO 2006, Abstract 5506.
GORTEC 2000-01 Therapeutic Pathways 113 TPF 107 PF 3 ineligible n=220 4 ineligible 110 treated 103 treated 46 CR 42 PR 13 SD 5 PD 4 NE 31 CR 29 PR 37 SD 3 PD 3 NE 85 LP 18 PLT 3 Others 58 LP 34 PLT 8 Others Larynx preservation rate 85/110 = 77.3% Larynx preservation rate 58/103 = 56.3% CR = complete response; LP = larynx preservation; NE = not available; PD = progressive disease; PR = partial response; SD = stable disease; Pointreau Y, et al. Cancer/Radiotherapie. 2006:10:493, Abstract C03; Calais G, et al. ASCO 2006, Abstract 5506.
GORTEC 2000-01 TPF > PF, amélioration du taux de préservation laryngé, à 3 ans 70,3% vs 57,5%, p = 0,03. CT induction par TPF = standard thérapeutique en cas de préservation laryngée
TREMPLIN TPF 3 cycles puis RT-CT (CDDP 100 mg/m² x 3) Vs TPF puis RT-Erbitux Phase II randomisée Bras A : 42% des patients ont pu recevoir la totalité de la RT-CT avec 3 cycles de CT Une chimiothérapie d induction par TPF ne permet pas d assurer un traitement loco-régional dit optimal. Pas de différence en terme de résultats
Hitt R et al. Ann. Oncol, vol 25, 1, January 2014
Hitt R et al. Ann. Oncol, vol 25, 1, January 2014
Hitt R et al. Ann. Oncol, vol 25, 1, January 2014
DeCIDE
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Paradigm Haddad R, Lancet Oncol 2013, 14 : 257-264 TPF 3 cycles, selon réponse Favorable : RT + Carboplatine hebdomadaire Défavorable : RT + Docetaxel hebdomadaire Vs RT-CT, CDDP concomitant 100 mg/m² x 2
Paradigm Haddad R, Lancet Oncol 2013, 14 : 257-264
Etude de phase III comparant CTi RCT (platine ou cetuximab) vs RCT (platine ou cetuximab) Méthode : Etude de phase III randomisée Objectif Impact de l induction mesurée par la SG Principaux critères d inclusion : carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé (CETEC LA non résécable) de la cavité buccale, oropharynx, hypopharynx, stage III-IV, ECOG PS 0-1 M. Ghi et al., ASCO 2014, PO 6004 (NCT01086826)
Schéma de l étude T CT CT P RT - 70 Gy A1 Stra%fica%on : Stade Statut ganglionnaire CETEC LA R F X3 (J1=J21) Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex RT - 70 Gy A2 CT CT Pas d induc2on RT - 70 Gy Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex B1 RT - 70 Gy B2 M. Ghi et al., ASCO 2014, PO 6004 (NCT01086826)
Population essai induction M.Ghi et al. TPF à RCT ou RT- Ex n=210 R n=421 RCT ou RT- Ex n=211 2 dévia2ons majeures 4 dévia2ons majeures TPF à RCT n=129 + TPF à RT- Ex n=79 RCT n=129 + RT- Ex n=78 M. Ghi et al., ASCO 2014, PO 6004 (NCT01086826)
Survie essai induction M.Ghi et al. Résultats : 415 patients sur 421 patients inclus sont analysables l Suivi médian 41,3 mois INDUCTION (n=208) RCT (n=207) P RC 43,5% 28% 0,002 SSP médiane (mois) 29,7 18,5 SSP à 3 ans 46,8% 36,7% 0,015 SG médiane (mois) 53,7 30,3 SG à 3 ans 57,6% 45,7% 0,025 Conclusion : la CT d induc/on suivie d une associa/on RCT ou RT- Ex est supérieure à la RT- Ex ou RCT. M. Ghi et al., ASCO 2014, PO 6004 (NCT01086826)
Survie Globale Evénements Total SG médiane (mois) Induc%on 105 207 53 1.0 Pas d Induc%on 96 208 30,3 Survie Globale 0.8 0.6 0.4 0.2 Médiane de SG : 53.7 vs. 30.3 mois HR = 0.72 (95% IC 0.55, 0.96) p=0.025 CTi 57.6 mois RCT ou RT- Ex 45.7 mois 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois Nombre à risque 54 CTi RCT ou RT- Ex 173 188 140 160 117 136 93 109 73 91 55 76 44 57 25 42 13 23 M. Ghi et al., ASCO 2014, PO 6004 (NCT01086826)
Survie sans progression essai induction (M. Ghi et al.) 1.0 Evénements Total SSP médiane (mois) Induc%on 126 207 29,7 0.8 Pas d Induc%on 117 208 18,5 SSP 0.6 0.4 CTi 46.8 mois 0.2 HR = 0.73 (95% IC 0.57, 0.94) p=0.0155 RCT ou RT- Ex 36.7 mois 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois Nombre à risque CTi RCT ou RT- Ex 207 208 156 175 113 137 93 116 70 94 58 77 45 64 37 46 30 32 M. Ghi et al., ASCO 2014, PO 6004 (NCT01086826)
Conclusions Essai de phase III positif! Limites : Méthodologiques Bras de RCT non optimal (moins de 200 mg/m² de platine dose totale) Aucun résultat avec HPV Résultats en attente dans les bras cetuximab M. Ghi et al., ASCO 2014, PO 6004 (NCT01086826)
Méta-analyse évaluant l impact de la CTi en termes de survie Méthode : 4 études ( 802 patients) : Decide, Paradigm, Hitt et Pacagnella [TPF suivi de RCT (2x1,5 Gy et 1,8-2 Gy en 30-35 fractions)] Survie sans Essais Maladie n HR p Paccagnella et al. Ann Oncol 2010 101 0.7018 0.187 Cohen et al. ASCO 2012 273 0.840 0.390 Hadda et al. Lancet Oncol 2013 145 1.070 0.820 Hi^ et al. Ann Oncol 2013 283 0.912 0.513 Total 802 0.881 0.207 Hazard Ra%o 0.4 0.5 0.7 1.0 2.0 En faveur induc%on En faveur RCT W. Budach et al., ASCO 2014, PD 6012
Méta-analyse évaluant l impact de la CTi en terme de survie Limites 2 études/4 closes avant la fin des inclusions (Decide,Paradigm) 3 études /4 en défaveur de l induction (Decide, Paradigm et Hitt) 4 études /4 très criticables méthodologiquement Résultats à prendre avec précaution W. Budach et al., ASCO 2014, PD 6012
Et maintenant? Attendre les résultats définitifs de l étude de M. Ghi? Attendre les résultats de l étude GORTEC 2007-02
Traitements BRAS A : RT-CT RTE 70 Gy, 7 semaines + carbo-5fu 3 cycles R BRAS B : 3 cycles TPF PD : suite du ttt choix investigateur Evaluation Réponse ou SD RTE + Erbitux
Rechutes et maladie métastatique
Avant l ère des thérapies ciblées Référence en première ligne : PF (cisplatine 5 FU) Amélioration des taux de réponse Pas d amélioration de la survie (vs MTX)
Étude EXTREME Traitement de première ligne, métas et ou rechutes loco-r CDDP (ou carbo) + 5FU +/- Cetuximab 6 cycles CT max, Cetuximab en entretien Vermorken J. et al.
Étude EXTREME
Recommandations première ligne Peyrade F et al, oral Oncology 49 (2013), 482-493) Standards PS 0-1 : protocole EXTREME (CDDP 5FU Cetuximab) PS 2 : protocole EXTREME, privilégier carboplatine? PS 3 : Best supportive Care Options Si contre-indication au 5FU : Cisplatine Cetuximab ou Ciplatine Taxane (accord d experts) Utilisation des sels de platine : CDDP reste la référence, carboplatine proposé si contre-indication au CDDP (insuf rénale, pb cardio ) En cas de récidive loco-r + métastases : protocole EXTREME reste la référence En cas d évolution précoce, dans les 3 mois suivant le traitement initial, aucun traitement n a pu être démontré efficace, BSC ou inclusion dans un protocole de recherche Pour les patients aaynt reçu RT + cetuximab un traitement de type EXTREME peut être proposé si la rechute se fait + de 3 à 6 mois après la fin du traitement
Une seconde ligne est elle envisageable?? Nombreuses phases II, quelques phases III randomisées, études rétrospective Phases II : Docetaxel, figitumumab, sunitinib, gemcitabine, capecitabine Afatinib, phase II randomisée : vs Cetuximab, résultats encourageants, Phase III randomisée (étude LUX) fermée aux inclusions
Deuxième ligne Options PS 0-1: en cas de bonne réponse au protocole EXTREME, et entretien > 3 mois, reprise du même traitement? PS 0-1 : MTX ou BSC? PS 2 : Monothérapie? Intérêt? BSC Taxanes : nombreuses phases II, phase II randomisée Docetaxel / MTX (Guardiola et al. Eur J cancer 2004) Paclitaxel + Cetuximab, Ceruse et al, J Clin Oncol 2011 (abstract) Privilégier inclusion dans protocole de recherche Introduction précoce des soins de support +++
Protocoles de recherche Phase II : Tpex (Taxotère platine Cetuximab), J Guigay Phase III : ouverture prochaine Tpex vs EXTREME
Principes de prise en charge
Merci de votre attention