Traitement des formes avancés des cancers gastriques Dr Aziz ZAANAN Hôpital Européen Georges Pompidou Université Paris Descartes
Drogues de chimiothérapie «Anciens» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C Etoposide
Chimiothérapies palliatives vs soins palliatifs seuls Murad Cancer 1993 Pyrhonen BJC 1995 Scheuthauer Ann hematol 1996² Chimio Soins pallia9fs HR IC95% FAMTX 30 10 0,33 0,17-0,64 FEMTX 21 20 0,25 0,25-0,47 ELF 52 51 0,49 0,33-0,74 Total 103 81 0,39 0,28-0,52 EFFICACE : médiane de SG 4,3 vs 11 mois (p<0,00001) Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064
Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C Etoposide ECF FUP
Chimiothérapie palliative: quel protocole? Etudes comparatives Auteurs Protocole n RO OS (median) Webb JCO FAMTX ECF 137 137 21% 45% 5.7 m 8.9 m 1997 Vanhoefer, JCO 2000 FAMTX ELF FUP 133 132 134 12% 9% 20% 6.7 m 7.2 m 7.2 m FAM: 5FU-Adriamycine-MMC; ECF: epirubicine-cisplatine-5fu; FUP: 5FU-cisplatine
Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C Etoposide ECF FUP Xeloda Oxaliplatine Taxane Irinotecan
REAL 2 : étude de non infériorité, n = 1002 5FU vs Xeloda cisplatine vs oxaliplatine Cunningham D, NEJM 2008
Toxic effects of capecitabine and fluorouracil were similar. As compared with cisplatin, oxaliplatin was associated with lower incidences of G 3-4 neutropenia, alopecia, renal toxicity, and thromboembolism but with slightly higher incidences of G 3-4 diarrhea and neuropathy. Cunningham D, NEJM 2008
Evolution de la chimiothérapie à base de platine FLO 5FU : 2.6 g/m2 J1 LV : 200 mg/m2 J1 Oxaliplatin : 85 mg/m2 J1=J14 Phase III FLP 5FU : 2 g/m2 J1 LV : 200 mg/m2 J1 Cisplatin : 50 mg/m2 J1 J1=J14 PFS OS P=0.07 P=NS Al-Batran JCO 2008
Place des anthracyclines BITHERAPIE Fluoropyrimidine + sel de platine TRITHERAPIE Fluoropyrimidine + sel de platine + anthracycline à Pas d essai randomisé comparant : FU + platine +/- anthracycline
Chimiothérapie palliative: intérêt des anthracyclines? Méta-analyse GASTRIC (données individuelles) CT sans anthracyclines vs CT avec anthracyclines 10 essais = 1461 patients Events / Patients CT-an thra CT-an thra Statistics (O-E) Var. HR & CI (CT-anthra : CT-an thra) 1-HR % ± SD A06 71 /79 36 /41 0 23.2 A13 32 /35 37 /39 3.2 16.2 A15 80 /80 176 /17 6-3.9 55.8 A17 13 /27 16 /30 1.4 6.5 A20 53 /53 103 /10 3-5.7 35.7 A24 44 /45 40 /43 4.9 20 A26 235 /25 1 115 /12 5-4.6 75 A29 31 /33 30 /35-2.2 14.5 Total 559/603 553 /592-6.9 247 (92.7 %) (93.4 %) Test for heterogeneity Ch i-squ are =3.7 3, d f=7: p>0.1 4.0 0.25 2.0 0.5 1.0 0.5 2.0 0.25 4.0 CT-anthra CT-anthra better better Treatment effect: p>0.1 3% ±6 ± 6 reduction increase SG : HR = 0,97 ; 95% IC 0,87 1,09 Gastric, Eur J Cancer 2013
Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide Irinotecan
CF Cisplatin 100 mg/m2 J1 5FU 1000 mg/m2 J1-J5 J1=J28 TAXANES? R N = 457 Objectif principal = TTP DCF Docétaxel 75 mg/m2 J1 Cisplatin 75 mg/m2 J1 5FU 750 mg/m2 J1-J5 J1=J21 Van Cutsem JCO 2006
Van Cutsem JCO 2006 TTP
Van Cutsem JCO 2006 OS
OS OR TTP OS Toxicité grade 3-4 DCF 37% 5.6 9.2 Non hemato : 81% Hemato 82 % (NF 29%) CF 25% 3.7 8.6 Non hemato : 75% Hemato 57 % (NF 12%) p 0.01 0.0004 0.02 Van Cutsem JCO 2006
GASTFOX (PRODIGE 51) Essai randomisé de phase III FOLFOX TAXANES? 5FUb 400 mg/m2 5FUc 2400 mg/m2 48h Oxaliplatine 85 mg/m2 J1 J1=J14 R N = 500 Objectif principal = PFS FOLFOX + docetaxel (TFOX) Docetaxel 50 mg/m2 5FUc 2400 mg/m2 48h Oxaliplatine 85 mg/m2 J1 J1=J14 Coordonnateur : Dr Aziz ZAANAN
Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide FOLFIRI Irinotecan
Chimiothérapie à base d irinotécan? Stra9fica9on è Mesurable or not è PS 0 vs 1 vs 2 è Adj (R)CT or not è LiniUs or not è Cardial or gastric è Center Bras A R Bras B ECX FOLFIRI PD PD FOLFIRI ECX ECX : J1=Epirubicin 50 mg/m2, cisplaun 60 mg/m2; J2- >J15:Xeloda 1g/m2 x2/j; J1=J21 FOLFIRI : J1=irinotecan 180 mg/m2 + LV 400 mg/m2, 5FUb 400 mg/m2, 5FUc 2400 mg/m2 (J1=J15) l Critère de jugement principal : è Temps jusqu à Echec ThérapeuUque en 1 ière ligne Guimbaud JCO 2014
Guimbaud JFHOD 2010 Chimiothérapie à base d irinotécan?
Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide FOLFIRI Irinotecan
Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide FOLFIRI Irinotecan THERAPIES CIBLEES
ADK gastrique ou JOG HER2 posiufs: - IHC 3+ - FISH+ (qq soit IHC) 3807 pa9ents screenés 09/2005 à 12/2008 810 HER2- posi9fs (22%) ADK L1: M+ / (LA) N = 584 inclus R 5FU ou Capécitabine Cispla9ne (6C) / 3 semaines 5FU ou Capécitabine Cispla9ne (6C) Trastuzumab (Hercep9n ) / 3 semaines jusqu à PD ObjecUf principal : SG Capécitabine 2000 mg/m 2 /j x 14j ou 5FU : 800 mg/m 2 /j x 5 j Cispla?ne 80 mg/m 2 J1 Trastuzumab 8 mg/kg J1 puis 6mg/kg / 3 sem.
Statut HER2 dans l étude TOGA 3807 patients screenés 22% HER2 + Taux HER2 positif 33% JOG vs 21% estomac p<0,001 32% intestinal vs 6% diffus p<0,001 Europe = Asie
Survie globale pour les pauents IHC3+ ou FISH+ Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 FC + T FC 11.1 13.8 Events 167 182 Median OS HR 13.8 11.1 0.74 95% CI 0.60, 0.91 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) p value 0.0046 No. at risk 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 F, fluoropyrimidine; C, cisplaune; T, trastuzumab
Survie globale selon le statut HER2 Sous-groupes n SG Médiane (mois) Hazard ratio IC 95% Tous 584 11,1 vs 13,8 0,74 0,60, 0,91 Analyse pré-planifiée IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- Analyse exploratoire 61 70 159 256 15 7,2 10,2 10,8 12,3 17,7 vs vs vs vs vs 10,6 8,7 12,3 17,9 17,5 0,92 1,24 0,75 0,58 0,83 0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 0,41, 0,81 0,20, 3,38 IHC0 ou 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ ou IHC3+ 131 446 8,7 11,8 vs vs 10,0 16,0 1,07 0,65 0,70, 1,62 0,51, 0,83 Favorise Trastuzumab 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5 RR (Risk ratio) Y.- J. Bang et al., Lancet, vol. 376, n o. 9742, p. 687-697, août. 2010. Ne favorise pas Trastuzumab
Bang Lancet 2010 Survie globale des patients avec tumeurs IHC3+ ou IHC2+/FISH+
INDICATION TRASTUZUMAB IHC 0 OU 1+ STOP 3+ HERCEPTIN 2+ FISH Surexpression protéine HER (IHC) ou amplification gène (FISH) : 20% des cancers gastriques
N = 774 R Objectif principal = SG 5FU ou Xeloda Cisplatin (6 cures) Bévacizumab (Avastin) J1=J21 5FU ou Xeloda Cisplatin (6 cures) J1=J21 Ohtsu JCO 2011 Xeloda : 2g/m2/j J1->J14 ou 5FU : 800 mg/m2/j J1->J5 Cisplatin : 80 mg/m2 J1 Bévacizumab : 7.5 mg/kg J1
Survie globale Médiane SG : 12.1 vs 10.1 mois (HR=0.87; p=0.10) Ohtsu JCO 2011
Etude AVAGAST : résultats de SG différents selon l origine géographique
Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Panitumumab EOX Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 130 mg/m² J1 + xéloda 1 250 mg/m², J1-J21 Phase II-III (n = 553) R EOX modifié (meox) + panitumumab Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 100 mg/m² J1 + xéloda 1 000 mg/m², J1-J21 + panitumumab 9 mg/kg J1 Critères de jugement Principal : SG Secondaires : RO, SSP, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Waddell ESMO 2012, abstract 667PD
Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Panitumumab Taux%de%survie%(%)% 100" 80" 60" 40" 20" 0" SG SSP SG médiane SG médiane 11,3 mois 7,4 mois 8,8 mois 6,0 mois EOX EOX meox + P HR = 1,22 ; IC 95 : 0,98-1,52 ; meox + P p = 0,068 HR = 1,37 ; IC 95 : 1,07-1,76 ; p = 0,013 0" 6" 12" 18" 24" 30" 36" Mois%depuis%randomisa4on% Réponse EOX (n = 238) EOX Pmab (n = 254) RO (%) 42 46 HR = 1,16 ; IC 95 : 0,81-1,66 ; p = 0,415 Waddell ESMO 2012, abstract 667PD
Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Cétuximab Phase III (n=870) R XP Cisplatine 80 mg/m² J1 Xeloda 1 000 mg/m² 2/j J1-J15, J1 = J21 XP + Cétuximab Cisplatine 80 mg/m² J1 Xeloda 1 000 mg/m² x 2/j J1-J15 Cétuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire, J1 = J21 Critères de jugement Principal : SSP Secondaires : RO, SG, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Lordick ESMO 2012, abstract LBA3
Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Cétuximab SSP SG XP + Cet XP Médiane (mois) 4,4 5,6 XP + Cet XP Médiane (mois) 9,4 10,7 HR = 1,004 ; IC 95 : 0,866-1,165 ; p = 0,9547 HR = 1,91 ; IC 95 : 0,920-1,292 ; p = 0,3158 Réponse XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) RO (%) 30 29 XP + Cet XP Lordick ESMO 2012, abstract LBA3
Les autres thérapies ciblées. Ac anti-met TRIAL Chemotherapy backbone Targeted therapy METGASTRIC 1 FOLFOX Onartuzumab RILOMET-1 2 Cisplatin+ epirubiicin+ capecitabine Rilotumumab Line of therapy number First N=562 First N=609 HR OS P value 0.82 0.24 Stopped in futility analysis à Etudes négatives 1. Shah M. ASCO 2015 (A 4012) 2. Cunigham ASCO 2015 (A 4000).
RILOMET-1 STUDY: le statut de MET n est pas un facteur prédictif Overall Survival according to the MET expression cmet Expression TerUle Lower MET TerUle (25% - <45%) Mid MET TerUle (45% - <80%) Upper MET TerUle ( 80%) Event (R/P) 43/37 41/39 44/31 Hazard RaUo 1.53 1.28 1.32 P- Value 0.84 0.01 0.1 1 10 HR for Rilotumumab vs Placebo 100 Overall Survival according to the MET amplifica9on Factor Favors : Rilotumumab Placebo Event (R/P) Hazard RaUo P- Value MET AmplificaUon MET- Amplified MET- Unamplified 8/4 101/90 1.994 1.365 0.267 0.032 0.01 0.1 1 10 HR for Rilotumumab vs Placebo 100 D. Cunningham et al., ASCO 2015, A 4000
Les standards: En 1 ière ligne de traitement du cancer gastrique Bithérapie : Fluoropyrimidine + sel de platine FOLFIRI Trithérapie : Fluoropyrimidine + sel de platine + anthracycline (?) Fluoropyrimidine + sel de platine + docetaxel Thérapie ciblée : 1 seule validée = trastuzumab pour les tumeurs HER2+
2 ième ligne de chimiothérapie
Progression après CT à base de platine HR=0.48 (CI 95% : 0.25-0.92); p=0.012 Irinotécan 250 à 350 mg/m2 q3w BSC Thuss-Patience PC et al, Eur J Cancer 2011
Progression après platine COUGAR 02 study : phase III R BSC + Docetaxel Adénocarcinome Objectif principal : Survie Globale de l'œsophage, cardia ou estomac Réfractaires à une 1ère ligne 5FU / PlaUne 100 Survie globale 80 R 1:1 N=168 BSC 60 40 20 Médiane : 5,2 vs 3,6 mois HR : 0,67 (IC 95% 0,49-0,92) P = 0,01 0 0 N at risk Docetaxel BSC 75mg/m2 IV / 3 Sem 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 8 2 5 1 4 1 0 0 Temps (mois) 84 84 69 70 53 38 33 19 25 13 17 9 10 6 H. Ford et al., ASCO GI 2013
LE RAMUCIRUMAB
REGARD Design de l étude R A N D O M I S A T I O N N = 355 2:1 Ramucirumab 8 mg/kg toutes les 2 semaines + BSC (n = 238) Placebo toutes les 2 semaines + BSC (n = 117) Traitement jusqu à progression ou toxicité inacceptable Objectif principal : SG AbbréviaUons : BSC = best supporuve care = meilleurs soins de support
REGARD: survie globale HR (95% CI) = 0.776 (0.603, 0.998) Log rank P-value (stratified) = 0.0473 Ramucirumab Placebo Patients / Events 238 / 179 117 / 99 Median (mos) (95% CI) 5.2 (4.4, 5.7) 3.8 (2.8, 4.7) 6-month OS 42% 32% 12-month OS 18% 11% No. at Risk Ram 238 154 92 49 17 7 3 0 0 Plcb 117 66 34 20 7 4 2 1 0
REGARD: survie sans progression Progression Free Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Ramucirumab Placebo Censored HR (95% CI) = 0.483 (0.376, 0.620) Log rank P-value (stratified) <0.0001 Ramucirumab Placebo Patients / Events 238 / 199 117 / 108 Median (mos) (95% CI) 2.1 (1.5, 2.7) 1.3 (1.3, 1.4) 12-week PFS 40% 16% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Months No. at Risk Ram 238 213 113 65 61 45 30 18 18 11 5 4 2 1 1 1 1 0 Plcb 117 92 27 11 7 4 2 2 2 2 2 1 1 0 0 0 0 0
RAINBOW : Design Cancers gastriques métasta9ques progressifs sous CT par 5FU- pla9ne IP OMS 0-1 Etude interna9onale y compris Asie N = 655 Objec9f principal : Survie globale R Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29 Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
RAINBOW : Survie globale Médianes de SG : 9,63 vs 7,36 (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169) 1.0 RAM + PTX Placebo + PTX Survie globale probabilité 0.8 0.6 0.4 0.2 Pa9ents / Evénements Médiane (mos) (95%CI) 6 mois SG 12 mois SG 330/256 9,63 (8,48-10,81) 72% 40% Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel 335/260 7,36 (6,31-8,38) 57% 30% 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Mois 26 28 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
RAINBOW : Survie sans progression Médianes de SSP : 4,4 vs 2,86 mois (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001) 1.0 0.8 Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel PFS probabilité 0.6 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Mois H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
RAINBOW : taux de réponse PTX+RAM PTX+PCBO Response Rate 28% 16% p = 0.0001 Disease Control Rate 80% 64% p < 0.0001
Ramucirumab à Premier an9angiogénique efficace dans le cancer gastrique (monothérapie ou couplée à une CT de référence) à Faible toxicité à Etude en cours pour évaluer son intérêt en première ligne (étude RAINFALL) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Les standards: En 2 ière ligne de traitement du cancer gastrique Monothérapie : Irinotecan (ou FOLFIRI) Taxane Ramucirumab Bithérapie : Docetaxel + ramucirumab
Au delà de la 2 ième ligne Apatinib (TKI anti-vegfr) Étude en cours évaluant : TAS 102 Immunothérapie
Merci de votre attention