Peut on améliorer la tolérance aux morphiniques? 30 janvier 2014

Peut on améliorer la tolérance aux morphiniques? 30 janvier 2014

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introduction La question de la tolérance aux opiacés est un vieux débat qui a progressé depuis la mise en évidence de certains mécanismes de l hyperalgésie induite dans la douleur aiguë puis dans la douleur chronique. Au delà de la tolérance pharmacologique,la lutte et la prévention vis à vis des effets secondaires d un traitement par opioïdes relèvent du même questionnement. Quelles conséquences en pratique clinique?

Tolérance en pharmacologie Phénomène nécessitant l augmentation régulière des posologies pour obtenir un même effet, bien connu pour les BZD et pour le «down régulation» des dérivés nitrés. Longtemps nié voire assimilé avec l addiction pour les opioïdes. Mise en évidence pour la dleur aigüe post-opératoire: hyperalgésie et allodynie pas seulement liées à la sensibilisation périphérique due au traumatisme tissulaire. Conséquence: effet paradoxal pro et anti-nociceptif de la morphine, augmentation de la consommation post-op et complications.

Tolérance/hyperalgésie QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image.

Neurophysiologie de l hyperalgésie induite Sensibilisation centrale via l activation des canaux NMDA par la Prot.Kinase activée par récepteur Mu,donc augmentation de la concentration intracellulaire en Ca=hyperexcitabilité neuronale. Auto-entretien par le Ca post-synaptique qui libère des cytokines augmentant le GLU en présynaptique: double activation des canaux NMDA. (11) Cette hyperalgésie induite est responsable d un effet de tolérance aiguë aux opioïdes. (1/2/4/5) Mise en évidence pour le Remifentanil et extension aux autres morphiniques. (3/6)

Hyperalgésie induite QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image.

Conséquences cliniques Augmentation de la douleur post-opératoire. Augmentation de la consommation de morphine post-op. Augmentation du temps d hospitalisation et de réhabilitation. Augmentation d apparition de douleurs chroniques. (12)

Conséquences thérapeutiques Gestion raisonnée des opioïdes, concept d épargne morphinique. Notion d anesthésie «balancée» et recours à l ALR. Mise en œuvre des coanalgésies et des antihyperalgésiants. Recommandations de la SFAR sur la Kétamine en péri-opératoire. (7/8/9)

Hyperalgésie induite et douleur chronique Plusieurs études objectivent la tolérance via le même mécanisme de sensibilisation centrale y compris à posologie réduite. (14/15/16/17) Administration au long cours active,via la protéïne Gs, la voie facilitatrice spinale descendante. Rôle phénotypique du récepteur Mu, de la biographie douloureuse. (10)

Nouvelle approche de l HIO Rôle de la microglie activée: P2X4=>BDNF=>TrKB Mise en jeu des récepteurs KCC2: blocage du flux Cl Perspectives thérapeutiques? Ferrini et al. Nature Neuroscience 2013

Nouvelle approche de l HIO QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.

Morphine et effets secondaires Analgésie et effets indésirables médiés par récepteur Mu Découverte de leur dissociation via la mise en œuvre spécifique de TREK 1 Recherche d un agoniste TREK 1 Eschalier et Al. Nature communication DOI;10

QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Figure 1: Involvement of the TREK-1 channel in morphine-induced analgesia. From Activation of TREK-1 by morphine results in analgesia without adverse side effects * Maïly Devilliers,1, 2, 8 * Jérôme Busserolles,1, 2, 8 * Stéphane Lolignier,1, 2 * Emmanuel Deval,3, 4, 5 * Vanessa Pereira,1, 2 * Abdelkrim Alloui,1, 2 * Marine Christin,3, 4, 5 * Bruno Mazet,6 * Patrick Delmas,6 * Jacques Noel,3, 4, 5 * Michel Lazdunski3, 4 * & Alain Eschalier1, 2, 7 Journal name: Nature Communications Volume: 4, Article number: 2941 DOI:doi:10.1038/ncomms3941

Opioïds induced endocrinopathy La morphine est responsable d un hypogonadisme central par inhibition de GnRH=> baisse LH et FSH Mais aussi diminution des androgènes surrénaliens et hypocorticisme(valeur clinique?)mesurée par DHEAS. Cause rare d hyperprolactinémie Clinique:asthénie,dépression,anémie,troubles érectiles,galactorrhée,tb menstruels,prise de poids,ostéoporose. (18)

Pratique clinique Gestion des opioïdes au long cours nécessite l association aux anti-hyperalgésiants Gabapentinoïdes/Nefopam/Ketamine Dépistage/prévention des troubles endocriniens Nouveaux opioïdes: Tapentadol / Buprenorphine trans-dermique

conclusion La compréhension progressive de la complexité de la signalisation intercellulaire du système nerveux central démontre le rôle pro et anti-nociceptif de la morphine; outre la tolérance liée au phénomène de down-regulation des récepteurs Mu, le développement clinique d une hyperalgésie induite, pour la douleur aiguë comme pour la douleur chronique, impose une gestion raisonnée des agonistes des enképhalines. La coanalgésie multimodale et le recours aux antihyperalgésiants sont les moyens actuels et recommandés pour éviter l apparition ou l entretien de douleurs chroniques, même si les facteurs génétiques et environnementaux ne sont pas encore élucidés. L usage en plein essor des opioïdes pour les douleurs chroniques non cancéreuses oblige les praticiens à davantage de vigilance vis à vis d effets secondaires méconnus mais démontrés tels les endocrinopathies induites. La recherche de cibles secondaires dans la cascade signalétique du récepteur Mu permettra un confort accru -et donc une meilleure tolérance- pour les patients sous morphiniques. Plus que jamais, le plus vieil antalgique du monde nécessite une réflexion approfondie du bénéfice/risque pour le patient avant sa prescription, y compris pour de faibles posologies et au long cours. Morphée ou Janus?

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Bibliographie 1 Brennan TS,Vandermeulen, PAIN 1996;64 2 Stubhen GA, Acta Anaesthesia Scand suppl 2006;103 3 Joly V, Richebe P, Anesthesiology 2006;103 4 Laulin JP,Maurelle P, Anesth Analg 2002;94 5 Richebe P, Rivat C, Anesthesiology 2005;102 6 Angst MS, Koppert W, PAIN 2003;106 7 Recommandations experts SFAR 2008 8 Zakine et Al. Anesth Analg 2008 9 Cartesen et Al. BJA 2010 10 Aubrun et Al. Anesth Analg 2008 11Hyperalgésie induite par les morphiniques Agnès Parent de Curzon 2009 12 Khelet H, Jensen TS, Lancet 2006;367 13 Eschalier et Al. Nature Communication DOI;10 14 Mise en évidence de l Hyper Hina N 2012

Bibliographie 15 Chu LF,Clark DJ, Angst PAIN 2006;7 16 Chen L, Malarick C, Mao J PAIN 2009;143 17 Mao J PAIN 2012;100 18 Colameco S, Coren J JAOA 2009;109 19 Ferrini et Al Nature Neuroscience janvier 2013