Bonnes Pratiques de Préparation. Guillaume SAINT-LORANT, PharmD, PhD

Bonnes Pratiques de Préparation Guillaume SAINT-LORANT, PharmD, PhD

Rappels rapides Préparation officinale: Tout médicament préparé en pharmacie inscrit à la pharmacopée ou au formulaire national et destiné à être dispensé directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie. 2

Rappels Préparation magistrale: Tout médicament préparé extemporanément au vu de la prescription destinée à un malade déterminé soit dans la pharmacie dispensatrice, soit, dans des conditions définies par décret, dans une pharmacie à laquelle celle ci confie l exécution de la préparation par un contrat écrit et qui est soumise pour l exercice de cette activité de sous-traitance à une autorisation préalable délivrée par le représentant de l Etat. 3

Rappels Préparation hospitalière: Tout médicament, à l'exception des produits de thérapies génique ou cellulaire, préparé selon les indications de la pharmacopée, en raison de l'absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé, ou par l'établissement pharmaceutique de cet établissement de santé autorisé. Dispensation sur prescription médicale à un ou plusieurs patients par une pharmacie à usage intérieur. Déclaration auprès de l'afssaps. 4

Contrôle qualité Activités telles que mesurer, examiner, essayer de passer au calibre une ou plusieurs caractéristiques d une entité et comparer les résultats aux exigences spécifiées en vue de déterminer si la conformité est obtenue pour chacune de ces caractéristiques. 5

Quel référentiel? BPP, 30/11/2007 BPF BPPH 6

Bonnes Pratiques de Préparation I. Généralités Préparation Contrôles Gestion de la qualité et documentation Gestion des anomalies, retours, réclamations et rappels de lots Conditions de sous-traitance des préparations, des contrôles II. Lignes directrices communes aux officines et PUI III. Lignes directrices spécifiques aux PUI 7

Champ d application PUI «préparation, contrôle», L5126-14 CSP + BPPH Officines 8

Circuit de réalisation des préparations Conditionnement Préparation Étiquetage Pesée Contrôles Matières premières Libération 10

2.9.5. B. UNIFORMITÉ DE MASSE DES GELULES FABRIQUÉES À PETITE ECHELLE Pesez individuellement 20 gélules pleines. Calculez la masse du contenu par soustraction de la masse moyenne des gélules vides du lot utilisé (détermination à effectuer sur 30 gélules vides avant utilisation du lot). Déterminez la masse moyenne du contenu. La masse individuelle du contenu de 2 au plus des 20 gélules peut s écarter de la masse moyenne d un pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le tableau 2.9.5.-1, mais la masse du contenu d aucune gélule ne peut s écarter de plus du double de ce pourcentage. Forme pharmaceutique Masse moyenne Ecarts limites en pourcentage de la masse moyenne Gélules moins de 300 mg 10 300 mg ou plus 7,5 11

Système documentaire 13

Référentiels: base réglementaire et outils de développement Normes ISO ICH Pharmacopées: Ph. Fr., FN, 10 ème édition Ph. Eur.,7 ème édition, 2011 14

Autres Référentiels United States Pharmacopeia (USP) British Pharmacopoeia, 2011 Japanese Pharmacopoeia, Fifteenth Edition, 2006 15

Bonnes pratiques BPP, 2007 BPF, 2010 GMP BPL: BPL-OCDE BPL françaises BPPH, 2001 16

International Conference on Harmonisation (ICH) mondialisation des échanges globalisation ICH normalisation croissante International Conference on Harmonisation demande de qualité croissante 17

Dossier de lot de la préparation (1/3) Fiche de préparation, d'étiquetage et de contrôle: - dénomination, dosage en s.a. et forme pharmaceutique de la prép.; - numéro de lot; - date de réalisation; - nom de la (des) personne(s) ayant réalisé la préparation, - date de péremption ; - matières premières utilisées : dénomination et numéro de lot ; - quantités ou volumes théoriques préparés ; - quantités pesées ou volumes mesurés, - type de conditionnement ; - nombre d'unités conditionnées ; - étiquette + contre-étiquette ; - résultats datés, signés des contrôles p-c, galéniques et microbiologiques ; - libération du lot: date décision, nom, signature du pharmacien. 18

Dossier de lot de la préparation (2/3) Les fiches mentionnent tous les calculs: calculs de rendement et limites : - rdt de préparation = poids obtenu / poids théorique - rdt de conditionnement = quantité conditionnée /quantité th. 19

Dossier de lot de la préparation (3/3) Tickets de pesée et autres enregistrements relatifs à la préparation ; Relevé des anomalies et incidents éventuels ; Copies des prescriptions où figure le numéro d ordonnancier correspondant à la dispensation effectuée; Documentation relative aux réclamations; Certificat de destruction. Autre document de contrôle nécessaire à la libération du lot; 20

Contrôles qualité Une obligation réglementaire Une démarche intégrée 21

Contrôles: généralités Contrôles font partie des bonnes pratiques de préparation. Analyses nécessaires et appropriées réellement effectuées. Contrôles indépendants de la préparation. Contrôles sous l'autorité d'une personne possédant des qualifications requises et une expérience suffisante. Moyens suffisants en personnel, en matériel et locaux. Matières premières Articles de conditionnement Préparations Qualité satisfaisante Libération 22

Contrôles: généralités Contrôles des: Matières premières, Articles de conditionnement, Conditions de préparation, Documents de préparation, Spécifications de la préparation, Conditionnements finaux. 24

Contrôles: exigences fondamentales Installations adaptées, Personnel adapté et qualifié, Procédures écrites pour échantillonnage et analyse des matières premières, préparations terminées. Méthodes approuvées pour prélèvements échantillons, Matériel qualifié, Méthodes d analyse validées. 25

Contrôles: exigences fondamentales Relevés (manuel, informatique), Examen et revue critique des documents de préparation, Estimation des écarts autorisés, Libération par un pharmacien, Échantillons 26

Qualification Qualification de la conception Qualification de l installation Qualification opérationnelle Qualification des performances 27

Qualification QUALIFICATION DE LA CONCEPTION -Le premier élément de la validation de nouvelles installations, systèmes ou équipements peut être la qualification de la conception (QC). -La conformité de la conception aux BPF doit être démontrée et documentée. 28

Qualification QUALIFICATION DE L INSTALLATION -La qualification de l installation (QI) doit être réalisée sur les installations, systèmes et équipements neufs ou ayant subi des modifications. -La QI doit comporter au minimum les éléments suivants : a) Installation des équipements, canalisations, maintenance et appareillages de mesures contrôlés au regard des plans de réalisation et des spécifications en vigueur ; b) Collecte et examen des instructions opératoires et des exigences en matière d entretien du fournisseur ; c) Exigences en matière d étalonnage ; d) Vérification des matériels de construction. QUALIFICATION OPÉRATIONNELLE -La qualification opérationnelle (QO) doit succéder à la qualification de l installation. -La QO doit comporter au minimum les éléments suivants : a) Essais développés à partir de la connaissance des procédés, systèmes et équipements ; b) Essais visant à inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les limites d exploitation supérieures et inférieures, parfois qualifiées de conditions représentatives du «pire cas» («worst case»). -Le fait de franchir avec succès le stade de la qualification opérationnelle doit permettre d achever les procédures d étalonnage, d exploitation et de nettoyage, la formation des opérateurs et les exigences en matière d entretien préventif. Elle doit 29 permettre une «libération» officielle des installations, systèmes et équipements.

Qualification QUALIFICATION DES PERFORMANCES 16. La qualification des performances (QP) doit suivre le passage réussi des stades de qualification installation et de qualification opérationnelle. 17. La QP doit comporter au minimum les éléments suivants : a) Essais réalisés au moyen d équipements de production, de substituts qualifiés ou de produits simulés, développés à partir de la connaissance du procédé et des installations, systèmes ou équipements ; b) Essais visant à inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les limites d exploitation supérieures et inférieures. 18. Bien que la QP soit décrite comme une activité distincte, il peut, dans certains cas, s avérer opportun de la pratiquer conjointement avec la QO. QUALIFICATION DES INSTALLATIONS, SYSTÈMES ET ÉQUIPEMENTS (EN SERVICE) 19. Des éléments de preuve doivent permettre de vérifier les paramètres et les limites d exploitation des principales variables de l équipement d exploitation. En outre, les opérations d étalonnage, de nettoyage et d entretien préventif, ainsi que les procédures d exploitation et les procédures et enregistrements de formation des opérateurs doivent être documentés. 30

Validation Validation des procédés Validation prospective Validation simultanée Validation rétrospective Validation du nettoyage Maîtrise des changements Revalidation 31

Attributions du pharmacien Établissement, validation, mise en œuvre des procédures, Vérification matériels, Tenue échantillothèque, Vérification étiquetage récipients, Contrôle stabilité des produits, Enquête si réclamations sur qualité, Mesures correctives. 32

Locaux Cf. BPPH, chapitre locaux et matériels, 3.3.4. Zone de stockage (échantillons, dossiers) Analyse en sous-traitance 33

Documents Cf. chapitre 3 BPP Procédures écrites et validées Opérations de contrôles disponibles et suivies avec rigueur Mises en jour régulières / réglementation, connaissances Rédaction à partir des référentiels adaptés 34

Documents Documents relatifs au contrôle de la qualité disponibles : - spécifications ; - procédures d'échantillonnage ; - procédures de contrôle et enregistrements; - résultats d'analyses et certificats de conformité ; - données concernant la surveillance de l'environnement ; - résultats des validations des méthodes d'analyse ; - procédures et enregistrements concernant l'étalonnage des instruments et la maintenance du matériel. 35

Documents Durée de conservation: Document d un lot: 1 an minimum après la date de péremption du lot, Cahiers de laboratoire: 5 ans après la date de libération du lot Enregistrements: 5 ans après la date de libération du lot 36

Documents: procédure d échantillons - Méthode d échantillonnage; - Matériel à utiliser ; - Type et nature du récipient à utiliser ; - Instructions de nettoyage et de stockage du matériel ; - Quantité d'échantillons à prélever ; - Instructions pour toute division éventuelle de l'échantillon ; - Identification des conditionnements de prélèvement ; - Précaution particulière à observer ; - Précaution pour éviter contamination croisée ou microbienne; - Conditions de stockage. 37

Échantillons pour échantillothèque Enregistrements entrées et sorties d échantillons Mentions figurant sur les récipients contenant des échantillons: contenu, numéro de lot, date d'échantillonnage, date limite d utilisation, numéro d enregistrement. 38

Enregistrements des échantillons Le registre des échantillons de l échantillothèque comporte : Informations à renseigner lors de chaque entrée: - dénomination + numéro de lot de l échantillon ; - numéro d'ordre ; - date d échantillonnage ; - nombre d'unités entrées avec date d entrée. Informations suivantes sont enregistrées lors de chaque sortie: - dénomination + numéro de lot de l échantillon prélevé ; - nombre d échantillons prélevés ; - raisons du prélèvement ; - date de sortie. 39

Échantillons pour échantillothèque Les échantillons de chaque lot de matières premières conservés dans une échantillothèque,. Un échantillon de chaque lot de préparation terminée est conservé dans une échantillothèque. Si préparations avec conservation particulières: procédure. 40

Contrôle Dans le cas des matières premières : - émanant d un établissement pharmaceutique de fabrication autorisé, - émanant d un établissement ayant des activités de fabrication ou de distribution de matières premières à usage pharmaceutique fabriquées en France ou dans l Union Européenne, et déclaré à l Afssaps ou bien déclaré ou autorisé auprès de l autorité compétente dans les pays de l Union Européenne et détenteur d un certificat de conformité aux bonnes pratiques délivré par l Afssaps ou par l autorité compétente dans les pays de l Union Européenne, - disposant pour chaque contenant d un système d inviolabilité, - disposant du certificat d analyse, Vérification de cohérence entre le contenant et le certificat d analyse fournis. 41

Certificat d analyse Mentions du certificat d analyse: Date, Validité, Numéro du lot fourni, Signature, Nom du fabricant, Adresse du fabricant. 42

Absence de certificat d analyse En l absence d un tel document, le pharmacien s assure par des contrôles appropriés de la conformité de la matière première à la monographie générale «Substances pour usage pharmaceutique» et à sa monographie spécifique si elle existe. Si non-conformité: retour matière première au fournisseur. Si doute sur la qualité: contrôle adapté effectué. Si doute sur la stabilité de la matière première: contrôles adaptés avant réalisation de la préparation. Si, à défaut d'une matière première disponible, une spécialité pharmaceutique est utilisée, aucun contrôle exigé au titre de matière première. Si principe(s) actif(s) de la spécialité non décrit(s) à la pharmacopée, demander au fabricant, une méthode d identification et de dosage. 43

Certificat d analyse (suite) Au cas où une sous-traitance des contrôles est envisagée, elle ne peut concerner que les analyses qu'il n'est pas possible de réaliser au sein de la pharmacie. Décision d acceptation de la matière première par le pharmacien portée sur le registre manuscrit ou informatisé des matières premières et sur étiquetage du récipient. En cas de refus: décision portée sur registre et récipient identifié. 44

Certificat d analyse (suite) Matières premières refusées renvoyées aux fournisseurs dans les plus brefs délais possibles ou détruites conformément aux textes en vigueur : dans l attente de leur renvoi ou de leur destruction, ces matières premières sont stockées dans un endroit isolé avec une étiquette «matière première refusée». En l absence de date de péremption indiquée en clair sur le conditionnement par le fabricant ré-analyse selon sa périodicité de re-contrôle, précisée dans ses spécifications, et au minimum tous les cinq ans. 45

Contrôle Dans tous les autres cas de matières premières : - émanant d autres établissements pharmaceutiques autorisés, - émanant de distributeurs, ou émanant d un importateur de matières premières à usage pharmaceutique déclarés à l Afssaps ou bien déclarés ou autorisés auprès de l autorité compétente dans les pays de l U. E., - ne disposant pas pour chaque contenant de système d inviolabilité, - ne disposant pas du certificat d analyse, Matière Première: Prélèvement + contrôle complet. Dans le cas des matières premières émanant d autres fournisseurs que ceux cités aux deux paragraphes précédents, Contenant: Prélèvement + contrôle complet. 46

Analyses Méthodes d'analyse validées. Résultats datés et signés, Conservation: dossier de lot de la préparation, Calcul vérifié. Enregistrements des analyses avec au moins les données suivantes : - nom du produit, dosage; - numéro de lot, nom du fournisseur; - références aux spécifications et aux procédures; - références des réactifs; - résultats datés et signés des analyses; - dates des contrôles ; - identité des opérateurs ; - décision d'acceptation ou de refus datée et signée. 47

Analyses Procédures écrites pour: préparation, étiquetage, conservation et périodicité de recontrôle réactifs avec une date limite de validité et/ou une date limite d'utilisation après ouverture du contenant. Produits ou solutions de réactifs préparés en vue d'un usage prolongé avec: date de préparation, identification préparateur date limite d'utilisation. Mentions figurant sur étiquette des réactifs instables et des milieux de culture: date de péremption, conditions particulières de conservation. Mentions figurant sur étiquettes des solutions titrées: dernière date de titrage, titre en cours sont indiqués. 48

Contrôles réalisés Les contrôles réalisés concernent notamment: les matières premières, les articles de conditionnement, Les préparations terminées, La surveillance de l'environnement. Dans la mesure du possible, contrôles effectués par une personne différente de celle ayant préparé le produit. 49

Différents types de contrôles réalisés Différents types de contrôles: - physico-chimiques; - microbiologiques; - matières premières; - galéniques; - tout autre contrôle possible rendu nécessaire par le caractère de la préparation terminée, notamment la teneur en substance(s) active(s) ; - conditionnement et étiquetage; - radioactivité (radiopharmaceutiques); - environnement (air, surfaces, etc ). 50

Echantillothèques a) Echantillothèque des matières premières b) Echantillothèque des préparations terminées - sauf pour les prép. magistrales préparées pour 1patient. - quantité minimale conservée permet de réaliser au moins une analyse complète. 51

Validation d une méthode de dosage Spécificité Linéarité Fidélité Répétabilité Reproductibilité Précision du dosage Seuil de détection Seuil de quantification 52

Spécificité La détermination de la spécificité permet de s assurer que le signal mesuré dans les conditions opératoires retenues, provient seulement de la substance à analyser; c est-à-dire qu il n existe pas d interférences provenant des excipients et/ ou des produits de dégradation et/ou des impuretés. La spécificité est vérifiée par l étude dans des conditions identiques: D un blanc ne contenant pas de substance(s) à analyser; D un blanc supplémenté par la (les) substance(s) à analyser; D un blanc supplémenté par la (les) substance(s) à analyser et de leurs éventuels produits de dégradation respectifs. 53

Linéarité La linéarité d une méthode de dosage est sa capacité à obtenir des résultats directement proportionnels à la concentration en substance(s) à étudier dans l échantillon à analyser et dans l intervalle de mesures considérées. L étude de la linéarité comporte: La réalisation d une gamme d étalonnage, La détermination de l équation de la droite d étalonnage, La vérification de la linéarité. 54

Acceptabilité des paramètres de linéarité Coefficient de corrélation: il doit être supérieur à 0,999. Cependant il ne peut, à lui seul, être utilisé pour vérifier que la droite d étalonnage est effectivement une droite. Sa détermination doit obligatoirement s accompagner d une étape de vérification de la linéarité. Coefficient de variation des facteurs de réponse: lorsque le coefficient de variation de réponse est inférieur à 2 %, la méthode de dosage est considérée comme linéaire. 55

Fidélité La fidélité d une méthode de dosage exprime le degré de dispersion existant entre une série de dosages provenant de multiples prises d un même échantillon homogène, dans les conditions décrites dans la technique. Elle fournit une indication sur les erreurs dues au hasard et est évaluée à partir des mesures suivantes: Répétabilité Reproductibilité 56

Répétabilité La répétabilité exprime la fidélité de la méthode dans des conditions identiques: même analyste, même équipement, court intervalle de temps entre deux mesures, mêmes réactifs. Elle est évaluée par des mesures effectuées sur une solution étalon dont la concentration correspond à la concentration du dosage; la solution étalon est injectée dix fois de suite. 57

Reproductibilité La reproductibilité permet d évaluer la fidélité de la méthode dans des conditions d exploitation variables, du type: opérateur différent, réactifs de différentes origines, dosage réalisé sur plusieurs jours, appareillages provenant de différents fabricants. La reproductibilité est étudiée par une série de neuf dosages réalisés sur trois jours, d une solution étalon dont la concentration correspond à la concentration du dosage. 58

Acceptabilité des paramètres de fidélité Coefficient de variation de la répétabilité: il doit être inférieur à 1 % pour que la méthode de dosage soit considérée comme répétable. Dans certains cas justifiés, les valeurs situées entre 1 et 2 % seront admises. Coefficient de variation de la reproductibilité des facteurs de réponse: il doit être inférieur à 2 % pour que la méthode de dosage soit considérée comme reproductible. 59

Exactitude L exactitude consiste à vérifier si les valeurs trouvées expérimentalement sont en accord avec la valeur théorique. Elle fournit une indication sur les erreurs systémiques. L exactitude est vérifiée par l application de la même méthode de dosage à une forme pharmaceutique reconstituée, contenant une quantité connue de la substance à doser. A partir de cette forme pharmaceutique reconstituée, une série de dix dosages est effectuée. 60

Acceptabilité des paramètres d exactitude de la méthode Si la valeur trouvée est inférieure au paramètre, t, donnée dans la table de Student, la valeur moyenne expérimentale et la valeur théorique ne sont pas significativement différentes. Cette valeur est comparée à la valeur t tabulée dans la table de Student pour (N-1) degrés de liberté et un risque choisi de 5 % 61

Précision d un dosage Contrairement à l étude de fidélité qui est effectuée sur une solution témoin, l étude de la précision du dosage est effectuée sur un échantillon de produit fini à analyser. La précision du dosage est déterminée par la réalisation d une série de dix dosages à partir d un échantillon moyen de produit à analyser. 62

Seuil de détection Le seuil de détection est la plus petite quantité d une substance à examiner pouvant être détectée dans un échantillon, mais non quantifiée comme valeur exacte. Ce seuil de détection est estimé par l évaluation de la concentration correspondant au rapport signal/bruit défini comme étant égal à 2. Le seuil de détection est déterminé par: La réalisation dans les conditions expérimentales du dosage d un blanc, Le même blanc supplémenté à l aide d une substance à examiner, de sorte que le pic observé soit mesurable et qu il représente un rapport signal/bruit voisin de 2. 63

Seuil de quantification Plus petite quantité d une substance à examiner pouvant être dosée dans un échantillon avec une fidélité et une exactitude définies. Estimé par évaluation de la concentration correspondant au rapport signal/bruit défini comme étant égal à 10. Le seuil de quantification est déterminé: Par la réalisation dans des conditions expérimentales du dosage d un blanc, forme pharmaceutique reconstituée ne contenant que les excipients, Le blanc est supplémenté à l aide de la substance à examiner de sorte que le pic observé représente un rapport signal/bruit voisin de 10. 64

Pour la libération: -Contrôles des matières I -Contrôle articles de conditionnement -Contrôles conditions de préparation -Contrôles documents de préparation -Contrôle produit fini -Contrôle conditionnement final

Libération paramétrique système de libération propre à assurer que le produit est de la qualité requise, sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformité aux exigences spécifiques des BPF en matière de libération paramétrique.

Principe Découplage préparation / contrôle

Exigences - Installations adaptées - Personnel qualifié - Echantillonnage standardisé, procéduré - Qualification matériel - Validation des méthodes - Contrôle produit fini - Libération pharmaceutique - Echantillothèque

Missions Etablissement, validation et mise en œuvre des procédures de contrôle Qualification et maintenance appareils de contrôle Tenue échantillothèque Etiquetage des récipients Contrôle stabilité produits Participation à la gestion des non conformités

Système documentaire Spécifications Procédures d échantillonnage Procédures de contrôle Résultats d analyse et certificats de conformité Résultats des validations d analyse Procédures et enregistrements concernant l étalonnage des instruments et la maintenance du matériel

Conservation documents Document relatif à un lot: 1 an après la date de péremption Données originales (cahier de laboratoire): 5 ans Données de surveillance environnementale

Durée de conservation 72

Echantillonnage Procédures précisant: Méthode d échantillonnage Matériel à utiliser Type et nature du récipient Instructions de nettoyage et stockage Quantité à prélever Identification des conditionnements à partir desquels des échantillons ont été prélevés Conditions de stockage Précautions diverses pour risques particuliers: produits stériles, contaminations croisées

Contrôles matières premières - Suivant la nature de l établissement fournisseur - Vérification de cohérence contenant- certificat d analyses - Prélèvement et contrôle complet

Echantillons Enregistrement entrées - sorties Etiquette avec: Contenu N de lot Date d échantillonnage DLU N enregistrement

Analyses Résultats datés, signés, calculs vérifiés Enregistrements des analyses comprenant: Nom du produit, dosage N de lot Nom fournisseur Références des réactifs utilisés Résultats Dates des contrôles Identification des opérateurs Décision datée et signée

Procédures écrites Réactifs, substances de référence, solutions titrées: Préparation Etiquetage Conservation Périodicité de recontrôle Réactifs avec DLU +/- DLUO Mentions sur produits ou solutions de réactifs à usage prolongé : - Date de préparation - Identification préparateur - DLU (+ conditions de conservation particulières)

Contrôles Contrôles physico-chimiques des matières I Contrôles microbio. pour les formes stériles Contrôles pour produits avec monographies PE Contrôles galéniques PE Contrôle produit fini (étiquetage, conditionnement) Contrôle environnementaux (surfaces, air)