Analgésie Intrathécale en Cancérologie

Analgésie Intrathécale en Cancérologie Pour qui? Comment? Par qui?

POUR QUI?

Epidémiologie 365 000 nouveaux cas de cancer /an en France (INCA ) 150 000 décès /an Fréquence des douleurs (1) Globalement : 50% des patients présentent des douleurs Diagnostic & stade initial : 30 % à 45% des patients Stade avancé : > 75 % des patients Intensité de la douleur (2) (3) Moyenne ou forte : 40 à 50 % des patients Très forte : 25 à 30 % des patients (1) JM Andrieu & P Colonna. Cancers : évaluation, traitement et surveillance. Ed ESTEM. 1997. (2) Krakowski I et al. Recommandations pour une bonne pratique dans la prise en charge de la douleur du cancer chez l adulte et l enfant. Bull Cancer, 1996 ; 83 (suppl. 1) : 9s-79s (3) Cancer-related pain: a pan-european survey ofprevalence, treatment, and patient attitudes H. Breivik1*, N. Cherny2, B. Collett3, F. de Conno4, M. Filbet5, A. J. Foubert6, Annals of Oncology 20: 1420 1433, 2009

Caractéristiques des douleurs cancéreuses Intensité élevée EPIC 2007 France 100% déclarent qu ils ont des douleurs modérées à sévères (évaluées de 5 à 10 sur EVA) 2% considèrent leur douleur comme la pire douleur imaginable Multiples localisations Evolutivité rapide Retentissement psycho - social Accès Paroxystiques «breakthrough pain» Souvent mixte Nociceptives et Neuropathiques 10 2% 9 6% 8 15% 7 29% 6 25% 5 18% 4 0% 3 0% 2 0% 1 0% 0 0% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%

Principes du traitement de la douleur en cancérologie Echelle de l OMS :1986 (1) Trois niveaux de douleurs Trois niveaux d antalgie Objectifs Uniformiser les pratiques Développer l utilisation des morphiniques Individualiser les traitements Problèmes Ancienneté de l échelle Nouvelles techniques Survie prolongée (1)Traitement de la douleur cancéreuse.geneva, World Health Organization; 1986.

Consommation Morphine + 300% en 20 ans Prévalence Larue :1995 (605 patients ) (1) Efficacité de L échelle de l OMS 57% des patients douloureux 38% recevaient un palier III van den Beuken : 2007 (méta analyse) (2) >50% des patients douloureux >30% douleur modérée à sévère Global (n=5084) UK (n=617) Switzerland (n=267) 56% 65% 75% EPIC: 2007 (5084 patients )(3) Sweden (n=1051) 20% 56% douleur modérée à sévère ENQUÈTE INCA 2010(1507 patients ) Prévalence 53 % Romania (n=327) Norway (n=302) Italy (n=457) Israel (n=287) 61% 66% 71% 88% Ireland (n=96) 52% pain control in cancer patients is still a major public health problem in France and gains are minimal in comparison with cancer prevention and curative treatments. L.Brasseur BMJ 2010 France (n=642) Finland (n=383) 52% 62% Denmark (n=373) 54% Czech Republic (n=282) 71% (1)LarueF, and al. Multicentre study of cancer pain and its treatment in France BMJ. 1995 Apr 22;310(6986):1034-7 (2)M. H. J. van den Beuken-van Everdingen and alprevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years Annals of Oncology 18: 1437 1449, 2007 (3)H. Breivik1*, and al Cancer-related pain: a pan-european survey ofprevalence, treatment, and patient attitudesannals of Oncology 20: 1420 1433, 2009 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Pourquoi cette absence d amélioration? Douleur neuropathique Traitement spécifique Anti-epileptiques (gabapentine..) antidépresseurs (amitriptyline..) Survie prolongée des cancers 89/97 :53% à 5 ans 99/2006 : 66% à 5 ans Accès douloureux paroxystiques Prise en charge Sous estimation du problème Formation des soignants et des patients Manque de consultations spécifiques Douleurs réfractaires

Douleurs réfractaires Persistantes malgré un TTT bien conduit Respect de l échelle rotation des opioïdes Doses > 300mg/j E.M.O. Effets indésirables insupportables Somnolence Constipation nausées. Prévalence Meuser :2001(1) 15 % de douleurs rebelles Proposition d un niveau 4? Rafael Miguel 2000 (2) Antalgie : techniques interventionnelles Douleurs réfractaires Niveau IV? (1) Meuser T,, et al: Symptoms during cancer pain treatment following WHO-guidelines; a longitudinal follow-up study of symptom prevalence, severity and etiology. Pain, 2001, 93 247-257 (2) Rafael Miguel : Interventional treatment of cancer pain: The fourth step in the WHO analgesic ladder? Cancer Control 7,2 :149-156,2000

Techniques interventionnelles o o o Radiologie o Alcoolisations o Radiofréquence o Cimentoplasties Radiothérapie o Métaboliques o Ciblées Chirurgie o Stabilisation o Décompression o Neurochirurgie o Analgésie spinale (2%) (1) o Péridurales o Intrathécales (1) Epidural and Intrathecal Analgesia Is Effective in Treating Refractory Cancer Pain Allen W. Burton, Arun Rajagopal, Hemant N. Shah, MD,* Tito Mendoza,, Charles Cleeland,, Samuel J. Hassenbusch III,, and James F. Arens, Pain Medecine 2005, 3, 2004 239-247

Indications Douleur rebelle Nociceptive Neuropathique ou mixte Doses élevées morphiniques >200mg/J (Equiv. Morph. Oral) Effets indésirables graves Somnolence Nausées -vomissements Localisations particulières Pancréas Localisations pelviennes Utérus Colo Rectaux Sarcomes abdomino pelviens

Sélection des patients La douleur Localisation de (s) douleurs Type - intensité Accès paroxystiques Niveau des traitements Effets secondaires Nausées vomissements Somnolence constipation Espérance de vie Choix du type de dispositif Projet médical Traitements en cours Chimio radiothérapie Projet patient - famille Retour à Domicile? Environnement Evaluation multidisciplinaire

Arbre décisionnel Epidural and Intrathecal Analgesia Is Effective in Treating Refractory Cancer Pain Allen W. Burton, MD,* Arun Rajagopal, MD,* Hemant N. Shah, MD,* Tito Mendoza, PhD, Charles Cleeland, PhD, Samuel J. Hassenbusch III, MD, PhD, and James F. Arens, MD* PAIN MEDICINE Volume 5 Number 3 2004

Pathologies Pathologie initiale 50 45 40 35 Frequency 30 25 20 15 10 5 0

COMMENT?

Historique Théorie 1965 : Melzack et Wall Théorie du Gate control 1973 : Pert et Snider Récepteurs morphiniques Clinique 1885 : Corning Inject cocaïne intrathécale ou péridurale 1898 August Bier 6 Patients : cocaïne 1976 : Yaksh et rudy Premier essai animal 1979 : Wang Premier essai clinique humain 8 patients / Cathéter externe 1991 : validation FDA des pompes Synchromed II 2002 : Smith : Essai multicentrique randomisé

Bases Physiologiques Voies de la douleur o Message nociceptif o Fibre Aδ et C o Relais Spinal : o corne postérieure de la moelle o Interneurones : enképhalines o Contrôle descendant o Gate Control (1) : modulation o Modulation : o Physique (massage) o Émotionnelle (anxiété) o Mentale (focalisation)

Modulation médullaire du signal nociceptif Pré synaptiques o Morphiniques : μ et δ o α2 adrénergique : clonidine o GABA a :Midazolam o GABA b : Baclofène o Canaux Ca ++ : ziconotide Post synaptiques o α2 adrénergique :Clonidine o GABA a : Midazolam o Morphinique : μ et δ o NMDA : Kétamine o Canaux sodiques : Anest. Locaux

Intérêt de la voie périmédullaire Diminution des doses antalgiques Doses equi analgésiques morphine Orale IV Péridurale Intrathécale 300mg 100mg 10 mg 1mg Amélioration de la tolérance Puissance d action Amélioration qualité de vie Amélioration de la survie Maintien à domicile Utilisation d analgésiques spécifiques non morphiniques Anesthésiques Locaux Ziconotide Clonidine

Mécanismes d action des traitements péri médullaires Action directe sur les récepteurs médullaires Structures à traverser +/- duremère Archnoïde LCR Piemère Substance blanche Action générale Recapture par le système vasculaire Drogues lipophiles ++ Diffusion Rostro caudale Mouvements passifs Niveau d injection hydrosolubilité ++

Distribution des morphiniques Distribution limitée Flacks et Bernards(1) 5 Cochons 14 Jours Dosage médullaire Morphine Distribution in the Spinal Cord After Chronic Infusion in Pigs SH. Flack, C M. Anderson, C Bernards Anesthesia-Anlgesia, 2011,112, 2, 460-464

Vitesse d injection Diffusion antérieure Diffusion rostro caudale Niveau d injection Diffusion sur 5-6 cm Facteurs de diffusion des traitements intrathécaux Type de produit Liposolubilité Baricité Poids moléculaire Individuels Sexe Age Position Bupivacaine : 20µl/mn Bupivacaine : 1000µl/mn (1) Cerebrospinal Fluid and Spinal Cord Distribution of Baclofen and Bupivacaine during Slow Intrathecal Infusion in Pigs Christopher M. Bernards, M.D Anesthesiology : 105(1) : 169-178 july 2006

Voies Péridurale Intrathécale Matériels Pompes externes Cathéters simples/tunellisés Sites implantables Pompes internes Synchromed II Méthodes

Coût des Techniques Cathéter +/- site intrathécal Cout très faible 200 + hospitalisation Pompes implantées Evaluer Coût Matériel + intervention Diminution hospitalisations Coût des traitements oraux substitués Amélioration de la qualité de vie? Hassenbruch (1) : Cout inférieur à partir de 3 mois en cancérologie (1) Clinical realities and economic considerations: economics of intrathecal therapy Hassenbusch, S. J.Paice, J. A.Patt, R. B.Bedder, M. D.Bell, G. K. J Pain Symptom Management 1997,14,3

Moyens Cathéter tunnélisé Site Pompes implantées Technique AL+/- NLA AG : Pompes implantables Avantages Action plus diffuse Doses plus faibles Durée utilisation Analgésie intrathécale

Inconvénients de la voie Intrathécale Méthode invasive Risques techniques Risques infectieux Diffusion limitée dans le LCR Importance de la position du KT Limites supérieures de la technique Coût de la technique Prix des pompes Difficultés de mise en œuvre Equipe formée Etat du patient Lourdeur du suivi H24 7 jrs/7

Epidural and intrathécal treatment for cancer paindelhaya, Reynolds, waldman Best practice & research clinical anesthésiology 2002 : 16 (4) 651 665 Evaluation Intrathécale

Etude Multicentrique : T.J Smith, Randomisée : 202patients Dose équivalent morphine : 250 mg/j Diminution douleur : VAS : 7,8 avant IDDS VAS : 3,19 après IDDS p<0,001 Amélioration survie Non Implantés : 101 Jrs Implantés : 167 Jrs ns Diminution des effets secondaires Rauck 2003 Prospective 119 patients Dose équivalent morphine 106 mg/j Diminution de la douleur à 1 mois 6.1 à 4.2 Diminution des effets secondaires Étude Rétrospective Steams 43 patients Cancer du pancréas Survie à partir de la date de diagnostic Non implantés :: 10,8 mois Implantés : 14,2 mois Evaluation Pompe Intrathécale Survival (%) 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 30 60 90 120 150 180 Time in Days CMM Implanted (n=30) IDDS Implanted (n=73) CMM Non-Implanted (n=69) IDDS Non-Implanted CMM Implanted IDDS Implanted CMM Non-Implanted IDDS Non-Implanted (n=28) (1) Randomized Clinical Trial of an Implantable Drug Delivery System Compared With Comprehensive Medical Management for Refractory Cancer Pain: Impact on Pain, Drug-Related Toxicity, and Survival Thomas J. Smith, Peter S. Staats, Timothy Deer, Lisa J. Stearns, Richard L. Rauck, Richard L. Boortz-Marx, Eric Buchser, Elena Catala`, David A. Bryce, Patrick J. Coyne, and George EAnnals of Oncology 16, 825-833, 2005 (2) Long-Term Intrathecal Opioid Therapy With a Patient-Activated, Implanted Delivery System for the Treatment of Refractory Cancer Pain Richard L. Rauck,*,, David Cherry, Michael F. Boyer, Peter Kosek, Joseph Dunn, and Kenneth Alo The Journal of Pain, Vol 4, No 8 (October), 2003: pp 441-447 (3) L.J. Steams, Pancreatic cancer survivorship: Intrathecal drug delivery system for pain management Journal of clinical oncology, vol24, 18s, 14100, 2006

Mise en œuvre Préparation Information Patient proches 2 consultations hors urgence Documentation Imagerie Diagnostique Lésions crane Repérage Espaces ponctionnables Distance Biologie Coagulation Globules Blancs Arrêt des traitements Chimiothérapie Anticoagulants Corticoïdes Antibioprophylaxie

Mise en place

Mise en place

Choix des traitements

Prescription des traitements

Sécurisation des préparations Prescription informatisée Préparation sous hotte à flux laminaire Transport conditionné

Contre Indications Absolues Hypertension intra crânienne Absolue en intrathecal Relative en péridural Obstacle circulation du LCR Envahissement Fractures compressives Relatives Aplasie > 1000 GB Epidurite méningite carcinomateuse Efficacité? Voie intrathécale Infection Traiter Traitements anticoagulants Relais des AVK Thrombopénie : transfusion Ascite C.I. Pompe Localisations Thoraciques hauts et céphaliques Abord chirurgical Intraventriculaire

Evolution Survie N Mean PIT 157 148,77 KT 74 46,45 Probability 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 pompe interne Pompe externe 0 0 50 100 150 200 Durée IT

Intérêt du test? Efficacité prouvée du traitement Test non prédictif Eviter les délais de mise en œuvre chez des patients évolutifs non contrôlés Consensus 2011 (T.Deer) Although the panel supports the practice of trialing when deemed necessary by the implanting physician, it recommends reconsideration of mandatory IT trials particularly for patients near the end of life. Substantial evidence supports the use of IT therapy in providing significant pain relief for patients with cancer-related pain (108,109). As such, clinicians are urged to prevent delays in administering effective analgesia to patients with progressive cancer by foregoing an IT trial, provided they are otherwise reasonable candidates for an implantable drug delivery device. For many cancer patients with uncontrolled pain, few options exist aside from IT therapy to provide sufficient pain relief. The compassionate and appropriate approach in treating these individuals requires clinicians to act expeditiously in deciding to proceed with IT therapy.

Intérêt des pompes intrathécales Autonomie Retour à domicile Remplissage moins fréquents? Asepsie Risque infectieux moindre Programmation Modification des débits Débits modulable /24 H Fiabilité Pannes exceptionnelles Bolus Adaptation des doses Sécurisant pour le patient Sécurité Pas de manipulation possible Mémoire des événements

Inconvénients des pompes internes Prix 7000 remplissage Formation des soignants Réservoir limité ( 40cc) Difficulté des déplacements en fin de vie Limitation des doses Pas de bupivacaïne 4mg/ml en France Remplissage parfois fréquents

Modalités d Administration Bolus simple Réservé à la morphine Risque infectieux élevé Risque de surdosage Continu Efficace et évalué Le plus utilisé Continu + bolus Une seule évaluation (1) Soulagement en 30 en moyenne Satisfaction des patients Pas de changements sur la douleur de fond (1) Patient-controlled Analgesia in Intrathecal Therapy for Chronic Pain: Safety and Effective Operation of the Model 8831 Personal Therapy Manager with a Pre-implanted SynchroMed Infusion System Jan Maeyaert, Eric Buchser, Jean-Pierre Van Buyten, Nikolai G. Rainov, Ralf Becker Neuromodulation, Volume 6, Number 3, 2003 133 141

Limites de la technique Technique invasive «Primum non nocere» Maladie souvent rapidement évolutive Voir les patients tôt Adapter le dispositif à la survie prévisible Limites Localisations Thorax haut et cervico facial Cathéter difficiles à monter en thoracique haut Risque respiratoires Obstacles médullaires Péridurale seule alternative

PAR QUI?

Mise en œuvre d équipe Oncologue Généraliste/HAD Chirurgien /Anesthésiste Soins de Support Pharmacien

Suivi des patients Initial Cicatrisation Revoir à 8 jours Adaptation des doses Toujours nécessaire Intérêt des bolus Retour à domicile Gérer précocement Formation des proches Information des soignants Long terme Astreinte H24 Indispensable Equipe formée Gestion des incidents Gestion des recharges Médecins Pharmacie Infirmières Fin de vie Déplacements difficiles Patient conscient? Coopération avec les S. Palliatifs

A quel moment envisager une technique interventionnelle?

R.F.E. Il est recommandé de réaliser une analgésie intrathécale dans les douleurs chroniques cancéreuses réfractaires malgré un traitement antalgique bien conduit suivant les recommandations de l OMS, et chez les patients ayant des effets indésirables graves aux traitements antalgiques. A l exception des symptomatologies localisées, chez les patients ayant une espérance de vie courte, il ne faut probablement pas recommander de réaliser l analgésie péridurale dans la douleur chronique cancéreuse réfractaire. Grade 1+

Techniques Interventionnelles Niveau IV? Techniques invasives Réservées aux douleurs rebelles «Primum non nocere» Difficiles à mettre en œuvre Equipes spécialisées Consommatrices de ressources Coût / Bénéfice Temps hospitalisation Matériel Palier 4 Douleurs réfractaires Techniques Interventionnelles Palier 3 Opioïdes forts Douleurs sévères Morphine- fentanyl- oxycodone Hydromorphone -methadone Palier 2 Opioïdes Faibles Douleurs modérées à sévères codéine Dextropropoxyphène tramadol Palier 1 Non opioïdes Douleurs légères à modérées Salicylés -AINS Paracétamol - nefopam

Techniques Interventionnelles Niveau III? Intérêt du palier II? Peu de drogues Tramadol et codéine Arrêt du dextropropoxyphène Palier I à III 2 Publications (11-12) Marinangeli (n=100) Maltoni (N=54) Amélioration significative de la douleur Palier 3 Douleurs réfractaires Techniques Interventionnelles Palier 2 Opioïdes forts Douleurs sévères Morphine- fentanyl- oxycodone Hydromorphone -methadone Palier 1 Non opioïdes Douleurs légères à modérées Salicylés -AINS Paracétamol - nefopam

Techniques Interventionnelles Mise en œuvre Parallèle Pourquoi? Efficacité Compressions Stabilisations Amélioration qualité de vie Diminution des effets secondaires Mobilisation Maintien à domicile Techniques Interventionnelles Palier 3 Opioïdes forts Douleurs sévères Morphine- fentanyl- oxycodone Hydromorphone -methadone Palier 2 Opioïdes Faibles Douleurs modérées à sévères codéine Dextropropoxyphène tramadol Palier 1 Non opioïdes Douleurs légères à modérées Salicylés -AINS Paracétamol - nefopam

Disponibilité de la technique Disponibilité des mélanges Dosages prospectifs Remplissages au plus près du domicile Medecins HAD Nouvelles drogues Conotoxines TRPV1 Bupivacaïne Hydromorphone Nouveaux dispositifs Catheters Ascenda! Synchromed III Avenir

Technique innovante en France Définir les indications Référentiel en cours Organiser la prise en charge Pharmacie adaptée Conclusion Problèmes non résolus Douleurs thoraciques céphaliques Accès à ces techniques pour tous les patients potentiels Drogues non disponibles Difficulté des essais cliniques