Prévention : Dépistage, Tasp, PreP PTME

Prévention : Dépistage, Tasp, PreP PTME Gilles PIALOUX APHP(Tenon) SFLS www.vih.org SEMINAIRE DESC D INFECTIOLOGIE 15/1/2013

Petit rappel épidémiologique pour comprendre le contexte Epuisement de la prévention «classique» Données nouvelles d incidence alarmantes (HSH, Afrique du sud, Est europe, sex workers IST et VIH liées Poids des diagnostics tardifs (sud>nord) Et pas le moindre vaccin en vue

Les chiffres Onusida

Incidence estimée en France par groupe de transmission (modèle de rétro-calcul) Ndawinz JD, Costagliola D, Supervie V. (2011) New method for estimating HIV incidence and time from infection to diagnosis using HIV surveillance data: results for France. AIDS 25:1905-13

Environ 6 100 découvertes de séropositivité en 2011 2 400 hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (85% nés en France, 5% en Europe, 4% en Amérique, 2% en Afrique subsaharienne ) 2 400 hétérosexuels nés à l étranger (1 400 femmes et 1 000 hommes, 77% nés en Afrique subsaharienne) 1 100 hétérosexuels nés en France (500 femmes et 600 hommes) 85 usagers de drogues Source : InVS, données DO VIH au 31/12/2011 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les valeurs manquantes

Le nombre de découvertes de séropositivité VIH est stable depuis 2007 Découvertes de séropositivité VIH 8 000 7 500 7 000 6 500 6 000 5 500 5 000 4 500 4 000 7 451 7 670 7 555 7 098 6 464 6 262 6 318 6 297 6 088 IC 95% 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Année de diagnostic Source : InVS, données DO VIH au 31/12/2011 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les valeurs manquantes

Le nombre de découvertes évolue différemment selon le mode de contamination et l origine géographique Découvertes de séropositivité VIH 2500 2000 1500 1000 500 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Année de diagnostic HSH F. hétéro. nées à l'étranger H. hétéro. nés à l'étranger H. hétéro. nés en France F. hétéro. nées en France Usagers de drogues Source : InVS, données DO VIH au 31/12/2011 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les valeurs manquantes

Exemple de contexte prioritaire : les HSH! Swaziland Botswana Lesotho MSM Paris lieux sex PREVAGAY South Africa Zimbabwe Namibia Zambia Mozambique Malawi Kenya United Republic of Tanzania Uganda Rwanda Angola Ethiopia Mauritus Entrea Madagascar Comoros 0,1 0,04 2 1,7 1,3 2,1 2,8 5,4 6,2 7,8 12,5 11,9 0 5 10 15 20 25 30 15,3 15,3 15,2 15-20 % (17,8 %) 18,1 23,9 23,2 26,1 Prévalence VIH Prevagay = 17,8 % Incidence < 7% Diapo G Pialoux; Sources : OMS et Anrs/sneg

Les concepts (rappel)

ARV et opportunités de prévention sexuelle VIH UNEXPOSED EXPOSED EXPOSED (precoital/coital)(postcoital) INFECTED Behavioral, Structural Circumcision, Condom etc Vaccines PrEP Microbicides Gel teno etc PEP TasP Treatment STI Positive Prevention & Testing YEARS HOURS 72h YEARS D après Cohen, IAS 2008

Le Dépistage comme premier outil de prévention

OFFRE DE DEPISTAGE 3 grands principes : 1) Attrapage (incidence) 2) Rattrapage (prévalence) 3) Dépistage = prévention!

1) Attrapage

Les populations les plus touchées par le VIH en 2008 : attrapage! Incidence en 2008 pour 100 000 personnes X 200 X 20 Mode de contamination Nationalité Source : InVS, incidence du VIH

Les TROD combinés d avenir? Ag/Ac, VHC, VHB, Syphilis Contrôle SYPHILIS + SYPHILIS + VIH + Document INSTI/NEPHROTEK

Qui a-t-il à rattraper en France en termes de dépistage VIH?

2) Rattrapage Lutter contre les «opportunités manquées» Lutter contre les «diagnostics tardifs» Traquer «l épidémie cachée»

LUTTER CONTRE LES OPPORTUNITES MANQUEES Champenois et al. AFRAVIH 2012 (abstract 106) Etude ANRS «Opportunités» - HSH asymptomatiques Sont «détectés» à risque mais le médecin ne propose pas de test - Ne se reconnaissent pas à risque - Ne sont pas «détectés» par les médecins comme étant à risque 50/191 HSH (26%) ont un test 18

Combien de découvertes VIH? Au stade sida? Au stade primo-infection? Au stade très tardif (> 200 CD4)? Au stade < 500 CD4 A un stade asymptomatique?

Combien de découvertes VIH? Au stade sida = 13 % Au stade primo-infection = 10 % Au stade très tardif (> 200 CD4) = 29 % Au stade < 500 CD4 = 50 % A un stade asymptomatique = 13 %

Lutter contre les retards au diagnostic 5 millions de tests VIH réalisés en 2008 & 2009 (80 tests/1 000 hab.) 50 % 29% <200 200-350 >350 21 % Source : InVS, déclaration obligatoire du VIH au 31/12/2008 corrigées pour les délais de déclaration et la sous-déclaration et les données manquantes

Epidémie cachée : nombre de personnes qui ignorent leur séropositivité France 2011 Méthode directe = 24 300 (13 800 37 900) Rétrocalcul = 28 800 (19 100 36 700) Supervie V; Ricai 2011

Où sont les 28 000 VIH + de l épidémie cachée?

The hidden HIV epidemic: what do mathematical models tell us? The case of France Virginie Supervie, Jacques Ndawinz & Dominique Costagliola U943 Inserm & Pierre and Marie Curie University, Paris, France

Men who have sex with men Persons living with undiagnosed HIV Overall 28,800 (19,100-36,700) 9,000 (7,700-10,100) Injecting drug users 500 (100-800) French heterosexuals 9,800 (5,200-13,500) Non French-national heterosexuals 9,500 (6,100-12,300) Men 19200 (13,700-25,600) Women 9,200 (5,400-11,100) Undiagnosed prevalence rate (per 10,000 population). 7 (5-9) 314 (269-352) 70 (14-112) 3 (1-4) 26 (17-34) 10 (7-13) 5 (3-6) Le Plan dit : «depister tout le monde une fois (+18 M de tests) SelonY. Yazdanpanah une stratégie de dépistage est cout-efficace > 0,1 % Si on dépiste que les hommes en France = 0.10% (95% CI: 0.07%-0.13%)

Estimated percentage of HIV-infected persons engaged in selected stages of the continuum of HIV care in France and in US* 81% 92% 87% 87% 81% 51% 89% 77% *Cohen SM et al. (2011) Vital sign: HIV prevention through care and treatment United States. MMRW, 60:1618-23.

Où en est l activité de dépistage VIH en France? Au 1 er Décembre 2012 Rappel du Plan National de lutte contre le vih/sida et les IST 2010-2014 : - «dépister tout le monde une fois (+ 18 M de tests)! - réduire de 50 % l incidence -Réduire de 50 % les diagnostics au stade sida

Pourcentage de tests VIH réalisés en ville?

Le nombre de dépistages «augmente» en 2011 (+4%) 5,2 millions de sérologies VIH, dont 7% en CDAG et 77% en ville 5 600 000 5 400 000 nb de sérologies 5 200 000 5 000 000 4 800 000 4 600 000 4 400 000 I IC 95% 4 200 000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Source : InVS, LaboVIH 2011

Source : InVS, LaboVIH 2011 Une activité de dépistage en augmentation en métropole hors IDF et dans les DOM

Pas d augmentation des découvertes de séropositivité à l occasion d un bilan systématique 3 000 Nombre estimé de cas 2 500 2 000 1 500 1 000 500 En 2011 : Signes cliniques, biologiques : 33% Exposition récente : 22% Bilans, grossesse : 20% Prise en charge, autre : 18% Dépistage orienté : 7% 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Année de diagnostic Source : InVS, données DO VIH au 31/12/2011 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les valeurs manquantes

Stabilité des découvertes de séropositivité à un stade asymptomatique Nombre estimé de cas 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 En 2011 : asymptomatique : 64% sida : 13% symptomatique non sida : 13% 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Année de diagnostic primo-infection : 10% Source : InVS, données DO VIH au 31/12/2011 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les valeurs manquantes

La proportion de découvertes «très tardives» est stable depuis 2008 (29% en 2011) % 100 90 80 29 Diagnostic tardif 70 60 50 40 35 Diagnostic intermédiaire 30 20 10 36 Diagnostic précoce 0 Ensemble des cas - en ville - à l'hôpital - 15 à 24 ans - 25 à 49 ans - 50 ans et plus - HSH - hétérosexuels - F nées en France - F nées à l étranger - H nés en France - H nés à l étranger Ile de France Métropole hors IdF DOM Diagnostic tardif : sida ou CD4<200/mm3 Diagnostic précoce : primo-infection ou CD4>500/mm3 Source : InVS, données DO VIH au 31/12/2011 corrigées pour les délais, la sous déclaration et les valeurs manquantes

Qu importe le flacon!? Dépistage en population générale Dépistage en population ciblée Dépistage en population générale ciblée Banalisation du test ville (MG) et hôpital, CDAG, centres communautaires, TROD, Home-test

UN mot sur le dépistage au Sud.

Willingness to start antiretrovirals Soweto, South Africa: 7287 adults tested for HIV 2562 (35%) HIV infected 743 (29%) eligible for ART (CD4<200***) 148 (20%) refused Most common reason for refusal was feeling well Katz et al. AIDS 2011

Testing is the gateway to HIV prevention and care In Kenya: 41,040 people tested in 1 week during a community outreach Navneet Garg Global Business Manager Vestergaard Frandsen www.aids2012.org Washington D.C., USA, 22-27 July 2012

Mais.. A Soweto, en Afrique du sud, 20% des personnes VIH+ à qui on proposait un traitement anti-vih le refusait, notamment par craintes de stigmatisation. Plus encore dans une cohorte du Kenya, 42% des hommes et 31% des femmes séropositifs ne veulent pas d'un traitement antirétroviral dans le seul but de protéger leur(s) partenaire(s). (TasP) Dans les expériences ANRS en Afrique du Sud de «home to home : bonne acceptation du test (Prévalence VIH+ 20 %!) mais peu de «linkage of care» ( F Lert, cp) www.aids2012.org Washington D.C., USA, 22-27 July 2012

La PTME?!. Adapté de Laurent Mandelbrot (TRT5 Nov 2012) et Roland Tubiana

Principes de la PTME (I): TME en fonction du moment de la transmission Pendant la grossesse (6-7%): In utero, via le placenta Au cours de l accouchement (19%): transmission muqueuse Post partum (15-17%): lait maternel TOTAL = 30-40% DE RISQUE 43

Principes de la PTME (II) Placenta et membranes intacts : pas de passage de virus de la mère à l enfant Pb des IST : inflammation placenta et annexes Pas de TME avant 12-14 SA car pas de CD4 fœtaux Grossesse : Une des seules urgences de ttt ARV Critère de mise sous traitement à vie?(usa) «la PTME ne se termine qu avec la connaissance du statut infectieux de l enfant»

Principaux déterminants de la TME Charge virale VIH maternelle (CV) +++ Bon reflet de la CV sécrétions génitales/lait maternel Doit être indétectable au 3 ème trimestre Rupture prématurée des membranes Autres : Etat immunitaire de la mère (CD4) Statut nutritionnel mère Paludisme (indirectement : FDR prématurité, PPDN) Gestes invasifs ou traumatisants en cours de grossesse (amniocentèse, cerclage, version par manœuvres externes, amnioscopie) Accouchement prématuré IST, chorio-amniotite, fièvre pendant le travail Pas d incidence : épisiotomie, déchirure vaginale, extraction instrumentale

Etat des lieux en 2009 : PTME Pourcentage des femmes enceintes séropositives traitées pendant la grossesse, de 2005 à 2009 Source : OMS, UNICEF, 2010

Dépistage insuffisant (I) Pourcentage des femmes enceintes testées pour le VIH, de 2005 à 2009 Inde=21%, Nigéria=3% Afrique du Sud>95%... Source : OMS, UNICEF, 2010

Dépistage insuffisant (II) Etude au Botswana 118 Méthodes : femmes VIH - en début de grossesse 400 femmes re-testées au moment de l'accouchement 244 femmes re-testées à l'occasion de la vaccination de leur enfant âgé de 9 à 15 mois Résultats Accouchement : 5/400 femmes VIH+ (1,3%) Vaccination enfant : 7/244 femmes VIH+ (2,9%) Conclusion Près de la moitié de la TME (43%) résulterait de contaminations per-gravidiques ou post-partum! Modification d algorithme? Tester 2 fois les femmes? Tester les maris pour dépister les femmes à risques? Lu L, CROI 2009, Abs. 91 Lu L, CROI 2009, Abs. 91

CV et transmission VIH La TME avant Rakai

Ne pas opposer les outils de prévention mais faire de la prévention combinée même si parfois c est compliqué.

Microbicides for women Abdool Karim Q, Science 2010 Oral pre-exposure prophylaxis Grant R, NEJM 2010 (MSM) Baeten J, NEJM 2012 (couples) Thigpen, NEJM, 2012 (Heterosexuals) Male circumcision Auvert B, PloS Med 2005 Gray R, Lancet 2007 Bailey R, Lancet 2007 HIV PREVENTION combined interventions Treatment of STIs Grosskurth H, Lancet 2000 Male & female condoms Structural / legal HIV Counselling and Testing Coates T, Lancet 2000 Post Exposure prophylaxis (PEP) Scheckter M, 2002 Treatment for prevention Donnell D, Lancet 2010 Cohen M, NEJM 2011 www.aids2012.org Behavioural Intervention Washington D.C., USA, 22-27 July 2012

La Prophylaxie Pré-Exposition PreP

Potential types of PrEP How are the antiretrovirals used? How often are the antiretrovirals used? How many antiretrovirals are used? What antiretrovirals are used? Oral pill Topical gel (microbicide) Rectal Vaginal Injection Intravaginal ring Daily Intermittently Coitally (before/sex) Single Combination Over 25 available 53

Oral PrEP Results in 2012 Study Population Drug N Results CAPRISA 004 Women TFV gel 889 39% iprex MSM TRU 2499 44% TDF2 Study Men and Women TRU 1200 62% Partners PreP Serodiscordant couples TFV TRU 4758 67% TFV 75% TRU

Oral PrEP Results in 2012 Study Population Drug N Results CAPRISA 004 Women TFV gel 889 39% iprex MSM TRU 2499 44% TDF2 Study Men and Women TRU 1200 62% Partners PreP Serodiscordant couples TFV TRU 4758 67% TFV 75% TRU FEM-PrEP Hi-Risk Women TRU 1950 TRU not effective VOICE Women TFV gel TFV 5029 TFV gel not effective TFV not effective

Oral PrEP Results in 2012 Study Population Drug N Results CAPRISA 004 Women TFV gel 889 39% iprex MSM TRU 2499 44% TDF2 Study Men and Women TRU 1200 62% Partners PreP Serodiscordant couples TFV TRU 4758 67% TFV 75% TRU FEM-PrEP Hi-Risk Women TRU 1950 TRU not effective VOICE Women TFV gel TFV 5029 TFV gel not effective TFV not effective VOICE Women TRU 1000 Awaiting results Bangkok Study IDU TFV 2400 Awaiting results FACTS-001 Women TFV gel 2900 Enrolling

iprex Study Design Proof of concept double-blinded, randomized, placebo-controlled trial High risk HIV uninfected MSM TDF/FTC 1 pill/day (n=1251) Placebo 1 pill/day (n=1248) Primary endpoint: HIV seroconversion In both arms, patients received risk reduction counseling, condoms and treatment of sexually transmitted infections Rapid HIV testing at every 4 weeks visit, with drug dispensation and adherence counseling Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010. iprex : KM Estimates of Time to HIV Infection (mitt Population) After a median follow-up of 1.2 years, 100 subjects became infected, 36 in the TDF/FTC arm and 64 in the placebo arm : 44% reduction in the incidence of HIV (95% CI : 15-63, p=0.005)

iprex Sexual Practices Sexual practices were similar in the two groups at all time points Number of partners with receptive anal intercourse decreased Percentage of partners using a condom increased More than 500 cases of syphilis in each arm! Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

Iprex : Levels of Study-Drugs in Blood of Subjects Receiving TDF/FTC The study drug was detected in 22/43 (51%) of seronegative subjects and 3/34 (9%) of HIVinfected subjects In the TDF/FTC group among those with detectable level, odds of HIV lower by a factor 12.9, corresponding to a relative protection of 92% In post-hoc analysis, pill use on 90% or more days was associated with 73% efficacy (95% CI : 22-64) Detectable levels stronlgy correlated with the prophylactic effect Grant RM et al. N Engl J Med 2010.

687 emplois / BUDGET 32 M de $!

Contexte étude CAPRISA 004 Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (2) Prévalence du VIH chez les femmes enceintes : Vulindlela, Afrique du Sud (2005-2008) Âge (années) Prévalence du VIH (%) [n = 1 237] 16 ans 10,6 17-18 21,3 19-20 33,0 21-22 44,3 23-24 51,1 Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:1168-74. 62

Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (3) Étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, contre placebo Femmes VIH rapportant au moins 2 actes sexuels à risque dans les 30 derniers jours L étude devait être arrêtée à 92 séroconversions Objectif principal : détection et prévention du VIH 2 tests de dépistage rapide VIH 2 tests sanguins PCR positifs + 1 test Western Blot positif VIH+. Analyse en intention de traiter, sauf pour la tolérance Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:1168-74. 63

Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (4) 1075 exclusions de l'étude : 536 VIH+ 142 abandons 132 non actives sexuellement 51 grossesses en cours ou envisagées 37 participant à une autre étude 33 refus 26 réfractaires à l'usage du préservatif 24 allergies au latex 23 contre-indications médicales 19 non assidues au suivi 14 ne pouvant donner leur consentement éclairé 15 autres raisons Région 1 Vulindlela : 611 Patientes screenées : 2 160 Patientes randomisées : 1 085 Patientes ayant continué l étude : 889 196 patientes exclues 135 inscrites parallèlement à une autre étude 50 inscrites dans une autre étude moins d'un an avant le début de celle-ci 1 âgée de moins de 18 ans 8 VIH + 2 n'ont pas fait le test VIH Région 2 ethekwini : 278 Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:1168-74. 64

Schéma Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (5) Patientes incluses : 889 Ténofovir : 445 Placebo : 444 15 perdues de vue 8 arrêts Retenues : 94,8 % 10 perdues de vue 12 arrêts 1 décès Ayant terminé l étude : 422 Ayant terminé l étude : 421 65 Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:1168-74. 65

Résultats Taux d infections au VIH sous ténofovir VS placebo pplacebo Suivi (mois) 6 12 18 24 30 Taux cumulé de séroconversions VIH (endpoints) 37 65 88 97 98 Taux cumulé de femmes VIH+/an 432 833 1 143 1 305 1 341 Taux d incidence (ténofovir vs placebo) 6,0 vs 11,2 5,2 vs 10,5 5,3 vs 10,2 5,6 vs 9,4 5,6 vs 9,1 Efficacité (%) [p] 47 (0,069) 50 (0,007) 47 (0,004) 40 (0,013) 39 (0,019) Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:1168-74. 66

Résultats Étude de Q. Abdool Karim et al. (7) Taux d infections au VIH avec le ténofovir selon le niveau d observance Bonne observance (utilisation du gel > 80 %) Observance moyenne (utilisation du gel dans 50 à 80 % des rapports) Faible observance (utilisation du gel < 50 %) n VIH+ n Incidence du VIH TFV Placebo Efficacité (%) 36 336 4,2 9,3 54 20 181 6,3 10,0 38 41 367 6,2 8,6 28 67 Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:1168-74 ; Abdool Karim S et Q, IAC 2010. 67

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 68 Study Funder: Bill & Melinda Gates Foundation Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106. Antiretroviral Pre-Exposure Prophylaxis for HIV-1 Prevention among Heterosexual African Men and Women: The Partners PrEP Study Jared Baeten, MD PhD & Connie Celum, MD MPH on behalf of The Partners PrEP Study Team IAS 2011

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 69 Partners PrEP Study: Sites Eldoret, Kisumu, Nairobi, Thika, Kenya Jinja, Kabwohe, Kampala, Mbale, Tororo, Uganda Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 70 Partners PrEP Study 4758 HIV serodiscordant couples (HIV+ partner not yet medically eligible for ART) Randomize HIV- partners (normal liver, renal, hematologic function) TDF once daily FTC/TDF once daily Placebo once daily All receiving comprehensive HIV prevention services Follow couples for up to 36 months 1 endpoint: HIV infection in HIV- partner Co- 1 endpoint: Safety Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 71 Primary efficacy results Primary analysis: modified intention-to-treat (mitt) excluding infections present at randomization (3 TDF, 3 FTC/TDF, 6 placebo) TDF FTC/TDF Placebo Number of HIV infections 18 13 47 HIV incidence, per 100 person-years 0.74 0.53 1.92 HIV protection efficacy, vs placebo 62% 73% 95% CI (34-78%) (49-85%) p-value 0.0003 <0.0001 Z-score, vs. H 0 =0.7-2.17-2.99 ITT analysis results similar Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 72 Daily oral antiretroviral use for the prevention of HIV infection in heterosexually active young adults in Botswana: results from the TDF2 study MC Thigpen, PM Kebaabetswe, DK Smith, TM Segolodi, FA Soud, K Chillag, LI Chirwa, M Kasonde, R Mutanhaurwa, FL Henderson, S Pathak, R Gvetadze, CE Rose, LA Paxton for the TDF2 Study Team Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 73 Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 74 Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 75 Efficacy Intention-to-Treat Analysis Time to Event Analysis of Seroconverter Data Analysis using all 33 Seroconverters Failure 0.0900 0.0800 0.0700 0.0600 0.0500 0.0400 0.0300 0.0200 0.0100 0 0.00000 1.00000 2.00000 3.00000 years TRT FTC/TDF Placebo 9 HIV-infected in TDF-FTC group and 24 HIV-infected in placebo group Overall protective efficacy 62.6% (95% CI 21.5 to 83.4, p=0.0133) Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

Pivotal randomized, placebo-controlled trials of PrEP for HIV prevention Population Location iprex TDF 2 Partners PrEP Men who have sex with men US, Brazil, Ecuador, Peru, South Africa, Thailand Heterosexual men and women Botswana Heterosexual HIV serodiscordant couples Kenya, Uganda Sample size 2499 1219 4758 Intervention Daily oral FTC/TDF Daily oral FTC/TDF Daily oral FTC/TDF HIV protection due to PrEP (FTC/TDF) 44% (95% CI 15-63%) 62% (95% CI 22-83) 75% (95% CI 55-87%) Grant et al N Engl J Med 2010 Thigpen et al N Engl J Med 2012 Baeten et al N Engl J Med 2012 www.aids2012.org Washington D.C., USA, 22-27 July 2012

PrEP (like ART) works when taken Partners PrEP FTC/TDF arm % of blood samples with tenofovir detected HIV protection efficacy in randomized comparison 81% 75% TDF2 79% 62% iprex 51% 44% FEM-PrEP 26% 6% There is a clear dose-response between evidence of PrEP use & efficacy Baeten et al N Engl Med 2012 Grant et al N Engl J Med 2010 Van Damme et al N Engl J Med 2012 www.aids2012.org Thigpen et al N Engl J Med 2012 Washington D.C., USA, 22-27 July 2012

Et encore la PreP en marche

Microbicides and PrEP Where We Have Been and Where We Are Going Ian McGowan MD PhD FRCP Magee-Womens Research Institute University of Pittsburgh

McGowan I, Biologicals, 2006 PrEP Mechanism of Action

Oral PrEP

Intermittent PrEP Daily PrEP dosing may not match patterns of HIV risk-taking, which is unlikely to occur on a daily basis. Less frequent dosing of PrEP may be sufficient for prevention purposes as well as result in decreased drug costs and potentially lower risk of toxicity May increase acceptability and improve utilization.

HPTN-066 Intermittent PrEP Trials Directly observed therapy HPTN-067 MSM (N = 180, Bangkok, Thailand) WSM (N = 180 Cape Town, South Africa) IPERGAY! MSM (1900) France & Canada Pericoital dosing

ANRS - IPERGAY Phase pilote en cours Traitement antirétroviral à la demande en prophylaxie pré-exposition de l infection par le VIH chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes en France (Saint-Louis & Tenon (APHP) et Lyon)

Essai randomisé en double-aveugle contre placebo HSH à haut risque d infection VIH > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois Premier essai de Prep intermittente chez les HSH Offre globale de prévention + TDF/FTC avant et après le sexe (n=950) Offre globale de prévention + placebo avant et après le sexe (n=950) Dans les deux bras offre globale de prévention: counseling, dépistage des IST, préservatifs, vaccins VHA et VHB, traitement post-exposition du VIH. Critère de jugement principal : Séroconversion VIH Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement Deux comprimés sont à prendre avant le 1 er rapport sexuel, puis 1 comprimé toutes les 24h pendant la période d activité sexuelle et une dernière prise de comprimé après le dernier rapport. 85

Mais. Communication massive mais afflux modéré des volontaires dans Ipergay (110/300); Polémique sur le bras placebo continue ; Apparition de l avis favorable FDA (07/ 2012 ) Pas de dossier déposé à l EMEA! Avis CNS et DGS mitigés sur la PreP Poids de la Prep sauvage?? Situation d attente mais de quoi???

Next-PrEP (HPTN-069) Phase 2 study in at risk MSM in the US One year follow-up Four arms with 100 participants per arm Maraviroc + FTC (P) + TDF (P) Maraviroc + FTC + TDF (P) Maraviroc + FTC (P) + TDF Maraviroc (P) + FTC + TDF PK/PD subset in 60 participants

Topical PrEP

FACTS-001 Study Phase 3 evaluation of TFV gel given as a BAT regimen HIV and HSV-2 endpoints Approximately 2,900 women in South Africa Current enrollment = 1400 Results expected in 2014

Intravaginal Rings Phase 1/2 development ongoing Dapivirine ± maraviroc MTN-013 Phase 3 starting Q3 2012 MTN-020 IPM-027 Multipurpose technology Antiretroviral + contraceptive

NEW! Vaginal rings

Visit www.avac.org/pxrd for planned and completed microbicide trials. Ongoing Microbicide Trials AVAC, July 2012 TRIAL NAME PHASE START DATE LOCATIONS SPONSOR / FUNDER POPULATION CANDIDATE(S) STATUS / EXPECTED COMPLETION FACTS 001 III October 2011 South Africa BMGF, CONRAD, South Africa DST, South 2900 Women, 1% tenofovir gel Ongoing / May 2014 Africa National DOH, USAID Heterosexual CAPRISA 008 III August 2012 South Africa CAPRISA, MAC AIDS Fund, South African DST, 700 Women 1% tenofovir gel Ongoing / February 2015 USAID through CONRAD IPM 027 (The Ring III March 2012 Malawi, Rwanda, South Africa IPM 1650 Women 4-week vaginal dapivirine ring Ongoing / August 2015 Study) MTN 003 (VOICE) IIb September 2009 Malawi, South Africa, Uganda, CONRAD, Gilead, MTN, NIAID, NICHD, NIMH 5000 Women, 1% tenofovir gel, Daily oral Ongoing / March 2013 Zimbabwe Heterosexual TDF/FTC, Oral TDF IPM 015 I/II April 2010 Kenya, Malawi, South Africa, Tanzania IPM 280 Women 4-week vaginal dapivirine ring Ongoing / March 2012 IPM 014A I/II November 2009 Kenya, Malawi, Rwanda, South Africa, Tanzania IPM 280 Women Once-daily dapivirine vaginal gel Ongoing / May 2012 IPM 014B I/II September 2009 South Africa IPM 100 Women Once-daily dapivirine vaginal gel Ongoing / June 2012 IPM 020 I/II July 2009 United States IPM 128 Women Once-daily dapivirine vaginal gel Ongoing / June 2012 MTN 005 I/II May 2011 India, United States MTN, NIAID, NIMH, Population Council 252 Women Placebo vaginal ring Ongoing / May 2013 MTN 008 I April 2011 United States CONRAD, MTN, NIAID, NICHD 105 Women 1% tenofovir gel Ongoing / April 2013 Project Gel I October 2010 United States CONRAD, NICHD, NIMH 240 MSM 1% tenofovir rectal gel, HEC placebo Ongoing / December 2012 rectal gel CONRAD 120 I June 2012 United States CONRAD 36 Women 1% tenofovir vaginal ring Ongoing / December 2012 CONRAD 118 I June 2012 United States CONRAD 54 Women 1% tenofovir gel, Antifungal cream, Ongoing / June 2013 Antimicrobial gel, Contraceptive ring CONRAD 117 I June 2012 United States CONRAD 48 Women TFV/FTC fast dissolve vaginal tablet, Ongoing / June 2013 TFV-only fast dissolve vaginal tablet CONRAD 114 I March 2012 Dominican Republic, United CONRAD 72 Women 1% tenofovir gel, Depo-provera, Ongoing / March 2013 States Oral contraceptive IPM 026/MTN 013 I November 2011 United States IPM, MTN, NIAID, NIMH 48 Women 4-week vaginal dapivirine ring, 4- Ongoing / April 2013 week vaginal dapivirine-maraviroc ring, 4-week vaginal maraviroc ring Sex Workers Study Other February 2010 India NIH, Population Council, USAID, Y.R. Gaitonde 267 Women HEC placebo vaginal gel Ongoing / February 2012 Centre for AIDS Research and Education (YRG CARE) MTN 003C Other June 2010 South Africa MTN, NIAID, NIMH 275 Women, Men N/A Ongoing / January 2013 MTN 003B Other November 2009 Uganda, Zimbabwe Gilead, MTN, NIAID 518 Women Daily oral TDF/FTC, Oral TDF Ongoing / January 2013 MTN 016 (EMBRACE) Other October 2010 South Africa, Uganda, United MTN, NIH, CONRAD 800 Women N/A Ongoing / May 2013 States, Zimbabwe MTN 015 Other August 2008 Malawi, South Africa, Uganda, MTN, NIAID 500 Women N/A Ongoing / May 2013 Zambia, Zimbabwe

Rectal Microbicides Phase 1 safety, acceptability, PK/PD studies completed RMP-01 (UC781) RMP-02/MTN-006 (Tenofovir) MTN-007 (Tenofovir) Phase 2 study to start in Q3 2012 MTN-017 Rectal specific combination products in development Tenofovir/maraviroc

MSM Women 50 Developed World Percentage (%) 40 30 20 10 0 Seattle St. Louis New Orleans

Intra-Muscular Antiretrovirals Rilpivirine (NNRTI) Licensed for treatment of HIV IM nanosuspension TMC278 LA Potential for 1-3 month delivery Phase 1 clinical trials in progress Single dose PK/PD (London) Multiple dose PK/PD (Pittsburgh)

Du Tasp au TisP Treatment as Prevention Treatment is Prevention De Rakai à l essai HPTN 052!

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 97 HPTN 052 Myron S. Cohen, MD Protocol Chair 6 th IAS Conference, Rome, Italy July 18, 2011 Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

L étude «Rakai» Quinn et al. N Engl J Med 2000;342:921-9 Rakai

Quinn et al N Engl J Med 2000 Rakai, Ugandan cohorte 15,127 personnes VIH + 415 couples séro-discordants héterosexuels VIH-1 30 mois 21.7% transmission VIH Peu de traitement ARV

Tous Homme-Femme Femme-Homme Pas de transmission si CV «indétectable» Etude «Rakai»: Risque de transmission en fonction de la charge virale Quinn et al. N Engl J Med 2000;342:921-9

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 101 HPTN 052 Study Stable, healthy, serodiscordant couples, sexually active CD4 count: 350 to 550 cells/mm 3 Randomization Immediate ART CD4 350-550 Delayed ART CD4 <250 Primary Transmission Endpoint Virally linked transmission events Primary Clinical Endpoint WHO stage 4 clinical events, pulmonary tuberculosis, severe bacterial infection and/or death Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 102 HPTN 052 Enrollment 10,838 Individuals Screened Major reasons for exclusion: 3058 HIV+ but CD4 count out of range 2565 HIV- but HIV+ partner ineligible 308 Seroconcordant couples 155 Ineligible due to sexual history 1763 Couples (3526 Individuals) Randomized Immediate Arm 886 Couples Delayed Arm 877 Couples Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 103 HPTN 052: HIV-1 Transmission Total HIV-1 Transmission Events: 39 Immediate Arm 4 Delayed Arm 35 p < 0.0001 Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 104 Multivariate Analysis Linked Transmission Variable Hazard Ratio 95% Confidence Interval Treatment (immediate vs. delayed) Baseline CD4 (per 100 CD4 Increment) Baseline VL (per unit log increment) Baseline condom use (100% vs. <100%) Gender (HIV +) (male vs. female) 0.04 [0.01-0.28] 1.24 [1.00-1.54] 96 % de réduction du risque de transmission hétérosexuelle si traitement anti-vih du partenaire VIH+ 2.84 [1.51-5.41] 0.33 [0.12-0.91] 0.73 [0.33-1.65] Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 105 All Primary Clinical Events (N = 129) 17 subjects experienced >1 primary clinical event Immediate Delayed Total (N=129) 53 76 Tuberculosis 17 33 Severe bacterial infection 16 11 Death 10 13 Chronic herpes simplex 3 7 et en plus Bacterial pneumonia (recurrent) 2 2 le traitement Oesophageal candidiasis 2 2 Cervical carcinoma 0 2 précoce diminue Kaposi s sarcoma 1 1 la morbidité Wasting syndrome 0 2 Other* 2 3 * Extrapulmonary crypto, HIV-related encephalopathy, lymphoma, PCP, septicemia (recurrent) Grinsztejn, B et al. 6 th IAS Conf. MOAX0105.

Les ARV dans le TasP et la Prophylaxie Pré-Exposition : Quel coût et qui paiera? Au Nord? Au Sud? Tasp Prep : et les IST? Pour qui : populations cibles? Coût-efficacité? Desinhibition?

Est-ce la guerre entre outils de prévention?

Efficacité du condom en méta-analyse?

CONFIDENTIAL NOT FOR EXTERNAL USE 110 Efficacy of HIV Prevention Strategies From Randomized Clinical Trials Study ART for prevention; HPTN 052, Africa, Asia, Americas PrEP for discordant couples; Partners PrEP, Uganda, Kenya PrEP for heterosexual men and women; TDF2, Botswana Medical male circumcision; Orange Farm, Rakai, Kisumu PrEP for MSMs; iprex, Americas, Thailand, South Africa Sexually transmitted diseases treatment; Mwanza, Tanzania Microbicide; CAPRISA 004, South Africa HIV vaccine; RV144, Thailand Effect Size, % (95% CI) 96 (73-99) 73 (49-85) 63 (21-84) 54 (38-66) 44 (15-63) 42 (21-58) 39 (6-60) 31 (1-51) Abdool Karim SS, et al. Lancet. 2011 0 20 40 60 80 Efficacy (%) 100

le Test and Treat commence par le Contexte dépistage Dépister! Accès aux soins Accroître l accès aux tests Plus de HAART Prévention positive VIH+ Accroître l accès aux soins Mise sous ARV plus précoce Aide à l observance Comportements de RDRs Maintien du contrôle viral Diminuer la transmission du VIH Adapté de Wafaa El-Sadr.