RÉARRANGEMENTS ERG ET RÉSULTATS CLINIQUES CHEZ DES PATIENTS TRAITES PAR ACÉTATE D ABIRATÉRONE: RÉSULTATS DE L ÉTUDE COU-AA- 302 DANS LE CANCER DE LA PROSTATE MÉTASTATIQUE RESISTANT A LA CASTRATION NON PRETRAITE PAR CHIMIOTHERAPIE D après la communication de Attard G ERG rearrangements and association with clinical outcome in patients (pts) receiving abiraterone acetate (AA): Results from the COU-AA-302 study in chemotherapy (chemo)-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) 49 ème congrès annuel de la Société Américaine d Oncologie Clinique, Chicago, 2013 Rédigé par le Dr Guillaume PLOUSSARD, Hôpital Saint-Louis, Paris
Rationnel de l étude Les gènes de fusion ont pris une grande place au sein des facteurs pronostiques ces dernières années dans le cancer de la prostate, notamment en cas de résistance à la castration (CPRC) En effet, les réarrangements ERG conduisent à une augmentation de l expression de la protéine ERG, et ont été associés à un mauvais pronostic dans le CPRC Cette augmentation d expression est susceptible d influencer la réponse au traitement par l acétate d abiratérone (AA), nouvel inhibiteur de la biosynthèse des androgènes 2
Dessin de l étude COU-AA-302 Critères d inclusion: - CPRCm en progression et non prétraités par chimiothérapie - Patients asymptomatiques ou peu symptomatiques n = 1 088 R 1:1 Stratification sur le statut de performance (PS ) ECOG 0 vs. 1 n = 546 n = 542 Bras abiratérone (AA + P) Abiratérone 1000 mg/j Prednisone 5 mg x2/j Bras contrôle (P) Placebo/j Prednisone 5 mg x2/j Co-critères principaux Survie globale Survie sans progression radiologique Objectifs de l étude présentée: Evaluer la valeur prédictive du statut de ERG sur les résultats cliniques du bras «abiratérone» (statut ERG évalué par technique FISH)
Caractéristiques des patients Sur les 1 088 patients inclus dans l étude initiale, le statut ERG a pu être analysé par FISH chez 342/494 patients chez lesquels les échantillons biopsiques étaient collectés (taux de succès FISH: 69%) AA + P (n = 176) Age médian [range] 70 (49-90] PSA médian (ng/ml) [range] 38 [2-1 716] P (n = 166) 69 [50-89] 37 [1-6 606] ECOG PS 1 22% 20% Temps médian du diagnostic jusqu au début du traitement (années) 4,2 4,2 Temps médian depuis le traitement par analogue de la LHRH jusqu au début du traitement (années) 3,1 3,1 Traitement antérieur Chirurgie Radiothérapie 51% 50% 52% 51% Caractéristiques identiques à la cohorte globale (n=1 088) 4
Analyse du statut ERG Etude COU-AA-302 n = 342 ERG non réarrangé ERG réarrangé Esplit Edel total Edel 1 Edel 2+ 224 (65,5%) 118 (34,5%) 6 (1,8%) 112 (32,7%) 62 (18,1%) 50 (14,6%) Les réarrangements ERG sont décrits chez 34,5% des patients Les réarrangements 2+ Edel (délétion interstitielle et duplication de séquences de fusion) étaient notamment décrits dans 14,6% des cas 5
Critères secondaires BRAS PREDNISONE SEULE PFS (%) 100 80 2+ Edel vs NR; HR (IC 95%) = 1,09 (0,63 1,87), p = 0,7633 1 Edel vs NR ; HR (IC 95%) = 0,87 (0,51 1,47), p = 0,5919 60 40 20 0 Médiane (mois) 2+ Edel 5,4 (n= 21) 1 Edel 10,9 (n = 29) Non réarrangé 8,3 (n = 112) 0 5 10 15 20 25 Temps jusqu à la progression ou décès (mois) PAS d association entre le statut ERG et la survie sans progression Patients sans progression du PSA (%) 100 80 60 40 20 0 2+ Edel vs NR; HR (IC 95%) = 0,95 (0,56 1,60), p = 0,8524 1 Edel vs NR ; HR (IC 95%) = 1,00 (0,62 1,61), p = 0,9849 Médiane (mois) 2+ Edel 5,6 (n= 21) 1 Edel 5,6 (n = 29) Non réarrangé 5,6 (n = 112) 0 5 10 15 20 25 30 Temps jusqu à la progression du PSA (mois) PAS d association entre le statut ERG et la survie sans progression du PSA NR = non réarrangé 6
Critères secondaires BRAS ACETATE D ABIRATERONE Patients sans progression du PSA (%) 2+ Edel vs NR; HR (IC 95%) = 0,63 (0,38 1,07), p = 0,0853 1 Edel vs NR ; HR (IC 95%) = 0,83 (0,52 1,32), p = 0,4404 100 80 60 40 20 0 Médiane (mois) 2+ Edel 14 (n= 29) 1 Edel 8,3 (n = 33) Non réarrangé 8,4 (n = 112) 0 5 10 15 20 25 30 35 Temps jusqu à la progression (mois) Tendance en faveur d une association entre le statut ERG et la survie sans progression du PSA (p=0,08) NR = non réarrangé 7
Critères secondaires BRAS ACETATE D ABIRATERONE 100 2+ Edel vs NR; HR (IC 95%) = 0,54 (0,28 1,06), p = 0,0744 1 Edel vs NR ; HR (IC 95%) = 1,04 (0,62 1,73), p = 0,8924 80 Tendance en faveur d une association entre le statut ERG et la survie sans progression (p=0,07) PFS (%) 60 40 20 0 Médiane (mois) 2+ Edel 22,0 (n= 29) 1 Edel 13,8 (n = 33) Non réarrangé 16,4 (n = 112) 0 5 10 15 20 25 Temps jusqu à la progression ou décès (mois) L AA augmente la médiane de survie sans progression de 5,4 à 22 mois en cas de réarrangement 2+ Edel (HR = 0,30, IC 95% : 0,14-0,67), mais seulement de 8 à 16 mois en cas d ERG non réarrangé NR = non réarrangé 8
Critère principal: survie globale 2+ Edel (n = 29) AA + P OS NR (n = 112) 2 + Edel (n = 21) P NR (n = 112) Médiane, mois 28,5 30,2 27,2 33,2 Evènements 12 43 12 48 HR (IC 95%) 1,22 (0,64-2,32) 1,32 (0,70-2,49) p value 0,5413 0,3890 Pas d association significative entre le statut ERG et la survie globale, quel que soit le bras de traitement NR = non réarrangé 9
Conclusion Plus large analyse de la valeur prédictive d un bio-marqueur pronostique dans une étude de phase III multicentrique dans le cancer de la prostate Tendance à l amélioration de la survie sans progression biologique et sans progression clinique chez les patients ayant un réarrangement ERG (type 2+ Edel) et traités par AA Aucun impact du statut ERG en l absence de traitement par AA Statut ERG: potentiel facteur prédictif de réponse Aucun impact significatif démontré en terme de survie globale 10