La déclaration des réactions indésirables graves dans le contexte des essais cliniques et mises à jour de Santé Canada Carole Légaré, M.D. Directrice, Bureau des essais cliniques Direction des produits thérapeutiques, Santé Canada JECER, 18 novembre 2015
Plan de la présentation Pharmacovigilance des essais cliniques Objectifs Déclarations Activités de Santé Canada Mises à jour Niveau national Niveau international 1
Pharmacovigilance des essais cliniques: Objectifs Avant tout, la protection des sujets participant aux essais cliniques Détection précoce des signaux Évaluation de la nature et de la gravité des risques associés au médicament Émission de recommendations pour mitiger les risques (révision du formulaire de consentement, changements au protocole, suspension de l essai clinique, etc) Établir le profil d innocuité aussitôt que possible lors du développement du médicament 2
Déclaration des réactions indésirables survenant lors d essais cliniques: obligations réglementaires du promoteur Règlement sur les aliments et drogues, Partie C, Titre 5: C.05.014. (1) Le promoteur doit, au cours d un essai clinique, informer le ministre de toute réaction indésirable grave et imprévue à la drogue, survenue au Canada ou à l étranger, selon le cas : a) dans les quinze jours suivant le moment où il en a eu connaissance, lorsque cette réaction n entraîne pas la mort ni ne met en danger la vie; b) dans les sept jours suivant le moment où il en a eu connaissance, lorsque cette réaction entraîne la mort ou met en danger la vie. (2) Dans les huit jours suivant la communication de l information au ministre conformément à l alinéa (1)b), le promoteur lui remet un rapport exhaustif à ce sujet, y compris une analyse de l importance et des répercussions des constatations. (3) Les articles C.01.016 et C.01.017 ne s appliquent pas aux drogues destinées à un essai clinique. 3
Définitions «réaction indésirable grave à une drogue» Réaction indésirable à une drogue qui nécessite ou prolonge l hospitalisation, entraîne une malformation congénitale ou une invalidité ou incapacité persistante ou importante, met la vie en danger ou entraîne la mort. «réaction indésirable grave et imprévue à une drogue» Réaction indésirable grave à une drogue dont la nature, la sévérité ou la fréquence ne sont pas mentionnées dans les renseignements sur les risques qui figurent dans la brochure du chercheur ou sur l étiquette de la drogue. 4
Avis de Santé Canada (Août 2012) Critères minimaux pour la déclaration rapide d une réaction indésirable: Grave Imprévue Considérée, par le chercheur ou le promoteur, comme pouvant raisonnablement présenter une relation de cause à effet avec le médicament http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guideld/ich/efficac/e2a_pre_notice_avis-fra.php 5
Autre obligation réglementaire pertinente C.05.010. Le promoteur doit veiller à ce que tout essai clinique soit mené conformément aux bonnes pratiques cliniques Les bonnes pratiques cliniques sont définies dans le document ICH E6 6
ICH E6 R(1) Investigateur/chercheur 4.11.1 Tous les incidents thérapeutiques graves (ITG) doivent être signalés immédiatement au promoteur, sauf ceux qui, selon le protocole ou un autre document (brochure de l'investigateur, p. ex.), n'ont pas besoin d'être signalés de toute urgence. Ces rapports urgents doivent être suivis rapidement par des rapports détaillés écrits. Les rapports urgents et les rapports de suivi doivent renvoyer aux sujets uniquement par leurs numéros de code uniques plutôt que par leur nom, leur numéro d'identification personnel ou leur adresse. L'investigateur doit également respecter les exigences réglementaires applicables concernant l'obligation de signaler, aux organismes de réglementation et au CEE/CEI, les réactions indésirables graves à un médicament. 7
ICH E6 R(1) Investigateur/chercheur (suite) 4.11.2 Les incidents thérapeutiques ou les anomalies de laboratoire mentionnées dans le protocole comme étant fondamentaux pour les évaluations de l'innocuité doivent être signalées au promoteur, conformément aux exigences en matière de rapports et aux délais spécifiés par le promoteur dans le protocole. 4.11.3 En ce qui concerne les décès, l'investigateur doit fournir au promoteur et au CEE/CEI toute information additionnelle requise (rapports d'autopsie et rapports médicaux finals, p. ex.) 8
ICH E6 R(1) Promoteur 5.17.1 Le promoteur doit faire parvenir rapidement à tous les investigateurs/établissements concernés, aux CEE/CEI, s'il y a lieu, et aux organismes de réglementation les rapports sur toutes les réactions indésirables à un médicament (RIM) qui sont à la fois graves et inattendues. 5.17.2 Ces rapports doivent être conformes aux exigences réglementaires applicables et aux lignes directrices concernant la Gestion des données cliniques sur l'innocuité des médicaments: Définitions et normes relatives à la déclaration rapide de l'ich. 5.17.3 Le promoteur doit soumettre aux organismes de réglementation toutes les mises à jour et tous les rapports périodiques concernant l'innocuité, conformément aux exigences réglementaires applicables. 9
CER Chercheur Chercheur Promoteur Chercheur CER CER SC 10
Fatal and Lifethreatening INITIALS Non-fatal or lifethreatening Chercheur Promoteur Santé Canada Fatal and Lifethreatening CER FOLLOW-UPS Non-fatal or lifethreatening TOTAL TOTAL Grand Per Day/Month SPON CTs TOTAL Spon CTs TOTAL initials Spon CTs TOTAL Spon CTs TOTAL fups TOTAL 1 124 41 165 399 140 539 704 102 68 170 200 206 406 746 1450 2 41 49 90 146 123 269 359 35 48 83 84 122 206 372 731 3 116 43 159 331 116 447 606 105 52 157 234 136 370 684 1290 4 75 39 114 180 113 293 407 53 42 95 139 100 239 429 836 5 52 27 79 112 63 175 254 36 54 90 74 110 184 364 618 8 61 28 89 198 87 285 374 56 36 92 140 108 248 432 806 9 40 23 63 145 64 209 272 27 46 73 85 103 188 334 606 10 85 38 123 231 77 308 431 72 55 127 171 100 271 525 956 11 76 40 116 191 57 248 364 49 36 85 103 103 206 376 740 12 40 20 60 128 54 182 242 36 22 58 58 71 129 245 487 15 107 23 130 248 77 325 455 87 35 122 198 112 310 554 1009 16 54 34 88 149 87 236 324 28 41 69 116 114 230 368 692 17 50 46 96 139 100 239 335 30 50 80 117 126 243 403 738 18 100 54 154 321 101 422 576 43 60 103 114 120 234 440 1016 19 37 22 59 110 71 181 240 37 22 59 59 93 152 270 510 22 43 26 69 113 58 171 240 50 44 94 91 88 179 367 607 23 49 33 82 150 100 250 332 38 29 67 92 69 161 295 627 24 75 45 120 195 156 351 471 39 53 92 125 147 272 456 927 25 49 41 90 138 104 242 332 30 41 71 114 123 237 379 711 26 40 12 52 130 47 177 229 30 26 56 52 63 115 227 456 27 51 58 109 122 112 234 343 41 60 101 103 121 224 426 769 Total 1365 742 2107 3876 1907 5783 7890 1024 920 1944 2469 2335 4804 8692 16582 11
TOTAL RAPPORTS INITIAUX INDICATION Mois reçus Jan Fev Mar Avr Mai Juin Juil Août Sep Oct Nov Déc Total Circulatoire 1255 1490 1637 1342 1775 1538 1356 207 1437 1668 1531 1458 16694 Système nerveux central 347 403 503 450 481 514 506 47 78 590 687 567 5173 Dermatologie 3 3 3 6 8 3 4 4 3 2 1 11 51 Endocrinologie 1 1 0 0 0 0 1 10 0 0 1 0 14 Gastroenterologie 21 17 39 27 24 35 26 4 21 56 33 13 316 Genito-urinaire 95 110 85 101 72 72 77 12 87 196 116 118 1141 Hematologie 187 194 165 139 116 91 62 9 79 77 78 88 1285 Immunologie 232 241 219 214 218 252 206 44 289 304 190 237 2646 Maladies infectieuses 237 299 254 209 247 188 212 86 152 211 295 322 2712 Metabolisme 774 851 943 938 882 886 965 69 834 1069 698 694 9603 Musculo-skeletal 17 33 20 19 18 26 29 6 19 17 17 17 238 Oncologie 2550 2492 2512 2471 2494 2483 2469 1173 3556 2426 2893 2849 30368 Opthalmologie 0 2 1 1 0 1 0 0 1 0 0 0 6 Psychiatrie & comportement 31 44 36 28 51 43 39 13 34 45 83 41 488 Respiratoire 153 189 290 292 304 215 236 30 238 307 316 268 2838 TOTAL 5903 6369 6707 6237 6690 6347 6188 1714 6828 6968 6939 6683 73573 12
Base de données: Canada Vigilance La majorité des compagnies pharmaceutiques soumettent maintenant leurs déclarations de façon électronique Tous les rapports sont codés selon la terminologie MedDRA Le Bureau des essais cliniques fait des recherches standardisées MedDRA de façon périodique pour les réactions indésirables généralement associées aux médicaments (par exemple, anaphylaxie, syndrome de Stevens-Johnson, agranulocytose, atteinte de la fonction hépatique, prolongation de l intervalle QT, etc.) 13
Activités de pharmacovigilance Le promoteur et le manufacturier sont les principaux responsables de la pharmacovigilance du ou des produits sous étude Santé Canada exerce aussi un certain niveau de surveillance à travers les activités suivantes: Examen des notifications concernant l innocuité Recherches standardisées MedDRA de façon périodique pour les réactions indésirables généralement associées aux médicaments Recherche périodique de la base de données pour les nouveaux médicaments Examen des rapports de mises à jour périodiques sur la pharmacovigilance relatifs aux produits en développement 14
Mises à jour: niveau national Base de données sur les essais cliniques de Santé Canada (Mai 2013) essais cliniques des phases I, II et III chez les patients http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/databasdonclin/index-fra.php Projet pilote sur les rapports de mises à jour périodiques sur la pharmacovigilance relatifs aux produits en développement Loi visant à protéger les Canadiens contre les drogues dangereuses (Loi de Vanessa) Accorde le pouvoir de réglementer l enregistrement des essais cliniques Encourager les petits essais cliniques plutôt que d utiliser le Programme d accès spécial aux médicaments, pour les médicaments dont le développement est encore précoce 15
Mises à jour: niveau international Le Canada est maintenant membre à part entière du ICH ICH E6 (Bonnes pratiques cliniques): Révision en cours. Ébauche disponible sur le site Web www.ich.org. Sera bientôt disponible sur le site Web de Santé Canada pour commentaires. A pour but de faciliter les approches innovatrices tout en maintenant la qualité des données et la protection des sujets Clarification des responsabilités des différents acteurs, y compris les soustraitants Approche améliorée et plus efficace du contrôle de qualité des essais cliniques, incluant une approche basée sur les risques et qui supporte l utilisation de nouvelles technologies 16