Présentation de quelques modèles biologiques faisant intervenir des équations de réaction-diffusion.

Présentation de quelques modèles biologiques faisant intervenir des équations de réaction-diffusion. 4 novembre 2003 Page 1 de 33

1. Introduction 1.1. Réaction-diffusion : C est une modélisation très simple pour spatialiser une réaction chimique : on suppose qu il n y a ni convection ni advection. c (D c) = R(c) Page 2 de 33 1 Ondes spirales dans la réaction de Belousov-Zhabotinskii. C est le point de départ à de nombreux modèles en biologie (pattern formation, tumour angiogenesis...). 1 S. C. Müller, T. Plesser and B. Hess, The structure of the core of the spiral wave propagation in the Belousov-Zhabotinskii reaction, Science 230 (1985), 661-663.

1.2. Organisation au niveau cellulaire : Modélisation de l interaction molécule/cellule. Chimiotactisme = mouvement d un organisme cellulaire (bactérie, amibe, fibroblaste, macrophage,...) en réponse à un gradient chimique. n + (nχ(n, c) c d c) = f(n, c) On peut bien sur tenir compte en retour de l influence de n sur l évolution de c : R(c, n). Page 3 de 33

2. Instabilité de Turing 2.1. Le modéle activation/inhibition de Gierer et Meihnardt 2 u v = ρ 0 ρ(x) + cρ(x) up v µu + D 2 u q u x 2, = c ρ(x) ur v λv + D 2 v s v x 2, 0 < p 1 q < r s + 1 flux degragation + u activator Page 4 de 33 - + degradation v inhibitor 2 A. Gierer and H. Meinhardt, A theory of biological pattern formation, Kybernetik 12 (1972), 30-39.

2.2. L idée de Turing (1952) 3 On a souvent à l idée que le phénomène de diffusion qui apparait dans l équation de la chaleur a un effet homogénéisant. Sous certaines conditions, l équilibre stable (homogène) du système c = R(c) devient instable si l on rajoute un terme de diffusion c D c = R(c) 45 40 t=20 35 30 Page 5 de 33 activator u 25 20 15 10 t=0 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Instabilité de Turing. 3 A. M. Turing, The chemical basis of morphogenesis, Phil. Trans. R. Soc. London B 237 (1952), 37-72. P. K. Maini, K. J. Painter, H. N. P. Chau, Spatial pattern formation in chemical and biological systems, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 93 (1997), 3601-3610. x

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2.3. Mise en évidence expérimentale (1990) 4 En 2D : on a essentiellement deux motifs simples : des bandes ou des spots. La sélection de l un ou de l autre provient de la présence ou non de termes quadratiques dans la réaction. a a B. Ermentrout, Stripes or spots? Nonlinear effects in bifurcation of reaction-diffusion equations on the square, Proc. R. Soc. Lond. A 434 (1991), 413-417. Page 7 de 33 Motifs observées dans la réaction CIMA : première mise en évidence d une instabilité de Turing dans un système chimique. a G. H. Gunaratne, Q. Ouyang and H. L. Swinney, Pattern formation in the presence of symmetries, Phys. Rev. E 50 (1994), 2802-2820. a 4 V. Castets, E. Dulos, J. Boissonade and P. De Kepper, Experimental evidence of a sustained Turing-type equilibrium chemical pattern, Phys. Rev. Lett. 64 (1990), 2953-2956. P. De Kepper, V. Castets, E. Dulos and J. Boissonade, Turing-type chemical patterns in the chlorite-iodide-malonic acid reaction, Physica D 49 (1991), 161-169.

2.4. Point de départ à des modèles de pattern formation Dans son article, A. Turing fait l hypothèse abstraite des morphogènes : la différentiation cellulaire est contrôlée par la concentration de certaines molécules. On peut tenter le même genre d hypothèse en supposant que certaines espèces chimiques agissent simplement sur le mouvement cellulaire (chimiotactisme). On s intéresse au modèle à deux espèces chimiques u et v et une espèce cellulaire n 5 u = (D u u) + f(u, v), v = (D v v) + g(u, v), n = (d n n nχ 1 (u, v) u nχ 2 (u, v) v). Afin de déterminer des expressions pour χ en fonction d hypothèses biologiques, on peut utiliser la théorie des reinforced random walks 6. Page 8 de 33 5 K. J. Painter, P. K. Maini and H. G. Othmer, Development and applications of a model for cellular response to multiple chemotactic cues, J. Math. Biol. 41 (2000), 285-314. 6 H. G. Othmer and A. Stevens, Aggregation, blow up, and collapse : the ABC s of taxis in reinforced random walks, SIAM J. Appl. Math. 57 (1997), 1044-1081.

On considère une marche aléatoire sur Z, dont les transitions de probabilités dépendent des concentrations de k molécules u = (u 1,..., u k ) : p n = T + n 1 (U)p n 1 + T n+1 (U)p n+1 ( T n (U) + T + n (U) ) p n Voici deux hypothèses possibles pour les probabilités de transition T : Modèle local : la probabilité du saut ne dépend que des concentrations au point considéré : T + = T = T et p n = T (u n 1)p n 1 + T (u n+1 )p n+1 2T (u n )p n [ ] p = D 2 x2(t (u)p) = D T (u) p k x x pχ i (u) ui x Modèle de gradient : la probabilité du saut dépend de la différence de concentrations, par exemple entre sites voisins : i=1 T + n 1 = α + β(τ(u n) τ(u n 1 )) T n+1 = α + β(τ(u n) τ(u n+1 )) Page 9 de 33

On peut choisir pour T de modéliser simplement une interaction récepteur/ligand avec saturation : pour le modèle local : R 0 u T = T 0 + T 1 K + u Ce qui donne pour le modèle gradient : ce qui donne : χ = D T 1R 0 K (K + u) 2 τ = R 0u K + u χ = 2D R 0Kβ (K + u) 2 Page 10 de 33

Selon les expressions choisies pour χ, on peut générer une grande classe de motifs complexes. Page 11 de 33 Motifs obtenus avec une réponse chimiotactique issue d une combinaison d interactions récepteurs/ligands de la forme : R 1 u T = T 0 + T 1 K + u T R 2 u 2 K + u + T R 3 v 3 K + v T R 4 v 4 K + v On a supposé une concentration pré-établie des molécules u et v.

Simulations numériques du modèle complet : comparaison avec le jaguar et le poisson-lion. Page 12 de 33

2.5. Domaine croissant 7 2.5.1. Réécriture des équations en dimension un On utilise le théorème de transport de Reynold : c + (ac) = D 2 c + R(c), où a est le flot engendré par la croissance du domaine. On a donc affaire à deux termes supplémentaires : a c : un terme d advection du à la croissance locale, ( a)c : un terme de dilution dû à l augmentation locale de volume. Page 13 de 33 7 E. J. Crampin, E. A. Gaffney and P.K. Maini, Reaction and diffusion on growing domains : scenarios for robust pattern formation, Bull. Math. Biol. 61 (1999), 1093-1120. E. J. Crampin, W. W. Hackborn and P. K. Maini, Pattern formation in reaction-diffusion models with nonuniform domain growth, Bull. Math. Biol. 64 (2002), 747-769.

2.5.2. Croissance uniforme (isotropique) Description lagrangienne du domaine : on pose x = Γ(X, t) la trajectoire issue de X au temps 0. Alors a(x, t) = Γ (X, t) La croissance est uniforme lorsque Γ(X, t) = Xr(t). On se ramène alors à un domaine de taille fixe grâce au changement de variable ξ = x L(t) : avec γ(t) L(t) 2. c = 1 γ(t) D 2 c ξ + R(c) ṙ 2 r c Page 14 de 33

Croissance exponentielle : r(t) = exp(ρt) C est le cas de la prolifération cellulaire sans contrainte. Si l on suppose que l échelle de temps de la réaction est plus rapide que l expansion du milieu le phénomène d instabilité de Turing est rapide devant la vitesse d expansion on constate que le nombre de pics tend à doubler lorsque la taille du domaine double. De deux manières différentes selon la cinétique de la réaction : insertion de nouveaux pics, ou divisions des pics existants. Page 15 de 33

Croissance logistique : dr dt = ρr(1 r K ) C est essentiellement le même phénomène ; on a sous certaines conditions une transition robuste entre différents modes. Page 16 de 33

2.5.3. Croissance apicale, sur le bord : La croissance est localisée dans une étroite bande au voisinage de la frontière : [L(t) δ; L(t)]. Dans le cas limite δ 0, c est un problème de frontière en mouvement, avec a = 0 : c = 1 γ(t) D 2 c ξ + ξ L 2 L c ξ + R(c) Dans le cas d une croissance linéaire L(t) = 1 + ρt, des pics apparaissent successivement dans le sillage de la frontière. Page 17 de 33

2.5.4. Applications Les premières dents de l alligator 8. L ordre d apparition dans la lignée de dents est 4 1 5 2 6 3 7. Un modèle relativement simple permet d expliquer cette séquence. La peau de Pomacanthus semicirculatus 9 Durant le développement de ce poisson, des bandes apparaissent par insertion. Un modèle de réaction-diffusion couplé à du chimiotactisme rend compte de cela, y compris le fait que les nouvelles bandes soient d amplitude plus faible. Page 18 de 33 8 P. M. Kulesa, G. C. Cruywagen, S. R. Lubkin, P. K. Maini, J. Sneyd, M. W. J. Ferguson and J. D. Murray, On a model mechanism for the spatial patterning of teeth primordia in the Alligator, J. Theor. Biol. 180 (1996), 287-296. 9 S. Kondo and R. Asai, A reaction-diffusion wave on the skin of the marine angelfish Pomacanthus, Nature 376 (1995), 765-768. K. J. Painter, P. K. Maini and H. G. Othmer, Stripe formation in juvenile Pomacanthus explained by a generalized Turing mechanism with chemotaxis, Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999), 5549-5554.

Page 19 de 33 Développement des bandes sur la peau de Pomacanthus, et le résultat de la simulation correspondant à un domaine croissant.

2.5.5. Frequency-doubling 10 Si l on néglige le terme de dilution cṙ (croissance lente), alors on peut donner un r premier argument assez simple pour le nombre de pics doublant avec la taille du domaine. γ(t) est croissante, donc on peut réécrire l équation en remplaçant t par γ : avec dγ dt = h(γ). h(γ) c γ = 1 γ D 2 c x 2 + R(c) On considère alors l application tente de [0, 1] dans lui même : { 2x 0 x 1 p 2 (x) = 2 1 2(1 x) 2 x 1 Page 20 de 33 10 E. J. Crampin, E. A. Gaffney and P.K. Maini, Reaction and diffusion on growing domains : scenarios for robust pattern formation, Bull. Math. Biol. 61 (1999), 1093-1120. E. J. Crampin, E. A. Gaffney and P. K. Maini, Mode-doubling and tripling in reaction-diffusion patterns on growing domains : a piecewise linear model, J. Math. Biol. 44 (2002), 107-128.

A partir d une solution c(x, γ), on fabrique un nouveau candidat : q 2 (x, γ) = c(p 2 (x), γ) qui est solution de : h(γ) q 2 = 1 q 2 4γ D 2 x + R(q 2) 2 Or c(x, 4γ) vérifie lui-même 1 4 h(4γ) c = 1 4γ D 2 c x 2 + R(c) Si h(4γ) = 4h(γ) (croissance exponentielle), alors q 2 (x, γ) vérifie la même équation d évolution que c(x, 4γ). Page 21 de 33

3. 3.1. Organisation cellulaire Le cas de l amibe Dictyostelium discoideum C est un organisme unicellulaire. Durant son cycle de vie, D. discoideum prolife re individuellement tant que la nourriture est abondante. Lorsque les ressources deviennent limitantes, les amibes s organisent en un corps multicellulaire, notamment gra ce a la propagation dans le milieu d un signal chimique : la mole cule d AMPc. JJ II J I Page 22 de 33 A la fin du cycle, une fois la phase de diffe rentiation cellulaire acheve e, le corps ainsi forme culmine, et les amibes qui sont dans la partie supe rieure peuvent e tre disperse es par le vent. Plein e cran Les premie res e tapes du de veloppement de D. discoideum : spirales d AMPc, aggre gation et branchement ( streaming).

3.1.1. La signalisation 11 Lorsque le manque de nourriture se fait sentir, des ondes d AMPc se propagent en spirale dans le milieu. L apparition de ces spirales n est pas encore complètement comprise, mais est en partie expliquée par un changement de certains paramètres du système qui passe d un équilibre stable à un état excitable. Si l on suppose la densité d amibes constante, on peut modéliser l évolution de la concentration u d AMPc : u = σ [(bv + v 2 ) a + ] u2 1 + u du + 2 u, 2 v = k + uv + k (1 v). avec v la fraction de récepteurs actifs à la surface de la cellule. Page 23 de 33 11 J. Lauzeral, J. Halloy and A. Goldbeter, Desynchronization of cells on the developmental path triggers the formation of spiral waves of camp during Dictyostelium aggregation, Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997), 9153-9158.

0.9 0.8 0.7 2 1.8 1.6 1.4 v 0.6 0.5 1.2 1 0.8 0.4 0.3 0.6 0.4 0.2 0 0.5 1 1.5 2 Intuition d un système excitable : après d une perturbation au-delà d un certain seuil, l équilibre est atteint, mais seulement après une excursion. u t=0 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Définition d un milieu excitable : à partir d une perturbation, au delà d un certain seuil, une onde se propage dans le milieu sans atténuation. Page 24 de 33

3.1.2. La réponse chimiotactique 12 n ( ) + µ(n) n + χn u = 0 La densité d amibes influence la production et la dégradation d AMPc : u [ ] = σ φ(n)f + (u, v) ψ(n)f (u) + u L expression de χ : si on fait l hypothèse χ = χ 0 = constante, alors au passage du pic d AMPc, les amibes se déplaceraient de part et d autre de ce pic, vers son centre : c est le chemotactic wave paradox 13. On résoud ce problème en introduisant la mémoire du pic dans le modèle. Il suffit de faire dépendre χ = χ(v) = χ 0 A m + v m En effet, durant la phase de resensibilisation des récepteurs, v contient la mémoire à court terme du pic. v m Page 25 de 33 12 T. Höfer, J. A. Sherratt and P. K. Maini, Dictyostelium discoideum : cellular self-organization in an excitable biological medium, Proc. Roy. Soc. Lond. B 259 (1995), 249-257. T. Höfer and P. K. Maini, Streaming instability of slime mold amobae : an analytical model, Phys. Rev. E 56, 2074-2080. 13 T. Höfer, P. K. Maini, J. A. Sherratt, M. A. J. Chaplain, P. Chauvet, D. Metevier, P. C. Montes and J. D. Murray, A resolution of the chemotactic wave paradox, Appl. Math. Lett. 7 (1994), 1-5.

3.1.3. Résultats Page 26 de 33 Simulation du système précédent avec des conditions de flux nul sur le bord, et des paramètres s approchant de la réalité.

3.2. Modèles de cicatrisation épidermique 3.2.1. Cicatrisation de la cornée 14 Dans le cas de la cornée, la modélisation est simple (plaie superficielle). On considère seulement deux variables : la densité de cellules n et la concentration du facteur de croissance c. n = (D n (c) n) + s(c)n(2 n) n, c = D c c + f(n) µnc (θ + c) δc La diffusion D n (c) et la prolifération s(c) sont des fonctions croissantes de c. Pour rendre compte d une source de facteur de croissance sous-jacente, on choisit f(n) = A + B(n) avec σ 0 n < 0.2 B(n) = σ(2 5n) 0.2 n < 0.4 0 0.4 n Ce modèle admet des ondes propagées (travelling waves) comme solution. Page 27 de 33 14 P. D. Dale, P. K. Maini and J. A. Sherratt, Mathematical modelling of corneal epithelial wound healing, Math. Biosciences 124 (1994), 127-147.

Travelling waves dans le modèle précédent. Afin de calculer la vitesse du front d onde, on regarde les solutions de la variable z = x ωt, où ω est un paramètre de bifurcation. Pour l équation de Fischer, Kolmogoroff et al. 15 ont démontré que pour des solutions initiales à support compact, la vitesse de propagation de l onde était la valeur minimale de ω, correspondant à la bifurcation qui rend possible des travelling waves. Les auteurs conjecturent qu ici aussi la vitesse de propagation correspond à la valeur de ω pour laquelle il y a une telle bifurcation 16. Page 28 de 33 15 A. Kolmogoroff, I. Petrovsky and N. Piscounoff, Etude de l équation de la diffusion avec croissance de la quantité de matière et son application à un problème biologique, Moscow Univ. Bull. Math. 1 (1937), 1-25. 16 P. D. Dale, J. A. Sherratt and P. K. Maini, The speed of corneal epithelial wound healing, Appl. Math. Lett. 7 (1994), 11-14.

3.2.2. Inclusion d un champ électrique : problème de frontière variable Une modélisation plus exacte tient compte d un champ électrique physiologique à la frontière entre la zone cicatrisée et la plaie 17. Ce champ électrique accroit l invasion des cellules épithéliales dans la plaie, et augmente la vitesse du front d onde. n c = x (d(n, c) n) + F (n, c), x 2 c = D c c + G(n, c) x avec d(n, c) = D n (c) + E(n), un flux nul sur les bords, et : n ds dt + d(n, c) dn dx = 0 Chen et Friedman 18 ont démontré que sous certaines conditions vérifiées par le modèle ce problème est bien posé, et que la cicatrisation s achevait en temps fini. Ils ont montré de plus qu il existait une solution sous la forme d une onde propagée. Page 29 de 33 17 E. A. Gaffney, P. K. Maini, C. D. McCaig, M. Zhao and J. V. Forrester, Modelling corneal epithelial wound closure in the presence of physiological electric fields via a moving boundary formalism, IMA J. Math. Appl. Med. Biol. 16 (1999), 369-393. 18 X. Chen and A. Friedman, A free boundary problem arising in a model of wound healing, SIAM J. Math. Anal. 32 (2000), 778-800.

4. Développements récents 4.1. Dynamique des pics 19 On considère maintenant un système de réaction-diffusion de la forme Gierer et Meinhardt, qu on applique sur un gradient pré-existant ; autrement dit on fait varier spatialement certains coefficients. a = ε 2 2 a ap [1 + V (x)]a + x2 h, q 0 = D 2 h ar µ(x)h + ε 1 x ] 1; 1[ x2 h s avec ε 1, et un flux nul au bord. µ et V sont les précurseurs. Exploitant les propriétés du pic, on estime la solution dans l inner region y = ε 1 [x x 0 (τ)], τ = ε 2 t : h(y) = h 0 (y) + ε h 1 (y) + o(ε), ã(y) = ã 0 (y) + εã 1 (y) + o(ε) Page 30 de 33 et dans l outer region où a est exponentiellement petit : h = h 0 (x) + o(1) 19 D. Iron and M. J. Ward, A metastable spike solution for a nonlocal reaction-diffusion model, SIAM J. Appl. Math. 60 (2000), 778-802. M. J. Ward, D. McInerney, P. Houston, D. Gavaghan and P. K. Maini, The dynamics and pinning of a spike for a reaction-diffusion system, SIAM J. Appl. Math. 62 (2002), 1297-1328.

En combinant les relations vérifiées par ces termes, on détermine une équation différentielle pour le mouvement du pic. [ dgx0 dx 0 dt ε2 q dx (x 0+) + dg x 0 dx (x ] 0 ) ε2 (p + 3) V (x 0 ) p 1 G x0 (x 0 ) 2(p 1) 1 + V (x 0 ). où la fonction de Green G x0 vérifie l équation différentielle D d2 G x0 µ(x)g dx 2 x0 = δ(x x 0 ), x ] 1, 1[, dg x 0 (±1) = 0. dx Page 31 de 33

Dans le cas particulier où D 1 indépendamment de ε, on peut estimer l équation précédente : [ dx 0 dt 2ε2 q x0 µ(z)dz 1 1 ] µ(z)dz ε2 (p + 3) V (x 0 ) D(p 1) 1 2 1 2(p 1) 1 + V (x 0 ). Page 32 de 33 Comparaison entre la simulation numérique complète (ligne), et l équation différentielle précédente (croix) pour le mouvement du centre du pic.

Remerciements Je tiens à remercier Philip Maini, qui m a chaleureusement acceuilli et qui m a beaucoup aidé tout au long de mon stage ; ainsi que Benoit Perthame qui m a guidé et permis de réaliser ce stage ; et tout particulièrement Hatem Zaag pour ses conseils et pour sa grande gentillesse. Page 33 de 33