DÉCLARATION DE PRINCIPE

SOGC DÉCLARATION DE PRINCIPE No 35. avril 1995 CONFÉRENCECANADIENNE DECONSENSUSSUR LAWNOPAUSE Ce document de consensus a été revu et approuvé par le Comité exécutif er le Conseil de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada et constitue une déclarath de principe de la Société. Ce document de consensus, préparé par un comité ad hoc pour le compte de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada, apparaîtra comme série dans le Communiqué de la SOGC. (2 partie de 4) MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE ) Les maladies cardiovasculaires sont les principales causes de décès au Canada. En 1990, elles ont emporté 36 266 Canadiennes, soit 41 pour 100 des décès chez les femmes, plus que tous les décès dus au cancer.' Les Canadiennes vivent en moyenne sept ans de plus que les Canadiens. Durant ces sept ans, les maladies cardiovasculaires ne le cèdent qu'aux maladies articulaires et osseuses comme facteurs de limitation des activités et de réduction de l'autonomie des femmes.2 Elles constituent l'une des grandes menaces pour la santé des femmes. Les maladies cardiovasculaires apparaissent chez les femmes dix ans plus tard que chez les hommes et cet intervalle de dix ans est lié au début de la mén~pause.~ II existe des facteurs de risque reconnaissables chez les hommes et chez les femmes. Nous donnons au Tableau 1 les facteurs de risque communs aux hommes et aux femmes : certains sont modifiables et on peut agir sur ces facteurs pour tenter de prévenir ou de retarder les maladies cardiovasculaires. Un facteur propre aux femmes augmente le risque de maladie cardiovasculaire après la ménopause : la carence en oestrogènes. L'oestrogénothérapie substitutive postménopausique peut réduire le risque de maladie coronarienne d'environ 50 pour On constate que la protection existe il tous les âges et qu'elle est plus efficace chez les femmes qui prennent actuellement des oestrogènes; elle devient maximale chez celles qui utilisent des oestrogènes depuis plus de 15 ans. Contrairement à ce qu'on croyait auparavant, à savoir que I'oestrogénothérapie substitutive était contre-indiquée en présence de facteurs de risque comme le diabète, l'hypertension ou une dyslipidémie, il est maintenant évident que, même en cas de coronaropathie ou d'infarctus du myocarde (et particulièrement pour ce groupe), I'oestrogénothérapie substitutive a vraiment un effet pr~tecteur.~ En fait, les femmes présentant une coronaropathie tire le plus grand profit de l'utilisation des ) oestrogènes.6 poky Statements: This policy reflects emerging clinical and scientific advances as of the date issued and is subject to change. The information should not be construed as dictating an exclusive course of treatment or procedure to be followed. Local institutions can dictate amendmentsto these opinions. They should be well documented it modified at the local level. Copies available for $5.00. Declaration de principe: La Declaration de principe fait état des percées récentes et des progres cliniques et scientifiques a la date de publication de celle-ci et peut faire l'objet de modifications. II ne taut pas interpreter l'information qui y figure comme l'imposition dune procedure ou d'un mode de traitement exclusifs a suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications a apporter à la Déclaration de principe. En l'occurrence. il faut qu'il y ait documentation à I'appui a cet établissement. Copies disponibles, 5.00$ chacune.

r TABLEAU 1 FACTEURS DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE NON MODIFIABLES Sexe (sexe masculin) Âge Antécédents familiaux de coronaropathie (âge inférieur à 60-65 ans pour les femmes) (âge inférieur à 55-60 ans pour les hommes) MODIFIABLES MAJEURS Usage du tabac Hypertension Hypercholeçtérolémie Diabète sucré i' MINEURS Hypertrig lycéridémie Taux faible de HDL-cholest4roI Obésité (surtout abdominale) Absence d'activité physique Facteurs psycho-sociaux Les mécanismes par lesquels les oestrogènes exerceraient des effets cardiovasculaires bénéfiques sont multiples, i3 commencer par les changements dans le profil des liquides sériques (Tableau 2).'- lo Les changements dans le profil lipoprotéique expliquent en partie l'incidence réduite d'artériosclérose chez les patientes sous oestrogénothérapie substitutive. II est possible que d'autres mécanismes interviennent pour expliquer le ralentissement de la progression de l'artériosclérose." De plus, les effets directs des oestrogènes sur la paroi artérielle pourraient bien favoriser une amélioration de la fonction vasculaire (Tableau 3).12-" Certains se sont inquiétés du fait qu'un progestatif ajouté à une oestrogénothérapie substitutive peut modifier le profil lipoprotéique et avoir un effet néfaste." Un tel effet existe-t-il vraiment? Et, si c'est le cas, est-il important?", '' La question reste posée. Cependant, mesure qu'on approfondit l'importance relative des différents mécanismes cardioprotecteurs des oestrogènes, il devient clair que, quel que soit l'effet des progestatifs sur les lipides, cet effet n'atténue en rien les bienfaits cardio-vasculaires dus aux oestrogènes.mz2 II faut reconnaître que les preuves convaincantes de l'effet cardioprotecteur de I'oestrogénothérapie substitutive reposent sur des études prospectives eff ectuées durant la dernière décennie. Trois essais cliniques randomisés à double insu, contrôlés par placebo, ont lieu actuellement aux États-Unis avec l'appui du National Institute of Health. L'étude

d'intervention PEP1 (Postmenopausal strogen/progestin lnterventiun Trials) étudie, sur une période de trois ans, les effets d'oestrogénothérapies substitutives avec ou sans progestatif sur les facteurs de risque de maladie cardiovascuiaire. Les résultats devraient être publiés à la fin de 1 994. L'étude de prévention secondaire HERS (Heart and strogen/progestin Replacement Study) porte sur des femmes ménopausiques atteintes de cardiopathie athéroscléreuse, réparties de façon aléatoire pour recevoir soit une association oestro-progestative continue, soit un placebo. Les résultats devraient être publiés en 1999. Enfin, l'étude WHI (Women's Health Initiative), commencée en mars 1993, suivra cinquante mille femmes pendant onze ans. Elle comparera trois protocoles de traitement et un traitement par placebo. On espère que ces trois études ambitieuses permettront de répondre aux questions concernant les effets des associations oestro-progestatives sur le risque cardiovasculaire. Pour le moment, l'existence d'un important effet cardioprotecteur de I'oestrogénothérapie substitutive avec ou sans progestatif est bien acceptée. Les maladies cardiovasculaires constituent la principale cause de décès chez les femmes ménopausiques et on a démontré que les oestrogènes avaient un effet protecteur important. TABLEAU 2 EFFETS DES HORMONES SEXUELLES SUR LES LIPIDES LDL-cholestéml HDL-dol. TG ApolipopmMines Apolipoprotéines A-1 B HDL,, HDL, Oestmgènes Oraux 1,r?. Oestrogènes Tran sdemiques 1 neutre ou J. légère i Progestatifs neutre neutre (aux doses courantes en ou hormonothérapie substitutive) Itgère 1 II TABLEAU3 MÉCANISMES CARDIOPROTECTEURS DE L'OESTROGÉNOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE II 0 changement du profil des lipides oxydation réduite des particules de LDL-cholesgrol;'Z 0 diminution de la formation de plaques athéromase~ses;'~ 0 déclenchement d'une va~odilatation'~ 0 prévention des thromboses;" diminucon de I'insulino-résistance.'6 J. RÉSUMÉ 1. 2. 3. 4. 5. La carence en oestrogène est une cause majeure de maladie cardiovasculaire chez les femmes posîménopausiques. Les études démontrent l'effet protecteur de l'oestrogénothérapie substi$tive contre les maladies cadiovasculaires. Contrairement à ce qu'on croyait anîérieurement, les fumeuses, les femmes souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine et celles qui ont des antécédenk de thrombose coronarienne devraient pouvoir elles aussi bénéficier des avantages de l'oestrogénothérapie substitutive. Le Comité appuie le recours à I'oestogénothérapie substitutive pour la prévention des maladies cardiovasculaires, mais ne saurait trop insisîer sur i'importance d'une alimentation équilibrée, de i'exercice, de h diminution du stress et de l'arrêt de I'usage du tabac. L'addition d'un progestatif aux doses faibles recommandées ne semble pas diminuer I'effet cardioproaecteur des oestrogènes.

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OSTÉOPOROSE ET HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE La production osseuse augmente avec l'âge, pour atteindre un maximum vers 35 ans. Par la suite, il se produit une perte osseuse graduelle, qui s'accélère après la ménopause. Ce processus normal de vieillissement est accentué chez beaucoup de femmes et aboutit à une incidence élevée de fractures survenant après des traumatismes mineurs. Au cours de la vie d'une femme, le risque de fracture du col du fémur est de un sur six et celui de fracture vertébrale, de un sur quatre. De 12 à 20 pour 1 O0 des femmes subissant une fracture du fémur meurent dans les six mois. Parmi celles qui y survivent, 20 à 30 pour 100 ont besoin de soins infirmiers de longue durée. En 1990, au Canada, environ 18 O00 femmes ont eu une fracture du fémur. Ces fractures ont des conséquences graves pour les femmes, car elles se traduisent par de la souffrance, par une diminution de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie et par une perte d'autonomie.', Les résultats des nombreuses études cliniques exécutées dans les règles confirment amplement les effets protecteurs importants des oestrogènes exogènes sur la densité os~euse.~ En raison des risques perçus de cancer ou de difficultés à poursuivre le traitement, toutes les femmes ne sont pas disposées à prendre des oestrogènes. II serait utile de pouvoir identifier les femmes à risque (toutes ne le sont pas), afin que leur médecin puisse leur offrir l'appui et les conseils nécessaires. II n'est pas possible de déceler tous les cas, mais on peut se guider sur certains facteurs de risque connus (Tableau l).4 1 La densitométrie osseuse est la méthode la plus précise pour anticiper les fractures. L'évaluation systématique de la masse osseuse, chez toutes les femmes, demeure controversée. On manque de données prospectives sur l'effet d'un tel dépistage sur l'incidence de fractures. Au Canada, où la disponibilité de I'absorptiométrie X double énergie (DEXA) est limitée, la densitométrie osseuse ne peut être utilisée que de façon sélective. Le Comité recommande l'utilisation de I'absorptiométrie de façon sélective et analyse en détail cet aspect dans la section sur l'évaluation. Si le seul effet bénéfique de l'évaluation systématique de la masse osseuse était d'encourager davantage de femmes à suivre une hormonothérapie substitutive, un tel dépistage serait probablement avantageux pour les Canadiennes? Les femmes doivent envisager le recours aux oestrogènes dès le début de la ménopause, en particulier à cause du renouvellement accru des cellules osseuses qui se produit à ce moment-là. Fort heureusement, on dispose d'une période de grâce de deux ou trois ans pendant laquelle l'utilisation des oestrogènes peut compenser la perte Même si ce sont là les recommendations du comité, les femmes ne se présentent pas toutes immédiatement après le début de la ménopause. Une oestrogénothérapie commencée plus tard préserve la densité osseuse résiduelle; on a de plus constaté une diminution du risque de fracture, même à un stade tardif. Toutes les formes d'administration d'oestrogènes sont, en principe, efficaces pour prévenir la perte osseuse, pourvu qu'on obtienne une concentration adéquate d'oestrogènes dans les tissus. Une conférence internationale sur l'ostéoporose a eu lieu en 1990 à Copenhague. Le rapport de consensus qui a suivi en 1991 indique les doses minimales d'oestrogènes pour la prophylaxie et le traitement efficace de l'ostéoporose (Tableau 2).7v On doit maintenir un remplacement adéquat des oestrogènes pendant au moins dix ans après l'âge de 50 ans pour assurer une protection maximale du tissu osseux. Cela ne signifie pas qu'il faille ensuite interrompre I'oestrogénothérapie. D'autres études s'imposent pour préciser la durée optimale du ) traitement.

Il Il Facteurs génétiques: i FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS A L'OSTÉOPOROSE POSTMÉÉNOPAUSIQUE ET LIÉE A L*aGE sexe féminin race blanche ou asiatique antécédents familiaux ossature délicate Facteurs endocriniens: sexe féminin ménopause (ou ovariectomie bilatérale) précoce nu Iliparité Facteurs environnementaux: Médicaments: apports faibles de calcium la vie durant sédentarité abus d'alcool usage du tabac forte consommation de caféine, alimentation riche en protéines, en sodium ou en phosphates cortisone héparine anti-épileptiques traitement thyroidien A doses élevées Adapte de Lindsay, R4 On doit évaluer le régime alimentaire des femmes sous hormonothérapie substitutive pour assurer un apport quotidien minimal de 800 à 1 200 mg de calcium élémentaire. En l'absence d'oestrogénothérapie, on doit envisager des suppléments alimentaires de calcium dans le cadre d'un régime thérapeutique, de façon à assurer un apport quotidien de 1 O00 à 1 500 mg de calcium. Les études à long terme des apports de calcium ne montrent aucun effet protecteur contre l'ostéoporose, même à doses élevée^.^ II faut discuter avec chaque patiente d'un programme d'exercices adapté à ses besoins. Les exercices aérobiques et les exercices avec des poids sont importants pour préserver la résistance des os et le tonus musculaire de la patiente et pour conserver un bon sens de l'équilibre. Ce dernier aspect est particulièrement utile pour prévenir les chutes et les fractures. Une demi-heure de marche rapide par jour suffit pour la plupart des femmes de ce groupe d'âge. Lorsqu'une ostéoporose est diagnostiquée, I'oestrogénothérapie demeure le traitement de choix, mais on a aussi recours à d'autres traitements (étidronate, calcitonine, fluorure, progestatifs, 1,25- dihydroxy-cholécalciférol, etc.). Ces traitements dépassent toutefois la portée du présent document.

~~ ~ TABLEAU 2 POSOLOGIES MINIMALES EFFICACES POUR LA PROPHYLAXIE ET LE TRAITEMENT DE L'OSTÉOPOROSE O est rog ènes con jug ués équi ns (Prémarine) Su If ate d'oestrone men) 0,625 mg 0,625 mg 17 P-oestradiol (Est race) Oestradiol Transdermique (Estraderm) 50-100 mcg RÉSUMÉ 1. Les fractures chez la femme postménopausique ont des conséquences médicales et sociales graves. 2. La carence en oestrogènes joue un r8le de premier plan dans la perte de densité osseuse après la ménopause. 3. L'hormonothdrapie substitutive prévient cette perte de densité osseuse et réduit l'incidence de fractures; elle devrait être offerte à toutes les femmes dès le début de la ménopause. 4. Les facteurs de risque cliniques ne sont pas suffisamment sensibles pour permettre d'identifier les femmes les plus à risque. 5. La densitométrie osseuse est le meilleur moyen de diagnostiquer l'ostéoporose. 6. Au Canada, la densitométrie osseuse ne peut &re utilisée que de façon sélective. 7. Les facteurs liés au mode de vie, par exemple l'alimentation et l'exercice, sont extrêmement importants pour maintenir les os en bon état, mais doivent etre utilisés conjointement avec l'hormonothérapie substitutive, afin de donner des résultats optimaux. BI B L I O G RA PHI E 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Melton LS. Epidemiology of fractures. In: Riggs BL, Melton LS. eds. Osteoporosis: Etiology, Diagnosis and Management, New York, Raven Press 1988:133-54. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination, 1987:2, Update. CMAJ 1988, 138:618-26. Consensus Development Conference: prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1991 :90:107-10. Lindsay R, Tohme F. Alterations in skeletal homeostasis with age and menopause. In: Mishell DR, Menopause. Year Book Med Publishers 1987:77-90. Melton J, Eddy DM, Johnson C. Screening of osteoporosis. Am Inter Med 1990;112:516-28. Johnston CC, Melton LS, Lindsay R, Eddy DM. Clinical indications for bone mass measurements. A report from the Scientific Advisory Board of the National Osteoporosis Foundation. J Bone Min Res 1989;4 (supp 2):l-28. Christiansen BJ. Riis Postmenopausal osteoporosis. Handelstrykkeriet Aps, Aalborg, Denmark. 1990:58. Consensus Development Conference. Prophylaxis and Treatment of Osteoporosis. Amer J of Med. 1991 ;90:107-10.

HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE ET CANCER Au cours des dernières années, on a signalé une diminution de 50 pour 100 des infarctus du myocarde chez les femmes postménopausiques recevant une hormonothérapie substitutive.') Cette nette diminution du nombre de maladies cardiovasculaires et les effets protecteurs de l'hormonothérapie déjà bien connus contre l~ostéoporose4 et l'atrophie uro-génitale5* 24 nous ont incité à encourager toutes les femmes postménopausiques à envisager une hormonothérapie substitutive. Toutefois, la plupart des Canadiennes hésitent à suivre un tel traitement, en grande partie parce que les médias ont largement fait état d'un lien possible entre l'hormonothérapie substitutive et les risques de cancer. II est important de mettre ces risques en perspective et d'examiner le risque relatif pour toute femme postménopausique d'être atteint d'un cancer. Ces renseignements sont fournis dans le Tableau 1. Pour une femme de race blanche de 50 ans ou plus, le risque de cancer de l'endomètre est de 2,6 pour 100; la probabilité qu'elle en meure se situe entre 0,3 et 0'7 pour 100.' Nous allons donc examiner en détail le lien entre les oestrogènes, les progestatifs et la formation de néoplasies endométriales, ovariennes ou mammaires. 91 1 TABLEAU1, Site INCIDENCE DE CANCER ET TAUX DE MORTALITÉ C HU LES FEMMES. SELON LE SITE DU CANCER - ÉTATS-UNIS. 1000 nombre de nouveaux cas pourcentage de nouveauxcaç nombre de décès pourcentage de décès Tous sites 520,000 (1 00%) 240,000 (1 00%) Poumons 55,000 (11%) 50,000 (21 %) Sein 150,000 (290/) 44,000 (1 8%) Côlon et rectum 79,000 (1 5%) 30,900 (1 3%) Ovaire 20,500 (4%) ' 12,400 (5%) Utérus et coi 46,500 (9%) 10,000 (4%) Voies urinaires 22,000 (4%) 7,400 (3%) Peau 12,800 (3%) 3,100 (1%) Bouche 10,l O0 (2%) 2,775 (1%) Auîres (27%) (34%) Chapitre 34, Continuing Medical Care of the Menopausal Woman, LBO Piouffe Jr., et al. Comprehensive Management of Menopause, Springer-Verlag, New York, NY, 1993, page 379 (Source: Silverberg, 1990) Reproduction autorisée CANCER DE L'ENDOMÈTRE Au début des années 1960, les oestrogènes étaient largement utilisés pour traiter les changements hypo-oestrogéniques postménopausiques. Cependant, au milieu des années 70, bon nombre de recherches commençaient à signaler que le risque de cancer de l'endomètre était presque trois fois plus élevé chez les femmes sous oestrogénothérapie substitutive? Dans la grande majorité des cas, ces tumeurs d'origine oestrogénique étaient curables, fait confirmé par l'étude de Collins et al, qui n'a décelé aucune augmentation du taux de mortalité lié au cancer

de l'endomètre.'' II était néanmoins approprié de soupeser les avantages de I'oestrogénothérapie substitutive en fonction des risques. La plupart des femmes postménopausiques atteintes d'un cancer de l'endomètre ne reçoivent pas d'hormonothérapie substituti~e.'~~~~ Les femmes obèses (c.-à-d. 50 livres au-dessus de leur poids idéal) présentent un risque dix fois plus élevé de développer cette forme de cancer", soit trois fois plus que les femmes suivant une oestrogénothérapie substitutive non compensée par un progestatif. Ce taux élevé de néoplasies endométriales chez les femmes postménopausiques obèses est lié à la production endogène d'oestrogènes par la conversion périphérique de I'androstènedione en oestronei3 et au fait que le taux de globuline liant spécifiquement l'oestradiol est nettement réduit chez les femmes 0bè~es.l~ II en résulte une production accrue d'oestrogènes et une concentration élevée d'oestradiol libre qui stimule les tissus cibles comme l'endomètre? Les femmes atteintes d'une maladie du foie" et ayant des antécédents d'ovaires polykystiques'' présentent également un risque élevé de cancer de l'endomètre, parce qu'une faible concentration de globuline liant l'oestradiol entraîne un taux accru d'oestradiol libre.13,) Théoriquement, la progestérone joue un rôle anti-oestrogénique dans l'utérus en diminuant le nombre des récepteurs cytoplasmiques des oestrogènes'8 et en induisant la production de 17 bêta-hydroxystéroïde-déshydrogénase." Ceci favorise le métabolisme de l'oestradiol, l'oestrogène le plus actif, au profit de l'oestrone, moins active. Dans le cadre d'études prospectives, Gambrel12', Varma 21, et d'autres22, ont montré que les femmes à qui on prescrivait une hormonothérapie substitutive comportant un progestatif étaient moins susceptibles de développer un cancer de l'endomètre que les femmes n'ayant recours à aucune forme d'hormonothérapie. Cela est probablement dû au fait que les femmes présentant un risque élevé de cancer de l'endomètre (les femmes obèses, par exemple) sont protégées par le progestatif ajouté à leur traitement. Par conséquent, une hgrmonothérapie substitutive comportant un progestatif n'augmente pas le risque de cancer de l'endomètre; au contraire, elle assure une protection contre ce cancer. II règne une certaine confusion en ce qui concerne le traitement des femmes ayant des antécédents de cancer de l'endomètre. Les Études de Creasman et al" sont les premières à avoir démontré que l'hormonothérapie substitutive n'était pas contre-indiquée chez les femmes ayant une néoplasie endométriale de stade I, grade I. Étant donné le taux élevé de survie à long terme après le traitement chirurgical d'un cancer de l'endomètre pris à un stade précoce,12 évalué à plus de 90 pour 100, et le taux de récurrence faible, évalué à seulement 5 pour 100, les bienfaits de l'hormonothérapie substitutive l'emportent largement sur les risques. II est donc recommandé de prescrire à ces femmes une hormonothérapie substitutive, après le traitement 23 du cancer de l'endomètre de stade I, grade Dans le cas des cancers endométriaux de stade ou de grade plus élevé, ou qui n'ont pu être complètement traités chirurgicalement en raison d'une impossibilité d'opérer, l'hormonothérapie substitutive doit être individualisée, étant donné que le risque de récurrence peut atteindre 50 pour 100, même sans traitement. Le comité n'est parvenu à aucun consensus sur la question de l'hormonothérapie substitutive pour ces patientes. De plus, les études épidémiologiques montrent globalement une diminution du risque de cancer de l'endomètre de 11,7 pour 1 O0 pour chaque année d'utilisation dun contraceptif oral. Elles confirment que la protection dure au moins 15 ans après l'arrêt de l'utilisation du contraceptif 0ra1.55'56

~~ RÉSUMÉ - CANCER DE L'ENDOMÈTRE 1. 2. 3. 4. 5. Selon les données actuellement disponibles, les bienfaits de l'hormonothérapie substitutive l'emportent sur les risques de cancer de l'endomètre. L'addition d'un progestatif réduit le risque de cancer de l'endomètre. Pour certaines femmes présentant un risque accru de cancer de l'endomètre, l'addition d'un progestatif réduit le risque et assure une protection, quel que soit l'âge. L'hormonothérapie substitutive n'est pas contre-indiquée pour les femmes qui ont eu un cancer de l'endomètre de stade I, grade I traité chirurgicalement. Les contraceptifs oraux administrés durant les années de reproduction ont un effet protecteur contre le cancer de l'endomètre. CANCER DE L'OVAIRE Certains médecins hésitent à prescrire une hormonothérapie substitutive à des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, craignant de réduire la durée de survie ou d'augmenter la probabilité de récurrence. Pour dissiper la confusion, nous devons soupeser les facteurs de risque et les effets des hormones sur l'évolution du cancer de l'ovaire. Chaque année, près de 21 O00 cas de cancers de l'ovaire sont diagnostiqués et près de 13 O00 femmes meurent de cette maladie.= Le cancer de l'ovaire constitue une cause majeure de décès chez les Américaines et les Canadiennes. Entre 1'4 et 2 pour 100 (soit 1 sur 70) des Nord-américaines souffriront d'un cancer de l'ovaire au cours de leur vie. Certains facteurs de risque de cancer de l'ovaire sont bien Les femmes ayant des antécédents héréditaires de cancer de l'ovaire ont une probabilité de 50 pour 100 de développer ce type de cancer2'. Trois syndromes sont associés à ce risque accru : 1. Syndrome de cancer de l'ovaire à site spécifique.'' 2. Syndrome de cancer sein-ovaire.2b 3. Cancer colo-rectal non polyposique héréditaire (Syndrome de Lynh 30 Une ovulation incessante3'~ 32 à cause des lésions répétées de l'épithélium ovarien peut expliquer la plupart des facteurs suivants : nulliparité et première grossesse tardive, infertilité et apparition précoce des premières règles. L'effet de taux élevés de gonadotrophines dans le sang33t34 pourrait également constituer une cause importante de cancer de l'ovaire. Cette dernière observation expliquerait l'incidence accrue de cancer de l'ovaire chez les femmes de plus de 45 ans, apparemment liée à l'utilisation d'hormones gonadotropes et à une ménopause tardive. D'autres facteurs, qui n'ont pas encore été étudiés, tels que des effets viraux ou environnementaux, pourraient aussi intervenir. L'apparition précoce des premières règles, la nulliparité, une première grossesse tardive et l'infertilité se traduisent pour la femme par une ovulation incessante. II est possible que les lesions répétées de l'épithélium ovarien augmentent le risque de cancer de l'ovaire. L'ovulation incessante expose ces femmes à des taux mensuels élevés de gonadotrophines. Si ces taux sont cancérigènes, ce phénomène pourrait également expliquer l'augmentation de l'incidence de cancer de l'ovaire observée chez les femmes de plus de 45 ans.

1 II y a beaucoup de confusion concernant le rôle des récepteurs d'hormone. On a observé une certaine concentration de récepteurs des oestrogènes, de la progestérone, des androgènes et de la LH-RH dans les néoplasmes Contrairement aux cancers du sein et de l'endomètre, où la présence de ces récepteurs a des répercussions au niveau du pronostic et du traitement, il n'existe aucune corrélation entre ces récepteurs et le traitement ou la survie des patientes dans les cas de néoplasie ovarienne. Certains facteurs réduisent l'incidence du cancer de l'ovaire, tels que la multiparité et l'utilisation de contraceptifs oraux. Ces derniers réduisent le risque d'environ 50 pour 100 après cinq ans d'utili~ation.~~ Puisqu'il a été démontré que les contraceptif oraux réduisaient le nombre de cancers de il serait logique d'offrir cette option comme mesure préventive à toutes les femmes, et à plus forte raison aux femmes en âge de procréer présentant un risque élevé de cancer de l'ovaire. Cette option devrait être offerte aux femmes ayant des antécédents familiaux, non héréditaires, de cancer de l'ovaire. Les patientes ayant des antécédents héréditaires de cancer de l'ovaire devraient subir une ablation des ovaires après qu'elles ont eu leurs enfants. Les études épidémiol~giques~~* *2 n'ont pas pu établir avec certitude quel était le risque de cancer de l'ovaire lié à une oestrogénothérapie substitutive. Ces études signalent un risque relatif de 0'6 à 1,6, mais ce résultat n'est fondé que sur un petit nombre de cas.43 1 y. Par contre, l'unité d'oncologie gynécologique du Royal Marsden Hospital, à Londres, a mené une des plus importantes études auprès de 373 patientes âgées de 50 ans ou moins, atteintes d'un cancer de l'ovaire. On a administré à 78 d'entre elles une hormonothérapie substitutive débutant quatre mois (valeur médiane) après le diagn0stic.3~ Certaines ont suivi le traitement pendant plus de 49 mois sans qu'on décèle de différence significative dans les taux de survie et de récurrence par rapport aux patientes qui n'avaient pas reçu d'hormonothérapie substitutive? Étant donné les bienfaits de I'oestrogénothérapie relativement aux maladies cardiovasculaires, à l'ostéoporose et au soulagement des symptômes désagréables de la ménopause (symptômes vasomoteurs et atrophie génito-urinaire), nous concluons que les patientes ayant eu un cancer traité de l'ovaire, et en particulier celles qui, par mesure de préventions, ont subi une ablation des ovaires à un âge précoce, doivent avoir accès à une hormonothérapie substitutive? Les données actuellement disponibles semblent indiquer que l'addition d'un progestatif ne présente pas d'avantage réel après une hystérectomie ou une salpingo-ovariectomie bilatérale. D'autres importants essais randomisés et contrôlés seront nécessaires pour déterminer si l'hormonothérapie substitutive a des effets bénéfiques sur les survivantes à un cancer de l'ovaire. Selon les recherches menées jusqu'à ce jour, l'existence d'un lien entre les oestrogènes et les tumeurs épithéliales malignes de l'ovaire n'est pas démontrée. RÉSUMÉ - CANCER DE L'OVAIRE 1. 2. 3. 4. Pour les femmes en âge de procréer, les contraceptifs oraux offrent une protection contre le cancer de l'ovaire. L'hormonothérapie substitutive n'augmente pas le risque de cancer de l'ovaire. Après le traitement d'un cancer de l'ovaire, I'oeçtrogénothérapie doit être proposée et non refusée. L'effet des hormones sur les rares cas de cancer de l'ovaire non épithélial demeure inconnu.

CANCER DU SEIN Nombre de femmes refusent les nombreux bienfaits de l'hormonothérapie substitutive par crainte d'une augmentation du risque de cancer du sein. Une étude a rapporté en effet que, chez sept femmes sur dix, c'est la crainte du cancer du sein qui leur fait refuser l'hormonothérapie substitutive. Le risque du cancer du sein durant la vie d'une femme est passé de 1 sur 13 en 1973, à 1 sur 8 en 1993. II convient cependant de préciser que, si l'incidence de cette forme de cancer est de 1 sur 8 à 85 ans, elle est de 1 sur 217 à 40 ans, de 1 sur 50 à 50 ans et de 1 sur 24 à 60 ans.44 (Voir Tableau 2.) Environ 34 pour 100 des cancers du sein se produisent chez des femmes de moins de 50 ans et seulement 20 pour 100 chez les femmes ayant des antécédents familiaux de tels cancers? Parmi les facteurs de risque associés au cancer du sein, citons l'alimentation, les hormones exogènes (contraceptifs oraux ou hormonothérapie substitutive), la consommation d'alcool, les traumatismes mammaires, les infections virales, un niveau socio-économique élevé et l'obésité. Aux États-Unis, on projetait, pour l'année 1993, 46 O00 décès attribuables au cancer du sein et 350 O00 autres attribuables aux maladies cardiovasculaires. TABLEAU 2 Par âge 25 1/19 '608 30 1 I525 35 1 /622 40 1/217 45 1 /93 50 1/50 55 1 /33 60 1 /24 65 1/17 70 1/14 75 1/11 80 1/1 O A vie: 85 1 /9 1 /0 Source: PROBAB~ LITÉ D'APPARITION D'UN CANCER DU SEIN National Cancer Institute Surveillance Program U. S. National Alliance of Breast Cancer Organizations. Octobre 1992 L'oestrogénothérapie substitutive et, plus récemment, l'hormonothérapie sub~titutive,~' ont fait l'objet de nombreuses recherches pour déterminer si elles constituaient des causes possibles d'augmentation du risque relatif de cancer du sein. Les efforts pour arriver à un consensus ont plutôt créé de la confusion. Nous présentons donc un résumé de cinq méta-analyses publiées dans les cinq dernières années. Ces données sont fournies dans le Tableau 3.

c a ) II apparaît évident, d'après les chiffres qui précèdent, que le risque relatif est essentiellement de 1,1, à l'exception de celui de l'étude de Steinberg qui fait état d'un risque relatif de 1,3.50 Notons cependant que ce risque relatif est apparu après quinze ans d'utilisation des oestrogènes. Dans l'étude menée par Dupont,48 on n'a fait état d'aucune augmentation significative du risque relatif associé à une dose de 0,625 mg d'oestrogènes conjugués équins. On a signalé cependant la possibilité d'un doublement du risque lorsque la dose passe à 1'25 mg. On a noté aussi que des antécédents de tumeurs mammaires bénignes ne constituaient pas une contre-indication à l'utilisation d'une dose de 0,625 mg d'oestrogènes conjugués équins. Le rôle du progestatif demeure obscur. Nous ne pouvons affirmer avec certitude que l'addition d'un progestatif à une oestrogénothérapie substitutive peut augmenter ou diminuer le risque de cancer du sein. Toutefois, ce manque de certitude concernant le cancer du sein ne devrait pas nous permettre d'oublier le rôle protecteur important des progestatifs contre le cancer de l'endomètre. Lorsqu'un diagnostic de cancer du sein est posé, le fait d'avoir suivi une hormonothérapie substitutive ne semble pas diminuer les chances de survie.52 Bien que ces questions soient de prime importance en ce qui concerne un lien éventuel entre l'hormonothérapie substitutive et le cancer du sein, d'autres questions demeurées sans réponse constituent une source de confusion pour les patientes et pour les médecins. Le comité ne peut pas présenter de recommandations fermes, mais off re néanmoins les suggestions suivantes : 1. Une tumeur mammaire bénigne ne constitue une contre-indication à l'hormonothérapie substitutive. 2. Si une biopsie d'une lésion mammaire révèle des changements atypiques, sans matignite franche, il existe déjà un risque accru de cancer du sein, que la patiente ait recours ou non à une hormonothérapie substitutive. Le comité ne peut pas recommander une hormonothérapie substitutive systématique dans de telles circonstances. Toutefois, si la patiente est prête à accepter le risque que l'hormonothérapie substitutive ait des effets néfastes, il faut lui laisser le choix. 3. La même suggestion est faite dans le cas d'une patiente préménopausique dont une parente au premier degré est atteinte d'un cancer du sein. Par contre, si deux parentes au premier degré ou plus ont eu un cancer du sein, l'hormonothérapie substitutive est contre-indiquée. 4. Le comité est opposé à l'hormonothérapie substitutive dans le cas d'une femme atteinte d'un cancer du sein. Dans de très rares cas, une hormonothérapie substitutive peut être prescrite si la patiente donne son consentement éclairé. TABLEAU 3 OESTROGÉNOTHÉRAPIE ET CANCER DU SEIN Méta-analyse Nombre R.R. IC 95% d'études Armstrong BK46 23 Bates SK4' 11 Du Pont WD et al.48 28 Sillero-Arenas M et al.49 47 Steinberg KK, et al.'' 16 1,O1 0'95-1,O8 1,O3 0,87-1 '17 1,O8 0,96-1'2 1,O6 1'00-1,18 1,3 1,2-1.6

RÉSUMÉ - CANCER DU SEIN 1. 2. 3. 4. L'administration d'oestrogènes dans le cadre d'une hormonothérapie substitutive ne semble pas augmenter le risque associé de cancer du sein. On ignore encore si l'addition d'un progestatif à une oestrogénothérapie substitutive, à des fins de protection contre le cancer de l'endomètre, a des effets favorables ou non sur le risque de cancer du sein. Les antécédents de tumeur mammaires bénignes ne constituent pas une contre-indication à l'hormonothérapie substitutive. Beaucoup de questions demeurent sans réponse. BI BLlOG RA PHI E 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 1 o. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Sullivan JM, Zwagg RV, Lemp GF, et al. Postmenopausal estrogen use and coronary atherosclerosis. Ann Intern Med 1988; 108:358-63. Ferenczy A. Endometrial carcinoma and its precursors in relation to Hormone Replacement Therapy. Comprehensive Management of Menopause, Springer Verlag, 1993, New York, NY p.254. Wilson PWF, Garrison R J, Castelli WP. Postmenopausal estrogen use, cigarette smoking, and cardiovascular morbidity in women over 50: The Framingham study, New Engl J Med 1985; 313:1038-43. Christiansen C, Christiansen MS, McNair P, et al. Prevention of early post-menopausal bone loss: controlled two-year study in 315 normal females. Eur J Clin Invest 1980; 10:273-9. Lauretzen CH. The female climacteric syndrome: significance, problems and treatment. Acta Obstet Gynaecol 1976; 53 (Suppl):47-61. Wigle DT, Grace M, Smith ES. Estrogen use and cancer of the uterine corpus in Alberta. CMAJ 1978; 118:1276-8. Ziel HK, Finkle WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. New Engl J Med 1975; 293:1167-70. Antunes CM, Strolley PD, Rosenshein NB, et al.'endometrial cancer and estrogen use. Report of a large case-control study. New Engl J Med 1979; 300:9-13. Weiss NS, Szekely DR, Austin DF. Increasing incidence of endometrial cancer in the United States. New Engl J Med 1976; 294:1259-62. Collins JA, Allen LH, Donner A, et al. Oestrogen use and survival in endometrial cancer. Lancet 1978; 2:961. Wynder EL, Escher GC, Mantel N. An epidemiological investigation of cancer of the endometrium. Cancer 1966; 19:489-520. National Cancer Institute of Canada. Canadian cancer statistics 1990. Toronto, Canada, 1990. Siiteri PK, Nisker JA, Hammond GL. Hormonal basis of risk factors for breast and endometrial carcinoma. In: Jacobelli S, King RJB, Lindner HR, Lippman ME, eds. Progress in cancer research and therapy: hormones and cancer. New York; Raven Press, 1980. Nisker JA, Hammond GL, Siiteri PK. More on fathess and reproduction. (Letter) New Engl J Med 1980; 303:1124. Siiteri PK, Murai JT, Hammond GL, et al. The serum transport of steroid hormones. Recent Prog Horm Res 1982; 38:457-510. Nisker JA, Oliver GD, Menopause: rationale for management. Patient Care July 1990. Nisker JA, Ramzy I, Collins, JA. Adenocarcinoma of the endometrium and abnormal ovarian function in young women, Am J Obstet Gynecol 1978;130:546-50. Hsueh AJW, Peck EJ Jr, Clark JH. Control of uterine estrogen receptor levels by progesterone. Endocrinology 1976; 98:438-44. a

1 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. ' ) 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. Tseng L, Gurpide E. Induction of human estradiol dehydrogenase by progestins. Endocrinology 1975; 97:825-33. Gambrel1 RD. Use of progestogen therapy. Am J Obstet Gynecol 1987356:1304-13. Varma TR. Effect of long-term therapy with estrogen and progesterone on the endometrium of postmenopausal women. Acta Obstet Gynaecol Scand 1985;64:41-6. Ferenczy A, Gelland MM, Nisker JA, Spence JE. Progestins and the endometrium. J SOGC 1991 ;3( 1):39. Creasman VVT, Henderson D, Hinshaw W, Clarke-Pearson DI. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer. Obstet Gynaecol 1986; 67:326-30. Chang RJ. Plouffe L. Physiology of menopause. Chapter I. Comprehensive Management of Menopause. Springer-Verlag New York, 1993:11, Ferenczy A. Endometrial carcinoma and its precursors in relation to Hormone Replacement Therapy. Comprehensive Management of Menopause Springer-Verlag New York 1993:257. Boring CC, Squires TS, Tongt. Cancer Statistics. CA 1992; 42:198-308. Lynch HT, Schuelke GS, et al. Hereditary ovarian carcinoma, Biomarker Studies. Cancer 1985;55:410-5. Lynch HT, Harris R, et al. Familial association of breast / ovarian carcinoma. Cancer 1978;41:1543-9. Lynch HT, Schuelke GS, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch Syndrome I and Il) II. Biomarker Studies. Cancer 1985;56:939-951. Lynch HT, Kimberling W, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch Syndrome I and Il) II. Clinical description of resource. Cancer 1985;56, 934-8. Kvale G, Heuch I, Nilssen S, Beral V. Reproductive factors and risk of ovarian cancer: a prospective study. Int J Cancer 1988;42:246-51. Fathalla MF. Incessant ovulation: a factor of ovarian neoplasia? Lancet Z 1971:163. Hartage P, Hoover R, McGowan L, Lesher L, Norris HJ. Menopause and ovarian cancer. Am J Epidemiol 1988; 127:990-8. Carter ME, Joyce DN. Ovarian carcinoma in a patient hyperstimulated by gonadotropin therapy for in vitro fertilization. J In Vitro Fertil Embryo Transfer 1987;4:126-8. Eeles RA, Tan S, Wiltshaw E, Fryatt I, A'Hern RP, Shepherd JH, Harmer CL, Blake PR, Chilvers CED. Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovarian cancer. London. BMJ 1991 ;302:259-62. Rao BR, Slotman BJ. Endocrine factors in common epithelial ovarian cancer. Endocrine Reviews 1991 ;12( 1 ): 14-26. Slotman BJ, Nauta JJP, Rao BR. Survival of ovarian cancer patients: apart from stage and grade tumour, progesterone recepter content is a prognostic indicator. Cancer 1990;66:740-4. Sutton GP, Serrior MB, Strauss JF, Mikuta JJ. Estrogen and progesterone receptors in epithelial ovarian rnaligancies. Gyn Oncol 1986; 23:176-82. Hankinson Susan E, Colditz Graham A, Hunter David J, Spencer Terri L, Rosner Bernard, Stampfer Meir J. A quantative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obst & Gyn 1992, vol. 80, no. 4, p.37-43. La Vecchia C, Liberati A, Franceschi S. Non-contraceptive estrogen use and the occurrence of ovarian cancer. JNCL 1982;69:1207. Hunt K, Vessey M, McPherson K, Coleman M. Long term surveillance of mortality and cancer incidence in women receiving hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaecoll987;94:620-35. Weiss NS, Lyon JL, Krishnamurthy S, Dietert SE, Liff JM, Daling JR. Non-contraceptive estrogen use and the occurrence of ovarian cancer. J Nat1 Cancer lnstit 1982; 68:95-8. Lorrain J, Moutquin JP. Cancer of the breast, cervical cancers, ovarian cancers and other cancers. Comprehensive Management of Menopause, Springer-Verlag, New York, NY, 199x41 O. ACOG Technical Bulletin. 1991 ;158.

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