Premiers résultats de la phase I 5 janvier 2012

L application d algorithmes de décision et l utilisation de tests rapides permettent-elles d optimiser le dépistage et la prévention de l hépatite B? Premiers résultats de la phase I 5 janvier 2012

Plan de la présentation Synthèse du projet Optiscreen B Premiers résultats de la phase I Perspectives Phase II 2

Synthèse du projet «Optiscreen B»

L équipe Directeur scientifique: Karine Lacombe Investigateur principal: Julie Bottero Chef de projet: Hayette Rougier Attachés de recherche clinique : Farid Djoumad, Samia Hicham, Judith Leblanc, May Al Rawi, Manuela Sebire Responsable virologie: Joel Gozlan Responsable hépatologie: Maud Lemoine Centre de soutien Méthodologique et de gestion de données: Fabrice Carrat, Frédéric Chau et Frédéric, U707 Partenariat institutionnel : ANRS, Mairie de Paris, InVs, INPES et HAS Partenariat industriel : Producteurs de tests: Biomérieux, Lumiquick et Alere Laboratoires pharmaceutiques : Roche, Gilead 4

Contexte (I) L Hépatite B, une maladie fréquente et sévère 281 000 porteurs chroniques = 0,65 % de la population (VIH 140 000 cas/ VHC 221 386) 2500 nouveaux cas et 1 327 décès imputables /an Des actions de prévention et de prise en charge insuffisamment mises en œuvre Faible couverture vaccinale: 28% en 2003 / Nettement + faible / autres pays Sous - dépistage: 55% des porteurs chroniques du VHB ignorent ce statut = Réservoir + retard à la prise en charge 5

Contexte (II) Raisons : Ignorance des patients quant à la maladie, ses modes de transmission, le dépistage Maladie non identifiée comme prioritaire par les médecins Manque de coordination et d homogénéité des pratiques : Pas de recommandations officielles concernant le dépistage (payant) Des actions de prévention et de prise en charge pourtant possibles Connaissance des groupes à risque Bonne acceptabilité de la population pour dépistage/vaccination De nouvelles possibilités thérapeutiques 6

Objectifs Objectif principal Intérêt de l utilisation d algorithmes et de tests rapides pour la prise en charge et la prévention de l hépatite B Objectifs secondaires - Évaluation de l état clinique des patients dépistés porteurs chroniques de l hépatite B - Évaluation médico-économique - CAT vis-à-vis des AcHBc isolés 7

Hypothèses Hypothèses L application d algorithme de dépistage permet d optimiser l indication du dépistage Les tests rapides sont équivalents aux tests usuels L utilisation des tests rapides permet d améliorer la prise en charge L utilisation d algorithmes et de tests rapides est coûtefficace 8

Schéma d étude Etude multicentrique et prospective Phase I Dépistage de l ensemble des personnes incluses par test Elisa standard Objectifs : Décrire les pratiques habituelles Evaluer les algorithmes de dépistage Evaluer les performances des tests rapides Préciser l attitude vis-à-vis des personnes ayant des ac anti-hbc isolés Préciser l état d avancement de la maladie hépatique des porteurs chroniques Analyse Phase II Objectif : Evaluer l intérêt opérationnel des tests rapides * Dépistage guidé * Randomisation des sujets en 2 groupes, selon méthode de dépistage: Groupe I : Sérologie standard Groupe II : Tests rapides + sérologie 9

Matériel d étude Les algorithmes de décision (via questionnaire patient) * Permettent de poser l indication du dépistage * Pas de recommandation officielle nationale française * InVS : En cours de finalisation (jamais utilisé jusqu alors) * CDC 2008: Avis d experts dépister toute personne appartenant à un des groupes à risque identifié 10

Matériel d étude Les tests rapides * Jamais utilisés en France, pas d agrément européen * Validation par les producteurs, très peu de littérature grise * 3 tests rapides évalués (versus Gold standard Elisa): - 2 tests Ag HBs (Biomérieux et Alere ) - un test combiné détectant Ag HBs et Ac anti HBs (LumiQuick ) 11

Organisation de la phase I Etude de soins courant Recueil des données, 2 types de centres * des centres «inclueurs», sièges du recrutement et du dépistage, choisis - de manière à représenter un panel varié de différents lieux de dépistage et/ou de soins - tels que leur situation géographique permette d adresser les patients AgHBs (+) à St Antoine * un centre de référence (SMIT/Hépato St Antoine) où se font l évaluation médicale des patients AgHBs (+) le contrôle du statut vaccinal à 6 mois des patients non immunisés 12

Organisation de la phase I Nombre de sujets : 4000 personnes (Nécessaires pour attester de la non-infériorité des tests) Critères d inclusion/ de non-inclusion Critères d inclusion, toute personne : Consultant en centre «inclueur» Agée d au moins 18 ans Ayant donné son consentement pour participer à l étude Acceptant d être recontacté par téléphone pour le suivi Critères de non-inclusion: Non satisfaction des critères d'inclusion. NB: La non-affiliation à un régime de sécurité sociale, la privation de liberté et le fait de ne pas parler français n étaient pas des critères de non-inclusion 13

Premiers résultats

Inclusions Objectifs d inclusion et calendrier respectés - 11 mois d étude - 2 à 3 ARCs présents en permanence dans chacun des centres (ouverture séquentielle) Centre Inclueur Période d inclusion Nombre d'inclusions réalisées CDAG St Antoine Oct - Nov 237 CDAG Belleville Oct - Nov 633 Médecin du Monde Dec - Jan 285 UCSA Février-Avril 50 Policlinique St Antoine Février-Avril 553 Cs Voyage St Antoine Février-Avril 158 Croix-Rouge Moulin Joly Mars- Mai 27 Centre d'examens de santé, rue du Maroc Mai-Juin 955 Centre de santé rue au maire Juin (1sm) 100 CDAG Figuier Juil - Août 1002 Total 4000 15

Non Inclus 5396 patients vus par les ARCs, 26% non inclus Centre Non Inclus N, (%) Total N CDAG St Antoine 40 (14.4) 277 CDAG Belleville 44 (6.5) 677 Médecin du Monde 333 (53.9) 618 UCSA 97 (66.0) 147 Policlinique St Antoine 568 (50.7) 1121 Cs Voyage St Antoine 89 (36.0) 247 Croix-Rouge Moulin Joly 0 (0) 27 Centre d'examens de santé de Paris -Antenne Maroc 110 (10.3) 1065 Centre de santé rue au maire 4 (3.8) 104 CDAG Figuier 111 (10.0) 1113 Total 1396 (25.9) 5396 16

Non Inclus Etude bien acceptée par les patients Motif de non inclusion N % Etude non proposée 742 53.1 Statut VHB connu avec certitude (médecin) 427 30.6 Urgence, dépistage à différer 100 7.2 Autre 215 15.4 Refus de participation 654 46.8 Garder anonymat 71 5.1 Refus d être recontacté 8 0.6 Refus dépistage 95 6.8 Refus étude 26 1.9 Dépistage VIH seul souhaité 16 1.1 Statut VHB déjà connu 104 7.4 Non concerné 71 5.1 Pb pour être contacté ou pour le suivi 135 9.2 Autre 128 21.5 Total 1396 100 17

Statut VHB de la population incluse Statut VHB N % AgHBs + 85 2.12 Vacciné 1694 42.3 Non Immunisé 1470 36.7 Anticorps anti- HBc isolé 131 3.3 Guéri 514 12.8 Indéterminé 106 2.8 Total 4000 100 730 (18.2%) des patients ont été en contact avec VHB (InVs: 7.3%) Prévalence VHB 3 fois + élevée que la prévalence nationale Couverture vaccinale proche de celles préalablement estimées (légèrement supérieure) 37% des personnes sont non immunisées 18

Description de la population Ensemble N= 4000 AgHBs + N=85 AcHBc + N= 744 Sexe masculin (%) 56.0 69.4 64.0 Age médian (y) 33.8 40.4 43.6 Prise en charge sociale (%) Sécurité sociale 76.2 29.4 44.2 CMU 5.7 11.8 10.7 AME 4.5 12.9 13.7 Aucune 12.9 45.9 30.5 Pays Naissance (%) France 53.8 1.1 6.7 Afrique Nord 10.1 9.4 10.3 Afrique Noire 16.2 60.0 55.6 Asie 5.6 21.2 14.6 Né en pays de forte endémie (%) 26.5 87.1 76.6 Parent(s) né(s) en pays de forte endémie 32.7 87.1 77.5 Soins en pays de forte endémie (%) 23.8 67.1 60.7 Proche infecté par l hépatite B (%) 7.7 17.6 10.9 Sexualité (%) Hétérosexuels 87.0 92.9 89.5 Homo/ Bisexuels 10.5 1.2 6.6 ATCD d usage de drogue (%) Voie nasale 10.8 1.1 2.8 IV 0.5 2.3 0.8 ATCD vaccination (%) 35.1 8.2 15.1 19

Description de la population Variable OR IC 95 Né en pays de forte ou moyenne endémie Parent(s) né en pays de forte ou moyenne endémie 4.0 1.6 10.1 3.7 0.93 14.9 Soin en pays de forte endémie 1.7 1.1 2.7 Proche infecté 1.1 0.86 1.5 Pas de sécurité sociale 2.0 1.3 3.2 Homo/ Bisexualité 0.19 0.03 1.4 Usage de drogue IV 4.2 0.95 18.6 20

Patients AgHBs + 85 (2.1%) patients dépistés 8 perdus de vue 4 en cours d évaluation 73 évalués, 12 traités (14.1%) Comorbidités associées: 1 co-infecté VIH (1.4%) 3 co-infectés Delta (4.1%) 1 tumeur neuroendocrine du rectum avec métastases hépatiques. VHB non connu 1 Bilharziose Diagnostic retenu N % CHC 1 1.4 Hépatite B chronique active >= F2 ou associée à comorbidité hépatique 11 15.1 Hépatite B chronique active <F2 12 16.4 Hépatite B non réplicante >F2 1 1.4 Immunotolérance probable dont femme enceinte 5 1 6.8 1.4 Probable portage chronique inactif 43 58.9 Total 73 100 21

Patients AcHBc + 744 (18.6%) patients présentent des AcHBc + 7.3% enquête InVS 131 (3.3%) AcHBc isolés 100% ont une charge virale VHB négative Considérés comme guéris d une infection ancienne 22

Pratiques de dépistage Nombre et proportion de patients éligibles pour leur médecin à un dépistage (hors étude) AgHBs Guéris AcHBc isolés Non immunisés Vaccinés Total N, (%) 74 (87.1%) 368 (71.6) 91 (69.5) 1033 (69.8) 1054 (62.0) 2692 (67.3) 67% des personnes vues en consultation éligibles à un dépistage Données déclaratives surévaluant très probablement la proposition de dépistage Ex pour centres 1, 5 et 6: - Rapports d activité : respectivement 30, 35 et 41% de dépistage VHB - Déclaration à 63, 72 et 96%... 23

Algorithmes de dépistage 1) Algorithmes étudiés Pratiques déclarées Algorithme InVS: En cours de développement, non évalué Recommandations du CDC : Personnes nées ou dont les parents sont nés en zone de forte ou de moyenne endémie VHB (prévalence 2%) Usagers de drogue IV Homo- ou bisexuels masculins Patients nécessitant un traitement immunosuppresseur Patients présentant une cytolyse inexpliquée Donneurs de sang, organe, tissue ou sperme Hémodialysés Femmes enceinte Proches de personnes AgHBs positives (vivant sous le même toit, partenaires sexuels ou partageant des aiguilles) Personnes impliquées dans un accident d exposition au sang Séropositifs pour le VIH 24

Algorithmes de dépistage 2) Performances pour la détection de l AgHBs Personnes éligibles N, (%) Patients AgHBs+ dépistés N, (%) AUC, [IC] Se Sp VPP VPN LR+ LR- CDC 2820 (70.0) 85 (100) 0.65 [0.65 0.66] 100 31.0 30.8 100 1.45 - Pratiques déclarées 2692 (67.0) 74 (87.1) 0.60 [0.57 0.64] 87.1 33.6 2.8 99.2 1.31 0.38 Excellentes sensibilités/ Spécificités médiocres Performances des pratiques déclarées moins bonnes que l algorithme CDC (p=0.007) 25

Algorithmes de dépistage 2) Performances pour la détection de l AgHBs Personnes éligibles N, (%) Patients AgHBs+ dépistés N, (%) AUC, [IC] Se Sp VPP VPN LR+ LR- CDC 2820 (70.0) 85 (100) 0.65 [0.65 0.66] 100 31.0 30.8 100 1.45 - Pratiques déclarées 2692 (67.0) 74 (87.1) 0.60 [0.57 0.64] 87.1 33.6 2.8 99.2 1.31 0.38 Sur les 2692 personnes éligibles à un dépistage d après les médecins, 756 patients (28.1%) ne respectent pas les critères CDC : 36 (4.8%) ont eu des soins en pays de forte endémie, 113 (14.9%) ont consommé de la drogue par voie nasale, 246 (32.5%) déclaraient avoir été vaccinés Dépistage utile également pour dépister les non immunisés 26

Performances des tests rapides Patients AUC, [IC] Se Sp VPP VPN LR+ LR- Biomérieux 3935 0.98 [0.96-1.00] 96.5 99.9 97.6 99.9 1857 0.035 Lumiquick Ag 3930 0.95 [0.91-0.98] 90.5 99.7 87.4 99.8 316 0.096 Determine 2479 0.98 [0.95-1.00] 95.6 99.9 95.6 99.9 1163 0.044 Lumiquick Ac 3716 0.79 [0.78-0.80] 60.1 98.0 97.5 65.7 30.6 0.41 Taux de discordance entre 2 lecteurs très faibles, compris entre 0.15 et 0.36% : une seule lecture possible Tests AgHBs Excellente spécificité Très bonne sensibilité mais imparfaite LR très élevés Equivalence Biomérieux/ Determine. Infériorité Lumiquick en AUC Test AcHBs Faible sensibilité mais très bonne spécificité Bonne VPP Intérêt de santé publique en évitant une cs différée pour tests +? 27

Interprétation des tests rapides Test AgHBs Test AcHBs Statut VHB Orientation de la personne + - Infecté par le VHB Prise en charge du VHB - + Immunisé contre le VHB Fin de la prise en charge VHB + + - - Résultat discordant, nécessité de confirmation sérologique. Personne très vraisemblablement infectée par le VHB Résultat non significatif, résultat sérologique nécessaire Personne vraisemblablement non porteuse de l hépatite B Consultation différée nécessaire pour confirmation et prise en charge du VHB Consultation différée nécessaire pour rendu du résultat sérologique 28

Conclusion de la Phase I Déroulement de la phase I satisfaisant Respect des objectifs d inclusion et du calendrier de l étude Bonne acceptation de l étude Difficultés rencontrées: Rythme / Barrière linguistique/ Précarité des personnes 85 (2.1 %) personnes dépistés Ag HBs (+) La majorité de ces personnes étaient originaires de pays de forte endémie et étaient en outre en situation de précarité sociale. 8 (10%) perdus de vue malgré procédure active de rappels 73 évalués, 12 traités (14.1%) 29

Conclusion de la Phase I 100% des patients présentant des AcHBc isolés avaient une charge virale indétectable Evaluation des algorithmes de dépistage et rappel des personnes non immunisées en cours Concernant les tests rapides : Performances des tests AgHBs avérées: utilisation du test Biomérieux pour la phase II Faible sensibilité du test AcHBs Lumiquick mais bonne spécificité Intérêt à préciser 30

Perspectives Préciser les caractéristiques des personnes dépistées Evaluer l algorithme de l InVS Evaluer l intérêt d un nouvel algorithme Evaluer l intérêt en pratique des tests rapides (phase II) Prise en charge des personnes AgHBs + Vaccination des sujets non immunisés ayant une indication persistante au dépistage Evaluer sur le plan médico-économique les différentes stratégies de dépistage (phase II)

Phase II

Objectifs Attester l utilité en pratique de l utilisation des tests rapides VHB pour améliorer la prise en charge thérapeutique ou préventive des personnes dépistées Evaluer sur le plan médico-économique les stratégies de dépistage de l hépatite B 33

Design Consultants Sélection Personnes à dépister Choix des critères de sélection : Combinaison des critères CDC + des recommandations nationales françaises de vaccination Critères de sélection: - Né en pays de moyenne ou forte endémie - Parents nés en pays de moyenne/ forte endémie - Voyageurs ou personnes amenées à résider dans les pays de moyenne ou de forte endémie - Donneurs ou candidats à don de sang ou organe - Personnes susceptibles d être en contact avec des patients et/ou produits biologiques - Proches de personnes AgHBs + - AES - Relations sexuelles avec des partenaires multiples - Homo- ou bisexuels masculins - Femmes enceintes - Hémodialysés - Personnes sous traitement immunosuppresseur - Elévation des transaminases - Séropositifs pour le VIH - Usagers de drogue par voie intraveineuse 34

Design Recherche Biomédicale Consultants Sélection Personnes à dépister Randomisation Groupe I: Dépistage standard N= 500 Groupe II: Tests rapides + Elisa N= 500 Suivi des AgHBs + et des personnes non immunisée Pas de procédure de relance 35

Inclusions Centres inclueurs Policlinique St Antoine/ Cs voyage CDAG Belleville Action délocalisée rue au Maire Centre d examen de santé CPAM Critères d inclusion Toute personne : 18 ans Affiliée à un régime de sécurité sociale Ayant une indication au dépistage de l hépatite B Acceptant d être suivie à St Antoine en cas résultat positif ou douteux Acceptant d être contactée par téléphone (si besoin) Ayant donné son consentement écrit pour participer à l étude Non-inclusion Toute personne : Mineure, privée de liberté par une décision judiciaire ou administrative, faisant l objet d une mesure de protection légale, hors d état d exprimer son consentement, sous sauvegarde de justice, sous curatelle ou tutelle Ayant participé à la phase I de l étude Optiscreen B Ayant en sa possession les résultats non équivoques d un test antérieur de dépistage de l hépatite B. 36

Echéancier Sept à déc 2011 : Analyse des performances intrinsèques des algorithmes et des tests rapides Janvier à Août 2012: Inclusion et suivi des patients de la 2ème phase Rédaction des résultats de l analyse de la 1ère phase Septembre à décembre 2012 Analyse des performances opérationnelles des tests rapides Etude médico-économique 37

Remerciements A l ensemble des patients ayant participé à l étude Aux équipes médicales et paramédicales nous ayant accueilli A nos partenaires institutionnels : ANRS, Mairie de Paris, InVs, INPES et HAS Aux Laboratoires pharmaceutiques : Roche, Gilead Aux Producteurs de tests: Biomérieux, Lumiquick et Alere