Wirtz Gil Chef de clinique service de Pneumologie du nouvel Hôpital civil de Strasbourg

Wirtz Gil Chef de clinique service de Pneumologie du nouvel Hôpital civil de Strasbourg

Degré de sévérité (tous : VEMS*/CVF** < 0,7) À RISQUE I : LÉGÈRE VEMS > 80% II : MODÉRÉE VEMS : 50-80% III : SÉVÈRE VEMS : 30 50 IV : TRÈS SÉVÈRE VEMS < 30% Éviction du (des) facteur(s) de risque ; vaccinations + Bronchodilatateur à courte durée d action à la demande + Bronchodilatateur à longue durée d action + réhabilitation Nouveau β2mimétique longue durée Association β2mimétique longue durée et corticoïdes inhalés + Corticoïde inhalé associé à un bêta-2 agoniste de longue durée d action si exacerbations répétées Inhibiteur de la phosphodiestérase-4 2 - ± OLD *** si insuffisance respiratoire - Envisager les traitements chirurgicaux

A)Indacatérol B) Arformotérol

A) Indacatérol Indication Bêta-2 agoniste longue durée pour le traitement au long cours, en une prise par jour, de l obstruction bronchique des malades atteints de BPCO Posologie 150 µg une fois par jour Le dosage ne doit être augmenté que sur prescription Le dosage 300 µg (dosage maximal) procure un bénéfice additionnel chez certains patients AMM européenne du 30 Novembre 2009 Résumé des Caractéristiques du Produit ONBREZ BREEZHALER.. 4

Indacatérol vs tiotropium: AMÉLIORATION SIGNIFICATIVE DE LA DYSPNÉE, MAINTENUE DANS LE TEMPS (score TDI) B2350 = 0,58 point ** * Tiotropium 18 µg 1/j Indacatérol 150 µg 1/j Moyennes des moindres carrés *** p < 0,001 vs tiotropium Dunn JL, Buhl R, Lassen C et al. Blinded 12-Week Comparison of Once-daily Indacaterol and Tiotropium in COPD. Chest 2010;138:719A. Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive 5 pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):155-62.

B2350 B2335S Amélioration Amélioration Moyennes des moindres carrés *** p 0,02 vs tiotropium ** * Tiotropium 18 µg 1/j Indacatérol 150 µg 1/j Indacatérol 300 µg 1/j Dunn JL, Buhl R, Lassen C et al. Blinded 12-Week Comparison of Once-daily Indacaterol and Tiotropium in COPD. Chest 2010;138:719A. Moyennes des moindres carrés *** p 0,001, ** p 0,01 vs placebo p 0,01 vs tiotropium en ouvert Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2): 155-62. 6

INDACATÉROL vs TIOTROPIUM : DIMINUTION SIGNIFICATIVE DU NOMBRE D EXACERBATIONS -26% -24% -31% Indacatérol 150 µg 1/j Indacatérol 300 µg 1/j Tiotropium 18 µg 1/j Indacatérol 150 µg 1x/j (n=144) Indacatérol 300 µg 1x/j (n=146) Tiotropium 18 µg 1x/j (n=415) Analyse en régression (cox) Hasard ratio versus placebo 0,69 0,74 0,76 IC 95 % du hasard ratio (0,505, 0,939) (0,545, 1,005) (0,562, 1,033) p comparaison au placebo 0,019 0,054 0,080 Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al; INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):155-62. 7

INDACATEROL vs TIOTROPIUM: DURÉE D ACTION SUR 24H p<0,05 pour indacatérol (pour les deux doses) et tiotropium vs placebo à tous les points mesurés p<0,05 pour indacatérol 300 µg vs tiotropium à 50 min, 15 min, 5 min, 2h, 4 h, 23h10 Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, et al. INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):155-62. 8

Les effets indésirables de l indacatérol Rhinopharyngite 9.1% Toux 6.8% Céphalées 4.8% Toux fréquente, dans les 15s post prise, bien tolérée, durée variable entre 5-10s

SUR LA DYSPNÉE : Amélioration significative de la fonction pulmonaire (VEMS) Amélioration cliniquement significative de la dyspnée (TDI, Borg) Bronchodilatation rapide et persistante : en 5 minutes, pendant 24 heures Tendance vers une réduction du nombre d exacerbations SUR LA QUALITÉ DE VIE : Meilleur contrôle des symptômes, réductions des exacerbations Dès le premier mois de traitement, amélioration significative chez plus de 50% des patients 10

Et peut-être dans quelques années..

Β2mimétique de longue durée d action, administré sous forme d aérosol Forme isomérique du formotérol Non disponible en France Efficacité/tolérance comparable au salméterol Effet synergique bénéfique avec l tiotropium

Classiquement la décision thérapeutique par bronchodilatateurs est justifiée à partir du moment que le patient est symptomatique, et non pas sur la base du VEMS plus ou moins abaissé

Déclin annuel du VEMS, dans le cadre de la BPCO non traitée est plus important dans les stades précoces que tardifs (stade II 49ml/ an, stade III 38 ml/an, stade IV 23ml/an) Analyse de sousgroupe stade II de GOLD: tiotropium réduit de façon significative le déclin du VEMS par rapport au placebo (35 vs 45ml/an prébronchodilatateur, 42 vs 53 ml/ an postbronchodilatation)

Pas de différence significative: -nbre exacerbations et -nbre d hospitalisations pour exacerbations - ni pour l amélioration du VEMS Amélioration significative qualité de vie chez les patients traités par fluticasone/ salmeterol par rapport tiotropium

Corticoïdes inhalés et risque de pneumonie

Corticoïdes inhalés, en association avec un β2mimétique longue durée d action sont indiqués dans la BPCO avec un VEMS < 50% (60% pour l association salmétérol-fluticasone) associée à des exacerbations fréquentes (cut-off de 3 exacerbations proposé)

A)Roflumilast : inhibiteur hautement sélectif des PDE4 B) Association corticoïdes inhalésβ2mimétiques longue durée et tiotropium: quelle preuve scientifique?

A) Roflumilast : inhibiteur hautement sélec6f des PDE4 Sur les médiateurs exprimés par les cellules TNFα Macrophages/ monocytes/ cellules dendritiques IL-2; IL-13; IFNγ; Granzyme B Lymphocytes T (CD4+/CD8+) ROS, LTB4, élastase, facteurs chémotactiques Neutrophiles Sur les cellules elle mêmes Diminution du nb de neutrophiles dans les expectorations induites Atténuation du dysfonctionnement mucociliaire Atténuation du processus de remodelage structural (emphysème, fibrogenèse) Hatzelmann A. et al. The preclinical pharmacology of roflumilast. A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary pharmacology and therapeutics 2010;23:235-56.

Travail de Calverley et Fabbri, publiés en 2009: Inclusion de patients BPCO sévère, tableau de bronchite chronique et ayant des ATCD d exacerbations

Mean change in FEV 1 [ml] 80 60 40 20 0 D = 48 ml (CI 35;62) D = 48 ml -9 pre-fev 1 post-fev 1 p < 0.0001 (CI 35;62) p < 0.0001 40 40 D = 55 ml D = 55 (CI ml41;69) (CI 41;69) p < 0.0001-4 p < 0.0001 50 50-20 placebo roflumilast 500µg

Mean rate of exacerbations (moderate or severe) per patient per year 2 1 0 placebo = - 16.9% (CI -25;-8) roflumilast 500µg COPD Exacerbations All History of < 2 History of 2 = - 16.5% (CI -26;-5) = - 22.3% (CI -33;-9) n=3091 n=2261 n=830

Mean change in prefev 1 [ml] Pre-bronchodilator FEV 1 (primary variable) 100 80 60 40 20 0-20 M2-127 salmeterol = 49 ml (CI 27;71) p < 0.0001-10 sal or tio + placebo 39 sal or tio + roflumilast 500µg M2-128 tiotropium = 81 ml (CI 51;110) p < 0.0001-16 65

M2-127 salmeterol RiR = 0.60 (95% CI 0.43, 0.82) p = 0.0015 n = 83/467 n = 58/372 M2-128 tiotropium RiR = 0.73 (95% CI 0.51, 1.05) p = 0.0867 n = 51/466 n = 42/371 18 11 16 11 sal or tio + placebo sal or tio + roflumilast 500 µg

Diarrhées (8,4%) Nausées (4%) Céphalées (3,3%) Perte de Poids (moyenne 2 kg) (10%)

Daxas est indiqué en traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (VEMS post bronchodilatateur inférieur à 50% de la valeur théorique) associée à une bronchite chronique, chez les patients adultes présentant des antécédents d exacerbations répétées, en complément d un traitement bronchodilatateur. AMM européenne délivrée le 6 juillet 2010 Posologie 1 cp 500 µg une fois / j voie orale

B) Association corticoïdes inhalésβ2mimétiques longue durée et tiotropium: quelle preuve scientifique?

Réduction du score de dyspnée Amélioration VEMS Diminution de l utilisation de bronchodilatateurs de courte durée d action