LES TUMEURS A CELLULES STEROIDES DE L'OVAIRE

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL *********************** ANNEE 2003 N THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale ------------------ Présentée et soutenue publiquement le à CRETEIL (PARIS XII) ------------------ Par PARISIS -PICAVET Nathalie Née le 5 janvier 1962 à ST MAUR (94) ----------------- LES TUMEURS A CELLULES STEROIDES DE L'OVAIRE DIRECTEUR DE THESE DR CONSTANCIS Elizabeth LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE Signature du Directeur de thèse Cachet de la bibliothèque Universitaire

2 Au Dr ABD-ALSAMAD du service d anatomopathologie de l hôpital Intercommunal de Créteil, que je remercie pour son sujet de thèse. Au Dr CONSTANCIS du service d anatomopathologie de l hôpital Intercommunal de Créteil, pour sa disponibilité et sa gentillesse. Merci de m avoir aidée à élaborer ma thèse. Au Professeur PANIEL, au docteur EL MEDJADJI de l hôpital intercommunal de Créteil, au Professeur X. BRETAGNA de l hôpital Cochin. Je les remercie de m avoir confié leurs dossiers. Je remercie également le Dr TOURAINE du service d endocrinologie de l hôpital Necker, et le Dr HOSPITEL du service de radiologie de l hôpital intercommunal de Créteil.

3 A Philippe, avec tout mon amour. A Frédéric, Guillaume et Marie, mes enfants. A mes parents.

4 PLAN 5.1 Les tumeurs lutéino-stromales 15 5.2 Les tumeurs à cellules de Sertoli et de Leydig 16 5.3 Les tumeurs à cellules stéroïdes non spécifiques (N.O.S) 17 photos PHOTO 1 : CELLULES CLAIRES ET CELLULES OXYPHILES HES X 120 30 PHOTO 2 : CELLULES CLAIRES ET CELLULES OXYPHILES HES X 60 31 PHOTO 3 : CELLULES CLAIRES ET CELLULES OXYPHILES HES X 40 32 PHOTO 4 : CELLULES CLAIRES X 120 33 PHOTO 5 : TUMEUR A CELLULES STEROIDIENNES DE 7 CM 34 ANNEXE 1 : SCORE FERRIMAN ET GALLWAY 36 ANNEXE 2 : EMBRYOGENESE DE L OVAIRE 37 ANNEXE 3 : BIOSYNTHESE ET METABOLISME DE LA TESTOSTERONE 40 ANNEXE 4 : CLASSIFICATION TNM-STADES FIGO 41 ANNEXE 5 : MARQUEURS IMMUNOHISTOCHIMIQUES 42 ANNEXE 6 : EXPLORATION BIOLOGIQUE DES SYNDROMES D HIRSUTISME-VIRILISATION 43 ANNEXE 7 :ETIOLOGIE DE L HIRSUTISME. 44

5 1 INTRODUCTION Le terme de cellules stéroïdes de l ovaire a été proposé afin de mieux classifier les tumeurs autrefois appelées tumeurs lipidiques ou lipoïdiques. Cette dénomination paraît plus appropriée car elle tient compte des traits morphologiques de la cellule mais aussi parce que cette tumeur produit des hormones stéroïdiennes donnant des signes cliniques propres. On classe les tumeurs à cellules stéroïdes en : tumeurs lutéino-stromales tumeurs à cellules de leydig tumeurs à cellules stéroïdes non spécifiques. Ces tumeurs sont rares, elles représentent moins de 0,1% de toutes les tumeurs ovariennes(41). Cette thèse propose à partir de trois cas, une revue de la littérature sur les tumeurs à cellules stéroïdes de l ovaire et une mise au point sur la conduite à tenir devant des signes cliniques d hirsutisme.

6 2 PRESENTATION DE TROIS CAS CLINIQUES CAS CLINIQUE N 1 : Madame G, quarante-cinq ans, est hospitalisée le 17 novembre 2001 pour kyste ovarien solide. La patiente a consulté pour des poils au menton apparu depuis le printemps. Le dosage de la testostérone est à 2,65ng/ml (normale : 0,2à 0,8ng/ml). A l échographie, il est découvert une tumeur solide de 28 mm de diamètre avec un épanchement du douglas. Dans ses antécédents médicaux, on note une hyper-triglycéridémie familiale (suivie à Mondor), une uvéite traitée par corticothérapie depuis 1981 et une hospitalisation à Bichat en décembre 1993 pour pancréatite aiguë. Dans ses antécédents chirurgicaux, une néphrectomie droite en février 1995 (Mondor). Dans ses antécédents gynéco-obstétriques ; des premières règles à 13 ans, une grossesse extra-utérine avec découverte d un kyste de l ovaire ayant nécessité une laparotomie, une ménopause précoce traitée par oestrogel et duphaston depuis 1988 et une conisation par laser en 1990 pour dysplasie de haut grade. Les examens cliniques cardio-vasculaire, pulmonaire, neurologique sont normaux ainsi que l examen abdominal ou l on remarque simplement une hyper-pilosité sur la ligne médiane. En dehors d une hypertrophie du clitoris, l examen gynécologique ne présente aucune anomalie. L échographie pelvienne reste inchangée. Les examens sanguins sont les suivants : ionogramme sanguin normal LH plasmatique : 3,61UI/l (normale : 8 à 333UI/l) 17-hydroxyprogestérone: 0,90ng/ml (normale : 0,3 à 1,9ng/ml) testostérone: 2,65ng/ml (normale : 0,2 à 0,65ng /ml) delta-4-androsténédione : 2,50ng/ml (normale : 0,70 à 3,50ng/ml) sulfate de déhydroépandiostérone : 767ng/ml (normale : 650 à 2500ng/ml). les antigènes CA19-9 et CA125 sont normaux.

7 Au total, la patiente présente une tumeur sécrétante de l ovaire. Une coelioscopie est pratiquée le 19 décembre 2001. Elle montre une lame d épanchement dans le douglas; un ovaire droit mesurant 45 mm porteur d une tumeur solide de 30 mm. L ovaire gauche est dystrophique. On réalise une annexectomie bilatérale et des biopsies péritonéales multiples. Les suites opératoires sont simples. L examen anatomo-pathologique révèle : un liquide péritonéal de caractère discrètement hémorragique peu inflammatoire sans cellule suspecte. à la biopsie pelvienne, un tissu conjonctif normal sans infiltration tumorale, ni granulome tuberculoïde. Au niveau de l annexe gauche, un ovaire atrophique avec présence d un microkyste paratubaire. Au niveau de l annexe droite, une trompe dans les limites de la normale avec présence au niveau de l ovaire d une prolifération tumorale correspondant à une tumeur à cellules stéroïdiennes, bénigne. Macroscopiquement, on observe un nodule tumoral jaunâtre bien limité mesurant 3 centimètres. La patiente sort le 20 décembre 2002. Elle sera revue en consultation ultérieurement. CAS CLINIQUE N 2 : Madame D, 30 ans, Guadeloupéenne, est adressée par l hôpital Cochin pour une annexectomie unilatérale droite. Elle n a aucun antécédent médical, chirurgical ou familial. Dans ses antécédents gynéco-obstétriques, des premières règles à l âge de 14 ans avec un cycle de 28 jours (règles de 4-5 jours)

8 En 1990, il est apparu un hirsutisme associé à une aménorrhée secondaire. Depuis deux ans, des signes de virilisation associant une voix grave, une alopécie et l apparition de golfes frontaux font consulter la patiente. Un bilan biologique est réalisé en janvier 2000. La testostérone totale est à 2,9ng/ml (normale : 0,2-0,8ng/ml). Le delta 4 androsténédione est à 2,6ng/ml (normale: 1,1-2,2ng/ml en phase folliculaire). Le S-DHA est à 0,6µg/ml (normale : 0,9-2,8µg/ml). FSH-LH sont normaux ainsi que les dosages de cortisol. Madame D est adressée à l hôpital Cochin pour extension du bilan. Il est pratiqué : un bilan biologique avec un ionogramme sanguin, une numération formule sanguine, un bilan lipidique et hépatique, une glycémie et une insulinémie à jeun et post-prandiale. Le tout est normal. un bilan hormonal retrouvant une hyper androgénie importante (testostérone :19,85nmol/l pour une normale comprise entre 0,35 et 2,10nmol/l) avec une réponse modérée des gonadotrophines à la LH-RH. Suivi d un catéthérisme veineux étagé mettant en évidence une hypersécrétion ovarienne de testostérone et d oestradiol latéralisée à droite. un bilan morphologique avec une radiographie du thorax normal, un scanner abdominal avec des surrénales normales, les ovaires n ayant pas été visualisés. Une échographie pelvienne sus-pubienne et endovaginale montrent un ovaire droit de 33 mm de grand axe, une formation échogène un peu hétérogène de 37 mm tissulaire est visualisée dans sa partie interne. Cette masse est vascularisée au doppler, elle est sûrement en rapport avec un kyste organique ovarien à développement essentiellement exo-ovarien. L ovaire gauche est normal. Il existe un petit épanchement du douglas. L utérus est globuleux, mesurant 8,5 cm de hauteur, 6,5 cm d épaisseur et 7,5 cm de largeur. L échostructure est hétérogène de type à la fois fibreux et fibromateux. L endomètre est homogène et mesure 10,5 mm de hauteur totale. A l examen clinique, la patiente pèse 92 kilos pour 1,67 m ; la tension artérielle est de 14/6. L auscultation cardio-pulmonaire est normale ainsi que l examen neurologique, l abdomen est souple, les aires ganglionnaires sont libres. La pilosité est très importante avec un Ferriman et Gallway (annexe1) à 28 :

9 lèvre supérieure 4, menton 4, poitrine 3, dos 2, partie inférieure du dos 2, abdomen 2, partie inférieure de l abdomen 4, bras 1, avant-bras 2, cuisses 3, jambes 3).On remarque des signes de virilisation marqués : une voix rauque, une répartition androgène des graisses, des golfes frontaux avec une aggravation de la chute des cheveux depuis un an ainsi qu une hypertrophie clitoridienne. L examen gynécologique, en dehors de cette hypertrophie est sans particularité. L annexectomie unilatérale droite par coelioscopie est pratiquée le 29 décembre 2000. A l examen anatomo-pathologique, macroscopiquement, on observe une formation tumorale jaune d or bien limitée avec des zones oedémateuses ou hémorragiques. L aspect histologique de l ovaire est celle d une tumeur à cellules stéroïdiennes NOS. (photo1 à 4). Les suites opératoires sont simples, la patiente sort le 30 décembre. Madame D n a pas été revue en consultation, mais elle a prévenu le service qu elle était enceinte. CAS CLINIQUE N 3 : Madame F, 27 ans est hospitalisée le 13 juin 1999 à l intercommunal de Créteil pour annexectomie droite et exérèse d un nodule du sein gauche. Dans ses antécédents, on note une hospitalisation en août 1998 pour perforation d un ulcère duodénal révélatrice de la maladie ulcéreuse. Sur le plan gynéco-obstétrique : des premières règles à 15 ans, un cycle régulier de 28 jours avec des règles de 4-5 jours ; deux grossesses ; en1992 (fille 3000g) et une césarienne en 1995(fille 2000g). Lors de son hospitalisation en 1998, il a été découvert à l échographie pelvienne une masse sus-utérine avec des zones liquidiennes dans le cul de sac de douglas. De plus la patiente présente une aménorrhée secondaire. Elle ne vient en consultation gynécologique qu en décembre ou une nouvelle échographie pratiquée montre un utérus de 95x50x63 ; une volumineuse masse pelvienne (140 mm de diamètre sur 70 mm d épaisseur) sus-utérine comprenant des zones liquidiennes et tissulaires nodulaires, ainsi qu un épanchement du douglas.

10 La patiente est convoquée plusieurs fois avant d être hospitalisée le 13 juin. Les examens cliniques cardio-pulmonaire et neurologique sont normaux. L abdomen est souple, sans douleur à la palpation, ni de masse palpable. L examen gynécologique retrouve un utérus augmenté de volume (correspondant à un mois et demi de grossesse), une douleur à la mobilisation utérine et une hypertrophie clitoridienne. Un bilan hormonal est effectué avec comme résultats : beta-hcg négatifs estradiol : <10pg /ml (normale : <30pg/ml) FSH : 3,8mUI/ml (normale : <20mUI/ml) LH : 1,2mUI/ml (normale : <10mUI/ml) delta-4-androsténédione : 0,6ng /ml (normale : 0,4 à 3,5ng/ml) testostérone : 0,3ng/ml (normale: < 0,8ng/ml) Déhydroépandiostérone : 3,4ng/ml (1,2 à 8ng/ml) Le bilan hématologique est normal. La patiente est opérée le 14 juin. La cœlioscopie retrouve à l ouverture du péritoine une ascite abondante. Une volumineuse tuméfaction ovarienne droite, blanche avec des adhérences épiploïques et sigmoïdiennes. L autre ovaire est normal. A l extemporané, il s agit d une tumeur bénigne avec de nombreuses cellules claires. Devant ces données, il est réalisé une laparotomie qui confirme la tumeur ovarienne d aspect bilobé. On pratique une anexectomie droite. A l examen anatomo-pathologique, macroscopiquement, il s agit d un ovaire mesurant 13 x 9 cm contenant une tumeur multi-nodulaire de couleur jaune-orangée (photo5). Histologiquement, l aspect est celui d une tumeur à cellules stéroïdes NOS. L analyse du liquide péritonéal était non contributif car pauci-celullaire. Pour mémoire, l analyse de la tumeur du sein gauche révèle un nodule fibrodystrophique bénin.

11 Les suites opératoires sont simples. La patiente sort le 19 juin 1999.La patiente n a pas été revue en consultation, mais elle a accouché par césarienne d un troisième enfant en juillet 2000.

12 3 RAPPELS EMBRYOLOGIQUES ET ANATOMOPATHOLOGIQUES EMBRYOLOGIE L origine mésenchymateuse et coelomique de l ovaire et le caractère longtemps indifférencié expliquent les analogies rencontrées entre les tumeurs de l ovaire et celles du testicule. La différenciation débute à la septième semaine (annexe2) de la vie embryonnaire et la migration des cellules germinales est encore discutée. In fine, vont se rencontrer dans l ovaire des éléments provenant de l épithélium coelomique, des cellules germinales, du stroma mésenchymateux et des cordons sexuels. Cette origine embryonnaire tripartite conditionne la plupart des classifications anatomopathologiques. ANATOMO-PATHOLOGIE Les trois origines embryologiques se retrouvent dans la classification proposée par l OMS, la plus couramment utilisée. A l âge adulte, l ovaire présente à la coupe une zone corticale et une zone médullaire. Dans la zone corticale, on retrouve les éléments cellulaires de la granulosa et de la thèque. Dans la zone médullaire, les cellules hilaires équivalentes aux cellules de Leydig sont prédominantes. C est aussi à son niveau que se rencontrent les éléments du «rete ovarii» formation glandulaire persistante d origine inconnue. La classification proposée par l OMS est la suivante : 1) Les tumeurs épithéliales (dérivées de l épithélium coelomique) tumeurs séreuses tumeurs mucineuses tumeurs endométroïdes tumeurs à cellules claires tumeurs de Brenner 2) Les tumeurs mésenchymateuses (et des cordons sexuels) tumeurs de la granulosa tumeurs du groupe fibro-thécal tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig tumeurs des cordons sexuels avec tubes annulaires tumeurs à cellules stéroïdes de l ovaire

13 3) Les tumeurs germinales tératomes dysgerminomes tumeur du sinus endodermique choriocarcinome carcinome embryonnaire

14 4 DEFINITIONS L hypertrichose est un développement excessif de la pilosité dans les zones non androgénodépendantes aussi bien chez l homme que chez la femme. Les causes chez l adulte peuvent être médicamenteuses (minoxidil, cyclosporine, glucocorticoïdes) métaboliques (porphyrie), nutritionelle (anorexie mentale), paranéoplasique (hypertrichose lanugineuse acquise paranéoplasique). L hirsutisme est dans le sexe féminin un développement de la pilosité dans les zones androgénodépendantes du sexe masculin ( lèvre supérieure, menton, poitrine, ligne ombilico-pelvienne, face interne des cuisses).la pilosité de certaines zones comme les avant-bras, la face antérieure des jambes, dépendent partiellement des androgènes. L hirsutisme affecte environ 8% des femmes (3). On peut l évaluer par le score de FERRIMAN-GALLWAY (annexe 1) établi en 1961 et modifié par HATCH en 1981 (18).

15 5 CLASSIFICATION DES TUMEURS STEROIDIENNES Les tumeurs de l ovaire dites «rares» sont définies en fonction du type de cellules qui les compose. Il existe : 5.1 Les tumeurs lutéino-stromales Elles représentent 25% des tumeurs à cellules stéroïdes (36). Elles sont composées de cellules de la thèque dans 90% des cas et d une composante granulomateuse (14). Le syndrome endocrinien domine le plus souvent le syndrome tumoral. Il s agit dans 60% des cas (23) d une hyperoestrogénie, soit parce que la tumeur sécrète directement des oestrogènes, soit elle sécrète des androgènes qui sont convertis en oestrogènes(annexe 3), avec des répercussions fonctionnelles variable selon l âge de la patiente : La pseudo-puberté isosexuelle dans les formes juvéniles ; tumeur très rare sachant que la tumeur ovarienne chez l enfant représente 1% de toutes les tumeurs de l enfant (20). Irrégularités menstruelles, ménométrorragies, aménorrhée secondaire chez la femme en période d activité génitale. Métrorragie chez la femme ménopausée ; la tumeur lutéino-stromale est plus fréquente dans cette catégorie de population. Dans une étude réalisée sur 25 femmes, 80% étaient ménopausées (23). Une autre cause de métrorragie est une hyperplasie endométriale ou à un adénocarcinome endométrial associé. (5 à 10 % des cas) (14). Ce type de fonction hormonale est opposé aux autres catégories de tumeurs stéroïdes qui ont habituellement des manifestations androgéniques et rarement oestrogéniques. On retrouve dans 12% des cas (36) des manifestations androgéniques. Dans 90% (14) des cas il s agit d une tumeur unilatérale bien encapsulée. Macroscopiquement solide, blanc-grisâtre ou jaune ou encore avec quelques plages marrons. Le plus souvent de découverte précoce sur le plan tumoral au stade 1 Figo (annexe 4).

16 Histologiquement, elle se présente sous forme de cordons ou de petits nids constitués de cellules de type lutéal. Les noyaux sont petits avec un seul nucléole proéminent. Les mitoses sont rares. Ce sont des tumeurs bénignes. Il peut-être impossible de distinguer une tumeur stéroïdienne pauvre en lipide d un lutéome solitaire de la grossesse. Une lésion rencontrée pendant le premier trimestre est avant tout un lutéome solitaire, malgré l absence d argument histologique formel. Finalement le diagnostic s appuie autant sur l histologie que sur la présence ou l absence de manifestations endocrines. Le traitement repose sur la chirurgie conservatrice. 5.2 Les tumeurs à cellules de Sertoli et de Leydig Appelées aussi arrhénoblastomes ou androblastomes ; elles représentent moins de 1% des tumeurs de l ovaire(14) et 20% des tumeurs à cellules stéroïdes(36). L âge moyen des patientes est de 58 ans. Ce sont les plus fréquentes des tumeurs ovariennes virilisantes, bien qu elles ne soit androgénosecrétantes que dans 50% des cas(35). Le syndrome virilisant, mode de révélation de ces tumeurs une fois sur deux, se constitue en trois temps : - trouble du cycle en période d activité génitale(oligoménorrhée ou aménorrhée) ; la tumeur est découverte à ce stade dans 11 à 38% des cas(30). - des signes de déféminisation avec diminution du volume des seins, perte du contour féminin de la silhouette, alopécie des lobes frontopariétaux. Ces signes ne constituent pas habituellement un motif de découverte de la tumeur car ils passent le plus souvent inaperçus. - des signes de masculinisation s installent dans un troisième temps; ils comprennent un hirsutisme, une raucité de la voix une hypertrophie clitoridienne, une hyperséborrhée. Le tableau de virilisation complet constitue un motif de découverte dans 34 à 50% des cas(30). Le délai entre l apparition de l aménorrhée et le tableau complet est long, pouvant aller de 8 mois à 2 ans. Chez la femme ménopausée, le syndrome de virilisation s accompagne souvent de métrorragies en rapport avec une hyperplasie glandulokystique de l endomètre sous l effet de l inflation en oestrogènes, par aromatisation périphérique des androgènes. Les tumeurs à cellules de Leydig sont divisées en deux groupes par Roth et Sternberg :

17 les tumeurs à cellules du hile et les tumeurs à cellules de type non hilaire. Le premier type est le plus commun. Ce sont le plus souvent des tumeurs unilatérales, bénignes. Les tumeurs à cellules de leydig de type non hilaire sont des tumeurs du stroma ovarien. Seuls quatre exemples de cette tumeur ont été rapportés dans la littérature. Excepté la localisation, la clinique et la pathologie sont proche des tumeurs à cellules du hile. Sur le plan anatomo-pathologique, elles sont habituellement brun-rougeâtre ou jaune, souvent inférieures à trois centimètres. Il s agit de cellules à cytoplasme abondant éosinophile pauvre en lipides, d architecture diffuse et présentant le plus souvent des cristaux de Reinke intra-cytoplasmiques. Les noyaux sont hyper-chromatiques avec un seul nucléole de petite taille. Il existe parfois une anisonucléose, des noyaux «bizarres» ou multinuclées. Les mitoses sont rares. Ce sont toujours des tumeurs bénignes. 5.3 Les tumeurs à cellules stéroïdes non spécifiques (N.O.S) Les tumeurs à cellules stéroïdes non spécifiques de l ovaire représentent moins de 0,1% de toutes les tumeurs ovariennes (36) et 60% des tumeurs à cellules stéroïdes (36). Dans toutes les séries (36), l âge moyen d apparition est d environ 43 ans. Mais il existe quelques rares cas chez les enfants vers 2 ans qui se manifestent par une pseudo-précocité isosexuelle. a) Manifestations cliniques La principale manifestation clinique est une virilisation avec hirsutisme dans 50 à 60% des cas suivant les séries. L aménorrhée n est associée que dans 10% des cas (36) ; mais nous la retrouvons dans les trois cas cliniques présentés. Il existe des manifestations d hyperthyroïdie avec hyperplasie endométriale et ou métrorragies avec des fréquences variables selon les séries : 6%(13) et 23% (39). Une autre manifestation clinique présente dans 10% des cas (13) est le syndrome de Cushing, avec modification de la morphologie de type obésité facio-tronculaire et amyotrophie, une atteinte cutanée avec des vergetures pourpres, une hyperpilosité et une acné. On détecte parfois une hypertension artérielle. Le plus souvent s associe un

18 diabète, une ostéoporose, des troubles menstruels de type aménorrhée ou oligoménorrhée, des troubles de la libido ainsi que des troubles psychiques. b) Examens morphologiques Devant un tableau de virilisme clinique, on peut compléter dans un premier temps, par une échographie pelvienne qui pourra visualiser un ovaire nettement plus gros que l autre. La tumeur pouvant mesurer de 1,2 à 45 centimètres (13). La moyenne étant de 8,4.Elle est bilatérale dans 6 % des cas (13). Chez la femme jeune, cet examen n a de valeur que si il est positif. L échographie sera bien sûr plus performante chez la femme ménopausée. Les ovaires étant atrophiques à cet âge, toute tumeur, même de petit volume, sera facilement identifiable par l asymétrie qu elle créera. La coelioscopie pourra être une aide complémentaire, mais là encore, certaines tumeurs de volume réduit, en situation intra ovarienne centrale, pourront échapper à l endoscopie. En conséquence, c est habituellement l exploration biologique qui sera la plus importante pour le diagnostic. c) Perturbations biologiques Dans nos cas, deux patientes présentaient une augmentation du sulfate de déhydroépandiostérone et de la testostérone. Ceci se retrouve dans toutes les autres études. Chez la femme, il existe trois androgènes circulants : le déhydroépandiostérone (S-DHA) sécrété par la surrénale l androsténédione produite en quantité égale par l ovaire et la surrénale la testostérone produite par l ovaire, la surrénale et par transformation périphérique de la déhydroépandiostérone et de l androsténédione. Ces différents androgènes doivent être transformés en testostérone (ou en dihydrotestostérone) avant de se lier à leurs récepteurs sur les cellules cibles et induire une réponse androgénique. La production excessive de testostérone et de S-DHA par la tumeur ovarienne explique l apparition des signes cliniques. Les taux d oestradiol et de LH sont en général normaux ou bas.

19 Actuellement, seul le dosage des androgènes plasmatiques est retenu. Celui de la testostérone est le plus important, mais celui du S-DHA est intéressant pour le diagnostic différentiel d une tumeur cortico-surrénalienne. Lorsque la testostéronémie n est pas franchement élevée, la surrénale et l ovaire peuvent être impliqués dans un syndrome virilisant ; le test de freinage à la dexaméthazone n est pas formellement contributif, un taux élevé de SDHA sera dans ce cas en faveur d une origine surrénale. Lorsque le critère anatomique de la tumeur manque, il est recommandé d effectuer un cathétérisme des veines ovariennes qui montrera un gradient de testostérone important du côté tumoral. Dans le cas d un syndrome de Cushing associé, on retrouve un cortisol plasmatique élevé avec un taux d ACTH bas. Un test à la déxaméthazone ne freine pas la production de cortisol. Les dosages urinaires de cortisol et de 17 hydroxycorticostéroïdes sont augmentés témoignant d une production excessive. Plusieurs études (32) avec des dosages veineux étagés ont démontré l origine tumorale de cette production en excès. Les autres examens biologiques : numération formule sanguine, bilan hémathologique et hépathologique sont normaux. Il n existe pas de syndrome inflammatoire. d) Anatomopathologie Macroscopiquement, très évocatrice du diagnostic, il s agit d une tumeur bien limitée, jaune-orangée (photo5) ou brun-rougeâtre quand elle est pauvre en lipide. histologie L architecture est habituellement diffuse, parfois en amas, en petits nids, en fins cordons ou en colonnes. Le stroma est grêle dans 75% des cas. Un faible contingent fibromateux peut-être observé. Comme le suggère Hugheston, les tumeurs à cellules stéroïdes peuvent être des thécomes lutéinisées. Le stroma est rarement oedémateux ou myxoïde et contient exceptionnellement des calcifications et des psammomes. Une nécrose et une hémorragie peuvent être prédominantes particulièrement dans les formes à cellules avec atypies marquées. Les cellules tumorales sont polygonales ou arrondies, à bords nets avec un noyau central. Le cytoplasme est abondant, éosinophile et granuleux dans les formes pauvres en lipides, sinon vacuolaire à spongieux dans les formes riches en lipides.

20 Les tumeurs à cellules stéroïdes non spécifiques (N.O.S) sont plus souvent riche en lipides que les autres sous types de tumeurs à cellules stéroïdes. Parfois les cellules ont un aspect de cellules en «bague à chaton». On peut trouver du pigment lipochrome dans 40% des cas (41). Il y a une exigence des critères de malignité qui sont les suivants : MF/10HPFs (mitoses 10 par champ microscopique x 40). la nécrose un diamètre supérieur à sept centimètres l hémorragie un noyau atypique grade 2 ou 3 Parfois la tumeur apparaît cytologiquement bénigne mais est en réalité maligne. Les métastases semblent similaires à la tumeur primitive dans quelques cas mais parfois moins bien différenciées. caractéristique immunohistochimique (annexe 5) On observe une positivité de : 75% pour la vimentine, 37% pour la kératine AE1/AE3, CK1 8% pour l EMA 7% pour la protéine S 100 L ACE, la chromogranine, l alpha-foetoproteine, HMB-45 sont négatifs. L alpha-inhibine positive dans 75% des cas est maintenant remplacée par la calrétinine (+90%). e) Traitement Le traitement repose sur la chirurgie. Il se confond avec les tumeurs de l ovaire en général. Le principe habituellement retenu est fonction de l âge. Schématiquement, après 40 ans, une ovariectomie bilatérale est conseillée, avec ou sans hystérectomie. Avant 40 ans, le traitement sera résolument conservateur si la tumeur est bénigne ; il consistera en une ovariectomie unilatérale(24).

21 Dans les trois cas présentés, deux ont subi une annexectomie unilatérale et la troisième une ovariectomie bilatérale. Dans 20% des cas, une extension extra-ovarienne de la tumeur est présente au moment de l intervention, laissant supposer une origine maligne (24). Dans l étude de YOUNG et SCULLY (41), trois des quatre patientes présentant une maladie de Cushing, avaient une dissémination intra-abdominale de la tumeur. Dans les deux grandes séries de la littérature (19-42), les patientes avec des tumeurs malignes étaient de 16 ans plus âgées que celles avec des tumeurs bénignes. Sur le plan anatomo-pathologique, les diagnostics différentiels sont les tumeurs de la granulosa lutéinisées, les thécomes, les tumeurs à cellule de Sertoli riche en lipides, les carcinomes à cellules claires, particulièrement celles à type oxyphile, les tumeurs vitellines hépatoïdes et les carcinomes hépatoïdes, les tumeurs endocrines comme le goître ovarien, les tumeurs pituitaires et paraganglionnaires (phéochromocytome ), les carcinomes rénaux, cortico-surrénaliens, hépato-cellulaires, toutes les tumeurs métastatiques d apparence oxyphile et les mélanomes. La ressemblance remarquable avec les tumeurs cortico-surrénaliennes évoque la possibilité que certaines d entre-elles se développent à partir de reliquats embryonnaires, d origine adréno-corticale. Bien qu extrêmement rare, ils ont été identifiés par des recherches soigneuses dans le ligament large, et occasionnellement dans le hile de l ovaire chez un quart des femmes. L hypothèse la plus probable serait la présence de reliquats embryonnaires au niveau des tumeurs ovariennes à cellules stéroïdes. Malgré cela, l examen macroscopique et microscopique des tumeurs ovariennes semble bien confirmer la production d hormones surrènaliennes par des cellules ovariennes plutôt que la présence de tumeurs surrénaliennes ectopiques. Lors de l étude histologique de la tumeur, on peut être amené à pratiquer une immunohistochimie. La négativité de la protéine S 100 et HMB 45 élimine un mélanome. La négativité de la thyroglobuline élimine un goitre ovarien à cellule oxyphile (annexe 5). En fonction des résultats anatomopathologiques, on peut compléter le traitement par une chimiothérapie ou une radiothérapie selon la malignité ou non de la tumeur. Les médicaments le plus souvent employés sont la cyclophosphamide(endoxan), le 5- fluoro-uracile et les sels de platine.

22 6 DISCUSSION L hirsutisme est un motif de consultation fréquent dont l impact psychologique et social peut être important. Si la plainte du malade est souvent d ordre esthétique, l hirsutisme est parfois l expression d une affection sous-jacente à ne pas ignorer. Nous avons vu trois cas d hirsutisme d origine ovarienne, mais il existe de nombreuses étiologies. (annexe 7). Les causes d hirsutisme peuvent être classées de façon suivante. - les causes organiques regroupant, - les tumeurs virilisantes des surrénales (9), - les tumeurs virilisantes des ovaires (29), - les blocs enzymatiques surrénaliens (4) comme le déficit en 21-hydroxylase qui représente 95% des cas (2), le déficit en 11 hydroxylase et le déficit en 3 betahydroxylase, - le syndrome de Cushing (11) qui peut donner une hypersécrétion d androgène surrénalien associé à l hypersécrétion de cortisol et peut aussi s associer à un syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOMPK)(6). - l hyperprolactinémie qui stimule les androgènes surrénaliens et peut s associer aussi à un SOMPK. - L acromégalie (10) qui peut jouer un rôle direct dans l hirsutisme et s associer à une hypersécrétion d androgènes surrénaliens et ovariens ainsi qu à un hyperinsulinisme. - les causes fonctionnelles comme le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOMPK). C est l affection endocrinologique la plus fréquente chez les femmes en période d activité génitale (38), environ 6% (3). Il s agit d un syndrome «hirsutismeanovulation» sans cause organique d hyper androgénie (6). - l hirsutisme idiopathique Il est fréquent et souvent familial (3). C est un diagnostic d exclusion. Il résulterait d une perturbation du métabolisme périphérique des androgènes (3). Il

23 débute souvent après la puberté avec une progression lente. Généralement les cycles menstruels sont réguliers et les taux de testostérone, de 17 alpha hydroxyprogestérone et DHEAS sont normaux (3). - les causes médicamenteuses. De nombreux médicaments peuvent être responsables d hirsutisme comme le diazoxide, le danazol, la phénotiazine, les stéroïdes anabolisants (annexe 7). L hirsutisme impose une démarche diagnostic rigoureuse à la recherche d une affection responsable d hyper androgénie. Dans la plupart des cas, on conclura à un hirsutisme idiopathique (bennet). En effet, le SOMPK et l hirsutisme idiopathique regroupent plus de 95 % des cas(27-28). La première étape est clinique et ce sont ces données cliniques qui détermineront que quels examens hormonaux sont nécessaires. L interrogatoire, L interrogatoire doit rechercher des causes iatrogènes notamment d origine médicamenteuse. En dehors des médications androgéniques employées seules, les associations oestroprogestatives ne peuvent provoquer un hirsutisme. Son apparition sous pilule impose un bilan hormonal d emblée (6). Il faut également interroger la patiente sur le développement de sa puberté, l irrégularité menstruelle avec des cycles ovulatoires ou non (22). Il faut mettre à part les signes d hyper androgénie apparaissant durant la grossesse dont nous parlerons ultérieurement. Le mode évolutif de l hirsutisme est très important. Une installation récente ou une évolution rapide orientent plutôt vers une tumeur virilisante. Un hirsutisme apparaissant à l âge de la ménopause impose également un bilan.

24 Examen clinique, L évaluation de l hirsutisme se fait par le score de FERRIMAN GALLWAY (annexe 1). Environ 5% des femmes préménopausées présentent un score supérieur ou égal à 8, considéré à la limite de la normale (6). Il faut tenir compte des variations ethniques et raciales. Les femmes et les hommes d origine méditerranéenne présentent une plus grande densité de poils que les asiatiques et les scandinaves (16). L examen clinique recherche des signes d hyperandrogénie qui peuvent être associés à l hirsutisme comme l acné, l alopécie. Une pathologie tumorale androgénosécrétante doit être évoquée devant des signes de virilisation tels que l hypertrophie musculaire, la raucité de la voix, l augmentation des golfes frontaux et l hypertrophie du clitoris (2). - Dans le cas N 2, la patiente a consulté pour des signes de virilisation associant une voix grave, une alopécie et des golfes frontaux. L examen clinique a retrouvé un hirsutisme important avec un score de FERRIMAN GALLWAY à 28. L interrogatoire a permis de dater l apparition des premiers symptômes 10 ans auparavant. L évolution lente et la faible gêne occasionnée expliquent le délai important avant la première consultation. L examen gynécologique a retrouvé dans les trois cas une hypertrophie clitoridienne, et une masse palpable au toucher pelvien chez une seule patiente. On recherchera également des signes d hypercortisolémie (surpoids, hypertension, obésité facio-tronculaire, vergetures pourpres, présence d une «bosse de bison» ). Quels examens prescrire en fonction des résultats cliniques? (annexe 6) L exploration hormonale permet souvent de trancher entre une forme grave d hyperandrogénie, en particulier tumorale, et un dérèglement fonctionnel (2). En dehors des cas destinés aux études cliniques, les avis sont partagés quant au bilan de première intention. Certains préconisent un éventail assez large (31-35), d autres se contentent du dosage de la testostérone (1-5). L abstention de dosages hormonaux est proposée dans certains cas, chez la femme présentant de longue date un hirsutisme

25 isolé, minime à modéré (2). En effet, des études faites sur des tumeurs surrénaliennes (9) et des tumeurs ovariennes (26-34) montrent qu il existe toujours associé à l hirsutisme des signes ou symptômes comme une virilisation, des signes du syndrome de Cushing, une aménorrhée. En dehors de ce cas, la testostérone totale (12) est le dosage principal dans le bilan de l hirsutisme si il n existe que des signes d hyperandrogénie. Le prélèvement peut être fait à n importe quel moment du cycle (6). Les autres androgènes peuvent être demandés en complément. Le DHEA-S si on suspecte une origine surrénalienne, le 17 hydroxy-progestérone si on suspecte un bloc en 21 hydroxylase, confirmé par le test au synacthène (6). Le delta 4 androsténédione, souvent augmenté dans les cas d hirsutisme,oriente vers une origine ovarienne sans être réellement spécifique (2). La présence de signes d aménorhée-galactorhée feront prescrire une prolactinémie. En cas d irrégularités menstruelles ou d anovulation, on demandera un dosage de FSH et LH. En cas de signes évoquant un syndrome de Cushing, un dosage de cortisol plasmatique à 8 heures, toujours associé à un cortisol libre urinaire sera prescrit (6). Les dosages de delta 4 androsténédione, de 17 hydroxyprogestérone, de FSH et LH dépendent du moment du cycle, et sont modifiés par la prise de pilule oestroprogestative. Il faut les réaliser vers le quatrième jour du cycle, après un arrêt de deux mois de traitement (6). Chez une femme en période d activité génitale, un taux de testostérone supérieur à 1.5 ng/ml doit faire rechercher une tumeur virilisante. Chez la femme ménopausée, le taux de testostérone étant physiologiquement plus bas, il faut suspecter une tumeur lorsque les chiffres sont supérieurs à 1 ng/ml (2). Un bilan métabolique est souvent souhaitable, du fait de l association d un syndrome d insulino-résistance à de nombreux cas d hyperandrogénie (6). Dans les trois cas présentés, deux femmes avaient un taux de testostérone très largement supérieur à la normale avec des signes d hirsutisme important. Le troisième cas est atypique ; cette patiente avait eu une première échographie qui montrait une masse ovarienne. Elle n a plus consulté pendant un an ; après cette période, il existait une aménorrhée secondaire, on retrouvait cette masse au toucher vaginal ainsi qu une hypertrophie clitoridienne. Les dosages hormonaux étaient normaux.

26 Dans la revue de la littérature (9-29), il est noté que 10 à 20 % des tumeurs virilisantes ne produisent pas des taux de testostérone et de DHEA-S significatifs, et que les dosages doivent être répétés en cas de suspicion clinique. En résumé, le praticien peut se limiter à un interrogatoire et à un examen détaillé. Les dosages hormonaux s imposent devant la moindre suspicion d étiologie tumorale et se justifient lorsqu il s agit de répondre à d autres symptômes liés à l hyperandrogénie. Les examens radiologiques dépendent des hypothèses étiologiques faites après l examen clinique et les examens biologiques. Dans nos trois cas, l échographie pelvienne et endovaginale ont montré une masse susutérine hétérogène kystique unilatérale sans permettre d orienter vers un diagnostic plus précis. L échographie endovaginale avec doppler couleur est un examen performant dans les formes essentiellement kystiques avec végétations et dans les tumeurs inférieures à 10 centimètres. Le scanner et l IRM sont plus précis en cas de tumeur volumineuse, dans les blocs utéro-tubo-ovariens ainsi que pour le bilan d extension avant une coelioscopie ou une chirurgie ou pour la surveillance de l évolution (7). Cas particuliers - Hirsutisme apparaissant sous pilule oestroprogestative. Il ne faut pas se contenter d une étiologie médicamenteuse, mais suspecter une tumeur virilisante révélée par la prise d oestroprogestatif. Dans ce cas il faut arrêter le traitement pendant 2 mois et réaliser les dosages hormonaux cités précédemment (6). - Hirsutisme apparaissant durant la grossesse. (15% des cas) (23). Physiologiquement, le taux de testostérone triple pendant la grossesse. L examen clé est l échographie pelvienne et la conduite à tenir dépend du risque maternel lié à la cause et du risque de virilisation fœtal. En cas de lésion bilatérale et kystique, il n existe pas de risque particulier. En cas de lésion solide uni ou bilatérale, il peut s agir d un lutéome ou

27 d une tumeur maligne imposant une exploration par voie coelioscopique ou par laparotomie. L absence de lésion ovarienne, doit faire rechercher une masse surrénalienne qui est généralement maligne. Lorsque aucune cause n a été retrouvé, un déficit de l activité aromatase a été décrit provoquant une virilisation fœtale (6).

28 7 CONCLUSION Les tumeurs à cellules stéroïdes de l ovaire sont rares. Elles peuvent, par contre, être révélées par un motif de consultation fréquent, l hirsutisme. Un examen clinique soigneux et des examens complémentaires ciblés aboutissent à un diagnostic qui peut être varié : origine ovarienne, surrénalienne ou hirsutisme idiopathique. Le traitement dépend de l étiologie. Pour les tumeurs à cellules stéroïdes de l ovaire, il conduit le plus souvent, en cas de prise en charge précoce, à la régression des symptômes et permet en général de conserver les fonctions reproductives.

29 PHOTOGRAPHIES N 1 à 5

30 PHOTO 1 : CELLULES CLAIRES ET CELLULES OXYPHILES HES X 120

31 PHOTO 2 : CELLULES CLAIRES ET CELLULES OXYPHILES HES X 60

32 PHOTO 3 : CELLULES CLAIRES ET CELLULES OXYPHILES HES X 40

33 PHOTO 4 : CELLULES CLAIRES X 120

34 PHOTO 5 : TUMEUR A CELLULES STEROIDIENNES DE 7 CM Couleur caractéristique jaune d or- bien encapsulée

35 ANNEXES

36 ANNEXE 1 : SCORE FERRIMAN ET GALLWAY LOCALISATION NOTE DEFINITION Lèvre supérieure Menton Poitrine Partie supérieure du dos Partie inférieure du dos Partie supérieure de l'abdomen Partie inférieure de l'abdomen 1 2 3 4 1 2 3-4 1 2 3 4 1 2 3-4 1 2 3 4 1 2 3-4 1 2 3 4 Quelques poils aux commissures Petite moustache vers les commissures Moustache allant des commissures à mi-chemin de la ligne médiane Moustache complète Quelques poils disséminés Poils disséminés avec quelques zones de concentration Barbe légère ou importante Poils péri-aréolaires Poils sur la ligne médiane en plus des précédents Fusion de ces deux zones avec les 3/4 de la poitrine couverte Couverture complète Poils disséminés Un peu plus, toujours disséminés Toison légère ou épaisse Touffe de poils sacrés Avec une extension latérale Couverture aux 3/4 Complètement couverte Quelques poils sur la ligne médiane Plus, toujours sur la ligne médiane Demi-toison ou toison complète Quelques poils sur la ligne médiane Traînée de poils sur la ligne Bande de poils Pilosité en forme de triangle inversé Cuisse 1,2,3,4 Comme le bras Jambe 1,2,3,4 Comme l'avant bras Bras 1 2 3-4 Poussée éparse n'atteignant pas plus 1/4 de la surface du membre Poussée plus importante : mais le membre n'est toujours pas couvert Couverture complète légère ou dense Avant bras 1,2,3,4 Couverture complète de la face dorsale 1, 2 légers 3, 4 denses

37 ANNEXE 2 : EMBRYOGENESE DE L OVAIRE crownrump length(mm) week after ovulation CR length/day Description of event 3 3.3 2.5/24 Pronephric tubules form;mesonephric duct arises and grows caudad as solid cord 7 4 03/05/27 Pronephros degenerated,but mesonephric duct reaches cloaca 12 5 07/09/33 Cloca divides into rectum &UGS 18 6 08/11/37 Müllerian ducts appear as funnel-shaped opening of coelomic epithelium;indifferent gonad bulges into coelom 23 7 17/48 20-30mm Müllerian ducts about 1/2distance to UGS Testis anatomically distinct with seminiferous tubules 29 8 51d+ Müllerian ducts elongate and near UGS 51d+ Ducts approach each other 23-28mm/54d Ducts in apposition;sinusal tubercle appears 27-31mm/56+d Ducts fuse and in contact with UGS 43 9 30?mm So-called ambisexual stage ends;experimental data for dating müllerian duct regression unclear experimentally,müllerianduct is sensitiveto MIS through 25+mm CR size;ducts in older embryos not sensitive.clinically,embryos 31-35mmbefore effect observed;regression completed by 45-55mm 56?d Leydig appear 50mm Testes and ovary acquire capacity to secrete characteristic hormones at same stages of development;testosterone coincides with histologic develpment of Leydig cells and immediatly precedes virilisation of genital tract; ovary not yet differentiated;rare-limiting step is appearance of 3-beta-OH-steroïde dehydrogenase,which is 50-fold more abundant in testis than ovary;ovary converts T to estradiol,which testis cannot do;later regulation shifted to pituitary placenta gonadotropins where T---estradiol controlled by conversion of cholesterol to pregnenolone 60 10 56mm Müllerian ducts completely fused(entire septum gone);caudal aspect proliferates;epithelium lining canal stratifies(2-3 cells layers thick) 70d Anogenital distance lengthens

38 crownrump length(mm) week after ovulation CR length/day Description of event 71 11 71d T synthesis sufficient ti induce development of mesonephric duct into definitive structures(epididymis,vas deferens,and seminal vesicle);subsequently,tconverted peripherally into 5-DHT,which causes: UGS prostate Genital tubercle glans penis Genital folds penis(only 3.5mm long) Genital swelling scrotum 72-4d Fusion of labioscrotal folds Closure of median raphe Closure of urethral groove Phallus in both sexes 3mm long;thereafter grows in males 0.72mm/week and females 0.20mm/w 75d 60mm 68mm Mesonephric ducts regress if not stimulated by T Vaginal plate first seen distinctly(complete at 140mm;wk17);initially,upper uterovaginal canal is large and oval in cross section,mostly lined by pseudostratified columnar epithelium;extensive growth begins caudally;cells stratify Uterovaginal canal occluded caudally,progresses cranially 93 12 77mm Extensive uterovaginal growth continues caudally 105 13 100-120mm Cervical glands appear;wavy,but undifferentiated 105mm Vaginal rudiment approaches vestibule True ovarian organogenesis begins with onset of meiotic prophase 130 15 126 mm Primary folds of mucosa give uterine lumen "W"-shaped appareance on cross section 130 mm Vaginal rudiment reaches level of vestibular glands;uterovaginal canal(15mm total length)divisible into vagina(3/6ths),cervix(2/6ths),and corpus(1/6th);boundaries ill-defined Isthmus readily distinguishable Stromallayers of uterus begin definition Solid epithelial anlage of anterior and posterior fornices appear Vagina begins to show slight estrogen effect 142 16 139mm Fallopians tube begins active growth phase,begin to coil 140mm Vaginal plate completed;lower end reaches vestibule;upper end extends into endocervical canal Female urogenitalsinus becomes shallow vestibule 153 17 151mm Vaginal plate longest and begins to canalize;corpus glands appears as slight outpoutchings 164 18 160mm Palmate folds of cervix appear (forerunner adult cervix) 162mm Mucoid development of cervix begins Smooth muscle of uterus appears Estrogen effect apparent throughout vagina Cavitation of vaginal canal completed

39 crownrump length(mm) week after ovulation CR length/day Description of event 177 19 170mm Fornices hollow 186 20 185mm Dramatic increase in growth and coiling of fallopian tube(about 3mm/wk to week 34) 230 24 210mm Differentiation of muscular layer of uterus complete 227mm 362 38 266d Birth Fundus well marked;uterus assumes adult form

40 ANNEXE 3 : BIOSYNTHESE ET METABOLISME DE LA TESTOSTERONE Pregnenolone 17-OH-pregnenolone Dehydroepandiosterone Progesterone 17-OH-progesterone Androstenedione cortisol Estrone Androstenediol Testosterone estradiol

41 ANNEXE 4 : CLASSIFICATION TNM-STADES FIGO Catégories TNM TX TO Stades FIGO Tumeur primitive non classable pas de signe de tumeur primitive T1 I tumeur limitée au ovaires T1a T1b T1c T2 Ia Ib Ic II Tumeur limitée à un seul ovaire; capsule intacte, sans tumeur à la surface de l'ovaire Tumeur limitée aux 2 ovaires; capsules intactes, sans tumeur à la surface des ovaires Tumeur limitée à 1 ou aux 2 ovaires, avec soit rupture capsulaires, soit tumeurs à la surface des ovaires, soit cellules malignes présentes dans le liquide d'ascite ou de lavage péritonéal Tumeur intéressant 1 ou les 2 ovaires, avec extension pelvienne T2a IIa Extension et/ou greffes utérines et/ou tubaires T2b IIb Extension à d'autres organes pelviens T2c IIc Extension pelvienne (2a ou 2b) avec cellules malignes présentes dans le liquide d'ascite ou de lavage péritonéal T3 et/ou N1 III Tumeur intéressant 1 ou les 2 ovaires avec extension péritonéale macroscopiquement confirmé en dehors du petit bassin et/ou existence d'une atteinte ganglionnaire régionale T3a IIIa Métastases péritonéales microscopiques en dehors du petit bassin T3b IIIb Métastases péritonéales microscopiques en dehors du petit bassin 2 cm dans la plus grande dimension T3c et/ou N1 IIIc Métastases péritonéales extrapelviennes > 3 cm dans leur plus grande dimension et/ou atteinte ganglionnaire régionale M1 IV Métastases à distance ( à l'exclusion des métastases péritonéales) Note : Une métastasse sur la capsule hépatique est classée T3/stade III ; une métastase dans le parenchyme hépatique est classée M1/stade IV. Si un épanchement pleural existe, il doit être confirmé et avoir une cytologie positive pour être considéré comme M1/stade IV.

42 ANNEXE 5 : MARQUEURS IMMUNOHISTOCHIMIQUES Vimentine : marqueur des tumeurs conjonctives. Kératines AE1/AE3,CK1 : marqueurs cytoplasmiques et nucléaires. EMA : antigène épithéliale des membranes. Protéine S100 : marqueur des tumeurs stromales. ACE : marqueur des tumeurs embryonnaires. Chromogranine : marqueur des tumeurs endocrines Alpha foetoprotéine : marqueur des tumeurs vitellines. HMB-45 : marqueur des mélanomes. Calrétinine : marqueur des tumeurs mésothéliomes et des tumeurs à cellules stéroïdes.

43 ANNEXE 6 : EXPLORATION BIOLOGIQUE DES SYNDROMES D HIRSUTISME-VIRILISATION 17-cétostéroîdes urinaires, sulfate DHEA plasmatique O P K Ovarien Tumeur Ovarienne H C S Néoplasme surrénalien Surrénalien Syndrome de Cushing Idiopathique N N N N N Testostérone plasmatique N N N N N Rapport LH/FSH N N N N N N Précurseurs de la biosynthèse du cortisol : Basal N N N N N N Après perfusion d'acth N N N N N Cortisol après test de freination nocturne à la dexaméthasone N N N N

44 ANNEXE 7 :ETIOLOGIE DE L HIRSUTISME. OVARIENNES: - SOMPK - hyperthécose - tumeurs (arrhénoblastome, leydigiome, tumeur à cellules stéroïdes de l ovaire) -associées à la grossesse (lutéome, hyperreatico luteinalis). SURRENALIENNES : - hyperplasies congénitales (deficits en 21- hydroxylase, 11β-hydroxylase, 3β-hydroxystéroïde deshydrogénase) -néoplasies (adénomes, carcinomes). MEDICAMENTEUSES : - phénitoïne, diazoxide, stéroïdes anabolisants, danazol, progestatifs, métapyrone, phéniotazines, minoxidil. AUTRES : -syndrome de Cushing - hyperprolactinémie - acromégalie - ménopause. IDIOPATHIQUE

45 BIBLIOGRAPHIE 1-Allali- Zerah V, Mahoudeau J. L hirsutisme. Rev Prat. 1993 ; 43 : 2355-62. 2-Ayoub N, Rouphall N, Tomb R. Hirsutisme. Ann Dermatol Venerol.2002; 129:1140-50. 3-Aziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev. 2000 ;21 :347-62. 4-Aziz R, Dewailly D. Diagnosis, screening, and treatmentof non classic 21-hydroxylase deficiency in.r Aziz, JE Nestler, D Dewailly, Androgen excess disorders in women, eds Lippincott- Raven, Philadelphia, 1997: 181-92. 5-Barth JH. Investigations in the assesment and management of patients with hirsutism. Curr Opin Obstet Gynecol.1997; 9: 187-92. 6-Bennet A. Hirsutism and hypertrichosis in adults: investigations and treatment. Ann Dermatol Venerol.2002;129:804-12. 7-Buy JN, Hugol D, Ghossain M, Vadrot D. Tumeurs malignes de l ovaire. Rôle de la radiologie. J Radiol. 2000 ;81 :1833-43. 8-Campbell PE, Danks DM. Pseudoprecocity in an infant due to a luteoma of the ovary. Arch Dis Child. 1963; 38: 519. 9-Derksen J. Androgen-secreting adrenal neoplasms in. R Aziz, JE Nestler, D Dewailly, Androgen excess disorders in women,eds. Lippincott- Raven. Philadelphia, 1997: 545-53. 10-Deroubaix-Allard D, Prevost G, Dewailly D. Acromegaly and androgen excess in. R Aziz, JE Nestler, D Dewailly, Androgen excess disorders in women.eds. Lippincott- Raven. Philadelphia, 1997: 585-91. 11-Diamanti- Kandarakis E, Chrousos GP. Cushing s syndrome and androgen exces in. R Aziz, JE Nestler, D Dewailly, Androgen excess disorders in women. eds. Lippincott- Raven. Philadelphia, 1997: 569-84. 12-Dumesic DA. Hormonal evaluation of androgen excess in. R Aziz, JE Nestler, D Dewailly, Androgen excess disorders in women.eds. Lippincott- Raven. Philadelphia, 1997: 569-84. 13-Duplat J, Guastella JP. Cancer de l ovaire. Paris :Arnette Blackwell S.A,1996:669 pages.