mt 2014 ; 20 (1) : 23-8 Carence en vitamine B12 : comment l explorer? Emmanuel Andrès 1, Khalid Serraj1 2, Thomas Vogel 3 1 Service de Médecine interne, Diabète et Maladies métaboliques, Clinique médicale B, Hôpital Civil, CHRU de Strasbourg, 1 porte de l Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex, France <emmanuel.andres@chru-strasbourg.fr> 2 Service de Médecine Interne, CHU de Oujda, 60 000 Oujda, Maroc 3 Service de Médecine Interne et gériatrie, Hôpital de la Robertsau, CHRU de Strasbourg, 1 porte de l Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex, France La carence en vitamine B12 (cobalamine) est relativement fréquente dans la population générale. Sa présentation clinique initiale, souvent peu parlante et atypique, peut être source de retard diagnostique et thérapeutique, notamment chez les sujets âgés. Or, ce retard au diagnostic du déficit ou de la carence en vitamine B12 voire la non-évocation de ce diagnostic est préjudiciable pour le patient. Ces dernières années, des changements se sont fait jour dans le domaine de l exploration des carences en vitamine B12 et dans la quête étiologique. Cette revue se propose de faire le point sur l exploration des carences en vitamine B12 avec un focus sur des éléments de pratique clinique. Mots clés : vitamine B12, cobalamine, carence en vitamine B12, malabsorption des cobalamines alimentaires, maladie de Biermer doi:10.1684/met.2014.0439 mt Tirés à part : E. Andrès La carence en vitamine B12 (cobalamine) est relativement fréquente dans la population générale, avec une prévalence pouvant atteindre 15 % dans la population âgée [1]. Sa présentation clinique initiale, souvent peu parlante et atypique, peut être source de retard diagnostique et thérapeutique, notamment chez les sujets âgés [2]. Or, ce retard au diagnostic de déficit ou de carence en vitamine B12 voire la non-évocation de ce diagnostic est préjudiciable pour le patient. En effet, cette carence peut déboucher sur des complications sévères et graves, potentiellement irréversibles, mettant parfois en jeu le pronostic vital et fonctionnel des patients, notamment sur le plan hématologique et psychoneurologique [3]. Il est donc crucial de mettre en évidence, de documenter et d explorer toute carence en vitamine B12 dès la suspicion ou l évocation clinique. Ces dernières années, des changements se sont fait jour dans le domaine de l exploration des carences en vitamine B12 et dans la quête étiologique [4-6]. Cette revue se propose de faire le point sur l exploration des carences en vitamine B12 avec un focus sur des éléments de pratique clinique. Symptômes, signes et tableaux cliniques évocateurs de carence en vitamine B12 Les manifestations cliniques de la carence en vitamine B12, les symptômes et signes cliniques ainsi que les tableaux cliniques sont très polymorphes et de sévérité variable. Comme la syphilis, la carence en vitamine B12 peut ainsi être appelée la «grande simulatrice» [3, 7]. En routine clinique, le diagnostic de carence en vitamine B12 se doit donc d être évoqué facilement et dès la moindre suspicion, voire de principe, devant certaines manifestations notamment hématologiques ou psycho-neurologiques ne faisant pas la preuve de leur étiologie. Pour citer cet article : Andrès E, Serraj1 K, Vogel T. Carence en vitamine B12 : comment l explorer? mt 2014 ; 20 (1) : 23-8 doi:10.1684/met.2014.0439 23
L établissement de critères stricts de définition de la carence en vitamine B12, comme nous en discuterons un peu plus loin, a permis d homogénéiser les séries de patients et l identification de nouveaux modes d expression clinique du déficit en cobalamine [3, 7]. Le tableau 1 reprend les principales manifestations, signes, symptômes et syndromes rapportés dans la littérature. Les syndromes hématologiques, neurologiques et les manifestations en rapport avec l atteinte épithéliale sont souvent au premier plan [3, 7]. Nous insisterons ici surtout sur les manifestations «classiques» à savoir neurologiques et psychiatriques ; les manifestations hématologiques seront détaillées ultérieurement. Dans notre expérience, ces manifestations sont isolées et révélatrices de la carence en vitamine B12 dans un quart des cas [8, 9]. Les plus fréquentes sont les polynévrites, le plus souvent sensitives pures, l ataxie et le signe de Babinski. Le tableau de sclérose combinée de la moelle est le plus emblématique de la carence en vitamine B12 mais il est rarement observé actuellement. Il associe un syndrome cordonal postérieur et un syndrome pyramidal. Tableau 1. Manifestations cliniques de la carence en vitamine B12. Manifestations hématologiques Anémie mégaloblastique Thrombopénie Leucopénie Pancytopénie Hémolyse intramédullaire Pseudo micro-angiopathie thrombotique* Manifestations neuro-psychiatriques Sclérose combinée de la moelle Troubles cognitifs Polynévrite Ataxie Babinski Dépression Syndrome cérébelleux* Troubles du sommeil Atteinte des nerfs crâniens* Troubles sphinctériens* Manifestations épithéliales Glossite de Hunter Troubles digestifs Atrophie vaginale Infections urinaires Ulcères cutanés rebelles Manifestations vasculaires Thrombose veineuse profonde Athérosclérose Autres Hypofertilité Avortements * Manifestations plus rares que les autres. Une atteinte spinothalamique douloureuse, une ataxie cérébelleuse, des troubles sphinctériens ou une névrite optique rétrobulbaire sont également possibles. D autres manifestations ont été décrites plus récemment comme le syndrome parkinsonien, la dépression, les états maniaques, les psychoses, les troubles obsessionnels compulsifs et les troubles du sommeil, mais le rapport de causalité n est pas encore démontré [3, 7]. Un lien statistique a été mis en évidence entre la carence en cobalamine et la présence de troubles cognitifs. Néanmoins, les résultats quant à l amélioration des altérations des fonctions supérieures après supplémentation sont discordants. Approche diagnostique de la carence en vitamine B12 Comme nous venons de le voir, l examen clinique et l anamnèse peuvent révéler des signes et symptômes qui sont souvent peu spécifiques et ne font qu amener le praticien à suspecter une étiologie carentielle. Il n existe pas de signe ou symptôme pathognomonique de la carence en vitamine B12 en dehors du tableau de sclérose combinée médullaire. De ce fait, le diagnostic précis de déficit ou carence en vitamine B12 est principalement fondé sur des examens de laboratoire. Il y a donc nécessité absolue dans un premier temps de documenter par des données biologiques la carence en cobalamine et d envisager dans un deuxième temps, une recherche étiologique à cette carence [2, 10]. À ce niveau, il est utile de garder en mémoire que deux grandes étiologies expliquent la quasi totalité des déficits ou carences en vitamine B12 chez l adulte : la maladie de Biermer et le syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires (ou «food cobalamine malabsorption») [2]. Ce dernier est caractérisé par une incapacité à libérer la vitamine B12 des protéines alimentaires et/ou des protéines intestinales de transport (non-dissociation), notamment en cas d hypochlorhydrie alors que l absorption de la vitamine B12 «non liée» (ou «libre») est normale [11, 12]. Les principales causes de ce syndrome sont : l atrophie gastrique, en rapport ou non avec une infection à Helicobacter pylori ; la prise au long cours d anti-acides (antihistaminiques 2 ou inhibiteurs de la pompe à protons) ; ou celle de biguanides de type metformine [11, 12]. En pratique courante, les tests les plus accessibles pour documenter une carence en vitamine B12 sont les dosages de cette vitamine dans le sang. Ces taux sont cependant parfois sensiblement normaux alors qu il existe bel et bien une symptomatologie de déficit vitaminique. Il est à souligner qu il n existe pas de consensus franc sur les normes définissant la carence vraie en vitamine B12 et que les notions de «déficit» voire de «carence a minima» sont également rapportées dans la littérature 24
Tableau 2. Différentes propositions de critères de définition d une carence en vitamine B12 [4]. Taux sérique de vitamine B12 à 2 reprises < 200 pg/ml (ou < 150 pmol/l) Ou Taux sérique de vitamine B12 < 160 pg/ml Ou Taux sérique de vitamine B12 < 200 pg/ml + homocystéine totale sérique > 13 mol/l ou acide méthyl-malonique > 0,4 mol/l (sans insuffisance rénale, ni déficit en folates et vitamine B6, ni présence d un mutant de la MTHFR*) Ou Taux sérique de vitamine B12 < 200 pg/ml avec des manifestations cliniques et/ou hématologiques compatibles avec le diagnostic de carence en vitamine B12 * Méthyltétrahydrofolate réductase. sous des vocables variables, se chevauchant ou flous, ce qui parfois ajoute de l ambiguïté pour le praticien [2]. Ils sont dans ce cas complétés par une batterie de tests biologiques qui permettront d éclairer le diagnostic voire de l affirmer. Comme le montre le tableau 2, l affirmation du diagnostic doit prendre en compte non seulement les tests biologiques mais aussi les symptômes, les signes cliniques, les anomalies hématologiques, la notion de population à risque et la réponse au traitement. Certains états physiologiques ou certaines populations peuvent être plus exposés aux risques d une carence vitaminique que d autres. C est par exemple le cas chez le nouveau-né allaité par une mère elle-même carencée ou chez les végétaliens. Enfin, la prévalence des carences chez les personnes âgées est souvent plus importante que dans la population générale (30 à 40 % selon certaines études) [2]. Tests biologiques permettant de documenter la carence en vitamine B12 Les dosages sériques de la vitamine B12 sont les examens biologiques de routine les plus couramment effectués pour orienter le diagnostic lorsqu un déficit vitaminique est suspecté [2, 5]. Le dosage de la concentration (du taux) de vitamine B12 sérique est réalisé à partir d un prélèvement sanguin qui ne nécessite pas de précaution particulière pour le prélèvement ou le transport si ce n est d être traité rapidement. Les techniques de dosage microbiologique et radioisotopique utilisées par le passé ont laissé la place aujourd hui aux dosages immunologiques par chimiluminescence réalisés par des automates. Les valeurs normales du taux sérique de vitamine B12 sont comprises entre 200 et 500 pg/ml. En théorie, d après les normes fournies par les laboratoires commercialisant les kits de dosage, on peut parler de déficit lorsque le taux est inférieur à 200 pg/ml (<150 pmol/l). Il existe néanmoins une grande variabilité qui rend l interprétation du taux délicat jusqu à des valeurs inférieures à 160 pg/ml, qui à ce niveau est compatible avec un diagnostic de carence «certaine» [2, 5, 6]. Ainsi pour nous, des taux entre 160 et 200 pg/ml définissent plutôt une carence «possible», notamment en l absence de manifestation clinique et/ou hématologique. Pour pallier à ces insuffisances et comme l illustre le tableau 2, des marqueurs indirects de carence en vitamine B12 ont été développés et étudiés. En fait, il s agit de dosages de diverses molécules intervenant dans les cycles et dans le métabolisme de la vitamine B12 [2, 6, 10, 11]. Ces dernières, à savoir l homocystéine totale et l acide méthylmalonique, signent une carence «tissulaire», donc certaine et vraie en présence de taux sériques abaissés en vitamine B12. Le dosage d homocystéine plasmatique est très sensible. Le taux augmente très rapidement en cas de déficit en vitamine B12 (normale < 13 mol/l), parallèlement à l importance de celui-ci et ne se corrige avec le traitement spécifique. Toutefois, l augmentation de l homocystéine est aussi observée en cas de déficit en vitamine B6 et folates (vitamine B9). D autres facteurs sont également responsables d une augmentation de l homocystéine sérique, tels que l insuffisance rénale, l alcoolisme, certains médicaments inhibiteurs des folates : méthotrexate et cotrimoxazole ou de la vitamine B6 comme l isoniazide, l hypothyroïdie et les erreurs innées du métabolisme de l homocystéine [2, 11]. En pratique, le dosage de l acide méthylmalonique sérique est délicat et coûteux (normal de 0 à 500 nmol/l). Il n est pas disponible dans tous les laboratoires, limitant son intérêt diagnostique. Des taux augmentés sont également décelables chez les patients en insuffisance rénale et en cas de déficit en méthylmalonyl-mutase. Toutefois il est plus spécifique de la carence en vitamine B12 que l homocystéine totale car ne dépendant pas des folates et de la vitamine B6 [2, 6, 13]. Pour ces molécules, un retard dans les procédures de dosage peut également augmenter artificiellement les taux. Le plasma doit être centrifugé et testé dans l heure qui suit le prélèvement. Parmi les tests en cours d étude dans la cadre des carences en vitamine B12, qui semblent prometteurs dans les mains expertes de certains, il convient de citer l holotranscobalamine [2]. Ce dosage repose sur le dosage de la partie active au niveau sérique de la vitamine B12, 25
celle délivrant la vitamine B12 aux cellules, à savoir la vitamine B12 liée à la transcobalamine II. La technique de dosage était auparavant difficile et disponible seulement dans certains laboratoires spécialisés. Des équipes de recherche ont travaillé il y a quelques années sur des kits de dosage de l holotranscobalamine représentant la fraction de la transcobalamine II liant les cobalamines circulantes actives sur le plan métabolique. Le taux d holotranscobalamine II serait en effet considéré comme un indicateur très sensible d un état de balance négative de la vitamine B12. Les valeurs de l holotranscobalamine II observées chez le sujet normal seraient supérieures à 50 pg/ml et indiqueraient une balance négative en vitamine B12 au-dessous de 40 pg/ml. Cependant, il semble que cette technique ne permette pas d éclairer aussi facilement le diagnostic de carence vitaminique en pratique clinique. Des travaux scientifiques récents ont été réalisés notamment qui montrent que ces kits n apporteraient pas de bénéfices par rapport aux dosages sériques de la cobalamine, dans le diagnostic des déficits en vitamine B12. Données hématologiques orientant vers et/ou signant une carence en vitamine B12 Les manifestations hématologiques peuvent aller d une simple perturbation asymptomatique de l hémogramme jusqu à des tableaux sévères de cytopénies profondes ou encore à des présentations atypiques pouvant simuler une hémolyse aiguë ou une hémopathie maligne [14, 15]. L anémie macrocytaire mégaloblastique est l anomalie la plus fréquente. La macrocytose est classiquement très marquée au cours d une carence en cobalamine, en général supérieure à 110-120 fl en cas de maladie de Biermer. Une leucopénie et/ou une thrombopénie de sévérité variable y sont souvent associées, réalisant des tableaux de pancytopénie. Il existe également fréquemment une hypersegmentation des neutrophiles (déviation vers la droite de la formule d Arneth) qu il convient de rechercher sur le frottis. Cette donnée est souvent manquante de par l utilisation des automates. Au myélogramme, la mégaloblastose donne à la moelle un aspect bleuté en rapport avec l hyperbasophilie. La lignée rouge est le siège d une anisocytose et d une ovalocytose. Il existe également une hypersegmentation nucléaire des polynucléaires neutrophiles [14]. Il est à souligner que ces données sont dans les séries anciennes quasi pathognomoniques de carence vitaminique en B12 et/ou folate. Sur nos données récentes, il est vrai sur une population de sujets âgés, polypathologiques, ces données sont moins franches avec des aspects médullaires rapportés comme normaux ou d aspect de pseudovoire de myélodysplasies débutantes (30 % des patients) [2, 14, 15]. Devant un tableau typique, il ne nous semble donc plus indispensable de réaliser systématiquement un myélogramme. «L avortement intra-médullaire» peut être à l origine d un syndrome hémolytique clinico-biologique souvent marqué pouvant être au premier plan et faire penser à une authentique anémie hémolytique, avec une augmentation de la bilirubinémie, une baisse de l haptoglobine sérique et une élévation très marquée du taux des LDH [14]. Outre les désordres précités, la carence en vitamine B12 peut se révéler par un syndrome simulant une microangiopathie thrombotique, associant anémie hémolytique (plus ou moins régénérative), thrombopénie et schizocytose [14, 15]. Ces tableaux atypiques sont observés dans environ 10 % des cas. Ainsi, l hémogramme est un examen biologique de routine permettant de déceler des anomalies hématologiques signant une érythropoïèse carentielle. Les mesures sont habituellement effectuées par des automates qui analysent et classent les cellules du sang par diffraction d un faisceau laser, modification d un champ électrique ou d un courant de radiofréquence. À ce niveau, l observation du frottis sanguin par un hématologiste d expérience reste indispensable. A noter que 20 à 30 % des patients n ont parfois aucune anomalie hématologique. Approche étiologique de la carence en vitamine B12 La recherche de divers anticorps de type anti-cellules pariétales gastriques (anti-cpg) et anti-facteurs intrinsèques (anti-fi) a un intérêt dans le diagnostic étiologique de la carence vitaminique, notamment dans la maladie de Biermer [16, 17]. En effet, des anticorps dirigés contre les CPG, ou les FI peuvent être décelés dans le sérum de la plupart des patients atteints d anémie de Biermer (aussi dans le liquide gastrique). La maladie de Biermer est en effet une maladie autoimmune caractérisée par la présence : d une gastrite atrophique auto-immune de type A, prédominant dans la région fundique ; et de divers anticorps dirigés contre le FI, avec une spécificité > 98 % et une sensibilité de 50 %, et contre les CPG, en particulier contre la pompe à protons ATPase H +/K + avec une sensibilité > 90 % [16, 17] et une spécificité de 40 % [16, 17]. Le test de Schilling dont l intérêt est certain pour confirmer la malabsorption de la vitamine B12 et d en préciser 26
le mécanisme n est à l heure actuelle plus disponible en routine clinique. Ce test est en effet tombé en désuétude en raison de sa relative complexité en pratique, dépendant de l utilisation de cobalamine radio-marquée. Aucun test ne se substitue actuellement au test de Schilling, en particulier pour le diagnostic de syndrome de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses qui est aujourd hui un diagnostic d exclusion. La gastroscopie est un examen fibroscopique permettant une observation directe des muqueuses digestives hautes. Cet examen est notamment un outil de diagnostic et de surveillance pour les gastrites atrophiques chroniques, en particulier auto-immunes de la maladie de Biermer ou liées à H. pylori dans le cadre des maldigestions des cobalamines alimentaires. Il permet en outre d objectiver visuellement et/ou à l aide de prélèvements tissulaires l atrophie muqueuse et de dépister toute dégénérescence cancéreuse potentielle dont la maladie de Biermer fait le lit [4, 5]. Parmi les autres tests étiologiques utiles et disponibles en pratique clinique, citons également les dosages sériques de la chromogranine A ou de la gastrine, qui sont élevés en cas de maladie de Biermer, orientant fortement vers ce diagnostic surtout si le patient ne prend pas d inhibiteurs de la pompe à protons [2, 17]. En dernier lieu, l anamnèse, le contexte clinique d amaigrissement, des diarrhées chroniques tout comme l enquête alimentaire peuvent orienter vers d exceptionnelles étiologies carentielles d apport ou vers une malabsorption vraie [17]. Métabolisme Implications étiologiques et éléments d orientation clinique Apport alimentaire exclusif (besoins = 2-5 µg/j, plus si grossesse ou allaitement) Malnutrition, régime végétarien (interrogatoire) Arrivée à l estomac sous forme liée (proétines alimentaires, haptocorrine, glycoprotéines) Dissociation (HCL, pepsine, bile, pancréas) NDB12PP (âge avancé, alcool, biguanides anti-sécrétoires, pullulation microbienne, chirurgie, gastrite...) Absorption (Liaison au FI 99%) (Passive 1%) Malabsorption, maladie de Biermer (syndrome de malabsorption auto-immunité associée) Transport (transcobalamines) Déficits congénitaux en transporteurs (nouveau né) Captation et utilisation cellulaire Déficits congénitaux enzymatiques (nouveau né) Cycle entérohépatique + Réabsorption rénale Réserves importantes (5 à 10 ans) Figure 1. Métabolisme de la vitamine B12, implications et éléments d orientation étiologiques. 27
La figure 1 propose au praticien une aide au diagnostic des carences en vitamine B12. Liens d intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d intérêt en rapport avec cet article. Références 1. Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PW, Stabler SP, Allen RH. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994 ; 60 : 2-11. 2. Andrès E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004 ; 171 : 251-60. 3. Andrès E. Signs and symptoms of vitamin B12 (cobalamin) deficiency : a critical review of the literature. In : Hermann W, Obeid R. Vitamins for Prevention of Human Diseases. Berlin, Eds Walter De Gruyte 2011 ; 242-53. 4. Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med. 2000 ; 51 : 357-75. 5. Markle HV. Cobalamin. Crit Rev Clin Lab Sci 1996 ; 33 : 247-356. 6. Matthews JH. Cobalamin and folate deficiency in the elderly. Baillieres Clin Haematol 1995;8:679-97. 7. Stabler SP, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood 1990 ; 76 : 871-81. 8. Andrès E, Affenberger S, Vinzio S, et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients : clinical manifestations and treatment. Am J Med 2005 ; 118 : 1154-9. 9. Loukili NH, Noel E, Blaison G, Goichot B, Kaltenbach G, Rondeau M, et al. Données actuelles sur la maladie de Biermer. A propos d une étude rétrospective de 49 patients. Rev Med Interne 2004;25: 556-61. 10. Dali-Youcef N, Andrès E. An update on cobalamin deficiency in adults. QJM 2009 ; 102 : 17-28. 11. Carmel R. Malabsorption of food cobalamin. Baillieres Clin Haematol 1995;8:639-55. 12. Pruthi RK, Tefferi A. Pernicious anemia revisited. Mayo Clin Proc 1994 ; 69 : 144-50. 13. Fowler B. Genetic defects of folate and cobalamin metabolism. Eur J Pediatr 1998 ; 157 Suppl 2 : S60-6. 14. Andrès E, Affenberger S, Zimmer J, et al. Current hematological findings in cobalamin deficiency. A study of 201 consecutive patients with documented cobalamin deficiency. Clin Lab Haematol 2006 ; 28 : 50-6. 15. Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood Rev 2006 ; 20 : 299-318. 16. Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med 1997 ; 337 : 1441-8. 17. Andrès E, Serraj K. Optimal management of pernicious anaemia. J Blood Med 2012;3:97-103. 28