Traitements adjuvants des cancers du sein. Caroline Cuvier Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis

Traitements adjuvants des cancers du sein Caroline Cuvier Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis

Traitements adjuvants des cancers du sein Depuis 40 ans, les traitements adjuvants: chimiothérapie, hormonothérapie puis Trastuzumab ont fait la preuve de leur efficacité en termes de survie sans récidive et survie globale.

Traitements adjuvants des cancers du sein 70% des malades N- et 40% des malades N+ sont traitées pour «rien» en adjuvant tant par chimiothérapie que par hormonothérapie (faute de facteurs prédictifs performants): index thérapeutique faible

Chimiothérapie adjuvante

Chimiothérapie adjuvante: historique Années 1970 : CMF, CMFVP Années 1980 : Anthracyclines En association: AC, FAC, AVCMF, FEC Études sur les séquences et les alternances Études de dose: intensifications, dose-denses Années 1990: Taxanes (Paclitaxel, Docétaxel) Administration séquentielle: A T C ou AC T Associations concomitantes: TA, TAC Années 2000: thérapeutiques ciblées

Chimiothérapie adjuvante méta-analyse 2002 7500 patientes / 19 essais : chimio versus contrôle 6.000 ptes / 11 essais : chimio courte versus longue 6.000 ptes / 11 essais : Anthracyclines vs CMF EBCTCG, Cochrane Database Syst Rev, 2002)

Chimiothérapie adjuvante méta-analyse Peto Bénéfice relatif < 50 ans 50-69 ans rechute 35% (2p<0.00001) 20% (2p<0.00001) décès 27% (2p<0.00001) 11% (2p=0.00001) Quels que soient. âge. ménopause. RE. tamoxifène

Chimiothérapie adjuvante méta-analyse 2002 Bénéfice absolu en survie à 10 ans N- : 7% N+ : 11% Pas de différence «long» vs «court» Anthracyclines vs CMF (bénéfice relatif) rechute (- 12 %) 2p = 0.006 décès ( - 11 %) 2p = 0.02

1990-2000 : «arrivée» des Taxanes Paclitaxel et Docétaxel Efficacité démontrée en situation métastatique Molécules différentes: Rapport toxicité/efficacité, maniabilité Modalités d administration

Taxanes en adjuvant TAXANES EN ADJUVANT

Nombreuses études présentées ou publiées avec les taxanes en adjuvant (indications, schémas variés) - CALGB 9344 - PACS 01 - NSABP B28 - MDACC 2002 - PACS 04 - BCIRG 001 - US Oncol 9735 -INTERGROUP E2117 - GEICAM 9805

2. CALGB ADJUVANT STUDY JCO 2003 Henderson et al N = 3710 N + Pré et Postménopause R A N D O M I S A T I O N A 60 C x 4 P 175/3h x 4 A 75 C x 4 A 90+G-CSF C x 4 Rien, + Tam 5 ans si RE + ou RP+ A = Doxorubicine C = Cyclophosphamide P = Paclitaxel

CALGB résultats : Suivi médian = 69 mois Survie sans récidive : HR = 0,83 (0,73-0,94 ) p = 0,023 bénéfice = 17% (absolu = 5 %) Survie globale : HR = 0,82 ( 0,71-0,95 ) p = 0,001 bénéfice = 18% (absolu = 3%)

Pas d effet dose mis en évidence pour la doxorubicine. SSR à 5 ans: 69, 66 et 67% en fonction des doses de doxorubicine L ajout du Paclitaxel a réduit de 17% (p = 0,023) le risque de rechute et de 18% (p = 0,0098) le risque de décès (respectivement 5% et 3% en valeur absolue) Le bénéfice semble limité aux patientes avec une tumeur RE - Henderson, JCO 2003: 976-983

Pourcentage SSR CALGB 9344 : Survie sans rechute par sous-groupes 1.00 AC T AC Récepteurs 0.75 positifs 0.50 1.00 AC T AC Récepteurs négatifs ou 0.75 inconnus 0.50 0 1 2 3 4 5 6 Années Adapted from the 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

3. BCIRG : (étude avec Docétaxel ) Martin NEJM 2005 6 FAC versus 6 TAC; 1491 patientes N+ FAC : 500, 50, 500 /21 jours TAC : 75, 50, 500 /21 jours + TAM si RH+ après la chimio

BCIRG 001: Survie sans rechute à 10 ans 1.0 0.8 0.6 0.4 TAC: 76% FAC: 69% TAC: 62% FAC: 55% 0.2 0.0 0 HR = 0.80 95% CI: 0.68-0.93 Log- rank P=0.0043 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Martin M et al. SABCS 2010. Abs S4,3

BCIRG 001: Survie globale à 10 ans 1.0 0.8 0.6 TAC: 87% FAC: 81% TAC: 76% FAC: 69% 0.4 0.2 0.0 0 HR = 0.74 95% CI: 0.61-0.90 Log- rank P=0.002 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 429 décès: 188 TAC; 241 FAC Martin M et al. SABCS 2010. Abs S4,3

Survie sans rechute TAC supérieur FAC supérieur SSR ITT (n=1491) Gg : 1-3 (n=926) Gg : 4+ (n=565) *HR+ (n=1132) *HR- (n=359) *Her2 + (n=319) *Her2 (n=943) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Martin NEJM 2005; 352:2302-13 *centrally confirmed

Toxicité hématologique TAC % FAC % Neutropénie 3/4 65,5% 49,3% Neutropénie fébrile 24,7%* 2,5% Infection 3/4 3,9 2,2 Décès/septicémie 0 0 Anémie 3/4 4,3* 1,6 Thrombopénie 3/4 2,0 1,2 Transfusions plaquettes 0,1 0,4 Martin NEJM 2005; 352:2302-13

Toxicités extra-hématologiques TAC % FAC % Nausées 3/4 5,1 9,5* Vomissements 3/4 4,4 7,3* Diarrhée 3,8* 1,8 Stomatite 7,1* 2 Asthénie 11,2* 5,6* Ins. cardiaque 0,1 0,1 aménorrhée 61,7* 52 Martin NEJM 2005; 352:2302-13

6. US Oncology 1016 patientes stades I à III (N- : 48 %) + TAM si RH+ suivi médian = 7 ans 4 AC versus 4 TC

TC AC p Surv sans réc 81 % 75 % 0,003 Surv globale 87 % 82 % 0,032 Réduction du risque de rechute observée quels que soient l âge (< 65 et 65 ans ) et le statut Her

US Oncol TC versus AC

9 Taxanes en adjuvant N- Geicam 2003/02 R F A C F A C 500 mg/m 2 50 mg/m 2 500 mg/m 2 500 mg/m 2 50 mg/m 2 500 mg/m 2 Toutes les 3 semaines Paclitaxel 100 mg/m 2 / sem. Durée du traitement : 18 semaines (A) versus 20 semaines (B) 1 800 patientes à risque N- ASCO 2012 - D après Martin M et al., abstr. 1001 actualisé

Étude GEICAM 2003/02 Survie sans rechute 100 93 % Survie sans rechute (%) 80 60 40 20 FAC + P FAC p = 0,0432 90 % 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois ASCO 2012 - D après Martin M et al., abstr. 1001 actualisé

Taxanes en adjuvant: bilan L addition du taxane ou sa substitution à un autre cytotoxique diminue le nombre de récidives et souvent les décès. Ce bénéfice est significatif dans études limitées aux patientes N+,dans une étude incluant des N+ et N- et en survie sans récidive dans une étude N- seuls.

MÉTA-ANALYSES TAXANES De Laurentis Cochrane en faveur taxanes Laporte 2009 (docétaxel):

12 études Métanalyse des études randomisées évaluant le docétaxel en phase adjuvante - 7 études avec des tumeurs pn+ - 1 étude avec tumeurs pn0 (Geicam: TAC vs FAC) - 4 études avec tumeurs pn+ et pn- 20 698 patientes Augmentation significative de la SSM et SG. - SSM HR=0,82 [0,75-0,89] p<0,001 - SG HR=0,82 [0,74-0,91] p<0,001 Résultats indépendants du statut RH et HER2. Roché H et al., SABCS 2009, Abs 602

Métanalyse des études randomisées évaluant le docétaxel en phase adjuvante Roché H et al., SABCS 2009, Abs 602

Métanalyse des études randomisées évaluant le docétaxel en phase adjuvante DFS by sub-groups of patients Roché H et al., SABCS 2009, Abs 602

Associations de référence NCCN Sans trastuzumab: protocoles de référence AC dose dense puis paclitaxel / 14 jours AC puis paclitaxel hebdo TC AC TAC

NCCN (2) Choix du protocole de chimiothérapie (2) autres associations possibles: FAC/FEC CMF AC puis docétaxel EC A puis paclitaxel puis cyclophosphamide/14 j + G FEC puis docétaxel FEC puis paclitaxel hebdo

Thérapeutiques ciblées: = Trastuzumab =Herceptin* = ac monoclonal anti-her2

Herceptine essais adjuvants: NCCTG (3406 patientes) AC! Paclitaxel AC! Paclitaxel! Herceptine (52 semaines) AC! Paclitaxel + Herceptine NSABP (2085 patientes) AC! Paclitaxel AC! Paclitaxel! Herceptine (52 semaines) Hera (5090 patientes N+ ou N- à risque) Chimio! surveillance! herceptine 1 an (1703 patientes)! herceptine 2 ans

FinHer ( 1010 patientes / 232 Her +++) - Taxotère FEC - Navelbine FEC - * HER +++ :+ herceptin hebdo x 9 ou rien BCIRG 06 ( 3222 patientes HER 2 +++) - AC T - AC TH - TCH PHARE

Herceptine en adjuvant: 1. Analyse regroupée des essais américains: SSP à trois ans : 87% versus 75% SSP à quatre ans 85% versus 67% SG à quatre ans 91% versus 87% Approche concomitante supérieure à l approche séquentielle (36% de réduction du risque de récidive) Globalement le risque de récidive réduit de 52% NSABP B31 NCCTG 9831, JCO 2011

1. Analyse regroupée des essais américains:

N9831/B-31 100 Survie sans rechute (%) 80 60 40 20 0 0 n Evts ACÚ P 2 018 680 + H 2 028 473 81,4 % 69,5 % 76,8 % 64,9 % HR = 0,60 ; IC 95 : 0,53-0,68 p < 0,0001 73,7 % 62,2 % 2 4 6 8 10 Années depuis randomisation Survie sans rechute D Romond E et al., abstr. S5-5

N9831/B-31 Survie globale Survie globale (%) 100 80 60 40 n 93,2 % 90,3 % Evts 89,8 % 84,3 % 87,0 % 79,4 % Δ= 2,9 % Δ= 5,5 % Δ= 7,6 % Δ= 8,8 % 84,0 % 75,2 % 8,8 % 20 ACÚ P 2 018 418 0 0 +H 2 028 286 HR = 0,63 ; IC 95 : 0,54-0,73 p < 0,0001 2 4 6 8 10 Années depuis randomisation D après Romond E et al., abstr. S5-5 actualisé

Herceptine en adjuvant 2.Essai Hera bras 1 an Herceptin (1703 pts vs 1698 T-) Suivi médian = 2 ans 59 décès / Herceptin 90 décès / T- HR = 0,66 (0,47-0,91) p = 0,0115 218 récidives / Herceptin 321 récidives / T- HR = 0,64 (0,54-0,76) p < 0 0001 Lancet 2007

HERA / survie sans récidive Patients (%) 100 1 year Herceptin 80 Observation 6.3% 60 40 Events 3 year DFS HR 95% CI p value 20 218 321 80.6 74.3 0.64 0.54, 0.76 <0.0001 No. at risk 0 0 6 12 18 24 30 36 Months from randomisation 1703 1591 1434 1127 742 383 140 1698 1535 1330 984 639 334 127 Smith et al 2007

HERA trial: OS (ITT population; median 2 year follow-up) Patients (%) 100 80 Observation 1 year Herceptin 2.7% 60 40 Deaths 3 year OS HR 95% CI p value 20 59 90 92.4 89.7 0.66 0.47, 0.91 0.0115 No. at risk OS, overall survival 0 0 6 12 18 24 30 36 Months from randomisation 1703 1627 1498 1190 794 407 146 1698 1608 1453 1097 711 366 139 Smith et al 2007

1 an versus 2 ans: DFS 8 ans (%) 100 89,1 % 80 86,7 % 81,0 % 81,6 % 75,8 % 76,0 % 60 40 20 0 0 Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC 95 p Trastuzumab 2 ans 1 553 367 0,99 0,85-1,14 0,86 Trastuzumab 1 an 1 552 367 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Nb de patients à risque Années 1553 1552 1553 1552 1442 1413 1361 1319 1292 1214 1223 1214 1153 1180 1051 1071 633 649 194 205 D après Goldhirsch A et al., abstr. S5-2 actualisé

HERA Survie globale à 8 ans: 1 an 2 ans 87,6% 86,4% HR =1,05 p = 0,63

3. FinHer 1010 patientes N+ ou N- à risque 3 TXT puis 3 FEC60 versus 9 NVB puis 3 FEC60 232 patientes Her 2 +++: + Herceptin hebdo x 9 versus pas d Herceptin Suivi médian = 36 mois

3. FinHer 1010 patientes N+ ou N- à risque 3 TXT puis 3 FEC60 versus 9 NVB puis 3 FEC60 232 patientes Her 2 +++: + Herceptin hebdo x 9 versus pas d Herceptin Suivi médian = 36 mois

DFS 3 ans: TXT = 91 % NVB = 86 % HR = 0,58 (0,40-0,85) p = 0,005 * Her 2 +++ : Herceptin = 89 % pas d Herc = 78% HR = 0,42 (0,21-0,83) p = 0,01 Survie à 3 ans: pas de différence ( tendance non significative pour herceptin )

4. BCIRG 06 3222 patientes Her 2 +++ N+ ou N- à risque 4 AC puis 4 Taxotère 4 AC puis 4 T avec Herceptin hebdo puis Herceptin / 3 sem ( 1 an) 6 TCH = Taxotère - Carboplatine Herceptin hebdo puis Herceptin / 3 sem ( 1 an)

Survie sans récidive à 4 ans: AC TH : 83 % AC T : 77 % TCH : 82 % ACTH > ACT HR = 0,61 (0,48 0,76) p < 0,001 TCH > ACT HR = 0,67 (0,54 0,83) p = 0,0003 Slamon SABCS 2007

5. PACS 04 3010 patientes N+ 6 FEC100 versus 6 Taxotère- Epirubicine + si HER 2 +++ : Herceptin versus observation (après la chimio) : 528 patientes Suivi médian = 48 mois

234 patientes traitées par Herceptin (18 % : moins de 30 semaines de traitement) Survie sans rechute à 48 mois: Herceptin : 72,7 % observation : 73,2 % HR = 0,86 (0,61 1,22) p = 0,41 Survie globale : Herceptin : 93 % observation : 91,5 % HR = 1,27 (0,68 2,38) p = NS

PACS 04 : survie sans rechute

PACS 04: survie globale

PHARE Trastuzumab 12 mois Trastuzumab 6 mois Stratification 1. ER positif/négatif 2. Chimio: conco/seq R Arrêt du trastuzumab Examen clinique LVEF 0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois Mammographie Pendant 60 mois Suivi médian = 42 mois Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

PHARE 6 mois 12 mois N 1690 1690 événements 219 (13%) 176 (10,4) DFS 84,9% 87,8% HR = 1,28 (1,05-1,56) p = 0,29

PHARE Survie sans progression 1 97 93,8 90,7 87,8 0,75 95,5 91,2 87,8 84,9 Probabilité 0,5 0,25 T-12 mois T-6 mois 0 Trastuzumab T-12 mois T-6 mois 0 12 24 36 48 60 Mois 1 690 1 390 1 390 980 544 18 1 690 1 586 1 353 939 526 23 * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy D après Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

Le trastuzumab est actuellement indiqué pour toutes les patientes Her 2 + avec une tumeur 1 cm voire 0,5 cm. Durée traitement = 1 an. Séquence? Protocole chimio optimal?

Trastuzumab sans anthracyclines? Étude multicentrique non randomisée: 406 patientes HER2+, N-, T < 3 cm (T 1 cm: 50% des patientes) Paclitaxel + Trastu hebdo 12 semaines puis trastu seul. DFS 3 ans = 98,7 % Tolaney SM, Barry W NEJM 2015

TRASTUZUMAB: Nice-Saint-Paul 2007 prescrit après les anthracyclines durée = 12 mois

NCCN Choix du protocole de chimiothérapie Avec trastuzumab: protocoles de référence AC puis paclitaxel trastuzumab conco TCH autres: Docétaxel-trastuzumab suivi par FEC AC puis TH Chimio puis trastuzumab

Hormonothérapie du cancer du sein: principes Bloquer la synthèse des estrogènes: Ovariectomie, irradiation ovarienne Analogues LH-RH Inhibiteurs de l aromatase Empêcher l action des estrogènes: Anti-oestrogènes: se fixent au niveau des tissus sur les récepteurs des estrogènes (tamoxifène, inhibiteurs purs )

RE = cible du traitement hormonal Analogues du LHRH Progestatifs Hypothalamus Hypophyse Inhibiteurs d aromatase Antiœstrogènes Ovaires Œstrogènes circulants RE Surrénales Androgènes surrénaliens Œstrogènes Aromatase Cellule épithéliale tumorale mammaire

Effets secondaires tamoxifène Phlébites Embolies pulmonaires Cancers de l endomètre Bouffées vaso-motrices Cataractes Hépatites

Tamoxifène adjuvant méta-analyse 2001 37.000 patientes / 55 essais randomisés 8.000 ptes ER- : aucun effet 18.000 patientes ER+ ou? EBCTCG, Cochrane Database Syst Rev, 2001

Bénéfice relatif Tamoxifène adjuvant méta-analyse 2001 1 an 2 ans 5 ans Rechute 21% 29% 47% Survie 12% 17% 26% (2p<0.00001 pour la durée) (2p=0.003 pour la durée)

Tamoxifène adjuvant méta-analyse 2001 Bénéfice absolu en survie à 10 ans (5 ans de tam) N- 5.6% 2p <0.00001 N+ 11% 2p <0.00001 Quels que soient âge Statut/ménopause dose de tamoxifène chimiothérapie associée

Tamoxifène adjuvant méta-analyse 2001 Cancer controlatéral : réduction du risque 1 an 2 ans 5 ans 13% 26% 47% effets secondaires: K de l endomètre : 1-2 ans = x 2; 5 ans = x 4 aucune sur-mortalité (RR=0.99)

ATLAS Critères d inclusion: RE+ en rémission complète après 5 ans Tamoxifène 1996-2005: 6848 patientes randomisées entre prolongation 5 ans et «rien» 54% N-

ATLAS Suivi = 8 ans 5 ans 10 ans Récidives: 711 617 S Décès (KS) 397 331 S Décès: 722 539 S

Cancers de l endomètre 5 ans 10 ans Cancers 1,6% 3,1% p=0,002 Décès/K endo 0,2% 0,4% Patientes non ménopausées au diagnostic: pas de différence en incidence K endomètre + d embolies pulmonaires RR = 1,87 p=0,01

Étude attom : tamoxifène 10 versus 5 ans, 6953 ptes non RH-, entre 1991-2005 Rechutes en fonction du groupe de traitement Rechutes (%) 50 40 30 20 580 versus 672 rechutes RR = 0,85 ; IC 95 : 0,76-0,95 p = 0,003 Depuis 2008 : 143 versus 216 rechutes supplémentaires 5 ans 10 ans 2p = 0,003 32 % 28 % 10 PaFentes (n) 10 ans 5 ans 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Années à parfr de la randomisafon 3 468 3 283 3 113 2 933 2 754 2 515 2 210 1 959 1 576 1 239 924 682 463 314 190 101 3 485 3 305 3 139 2 928 2 714 2 453 2 180 1 908 1 527 1 143 843 618 429 275 164 87 ASCO 2013 - D'après Gray R et al., abstr. 5 actualisé

Étude attom Tamoxifène adjuvant 10 ans versus 5 ans Décès (%) 50 40 30 20 10 Décès par cancer du sein en fonction du groupe de traitement 404 versus 452 décès par cancer du sein RR = 0,88 ; IC 95 : 0,77-1,01 ; p = 0,05 p = 0,06 5 ans 10 ans 2p = 0,06 24 % 21 % 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Années à partir de la randomisation Patientes à risque 3485 3399 3293 3145 2981 2748 2482 2206 1785 1347 1013 743 520 334 207 116 3468 3384 3275 3143 2972 2753 2474 2207 1804 1419 1066 794 551 369 226 130 ASCO 2013 - D'après Gray R et al., abstr. 5 actualisé

Étude attom 17 Tamoxifène adjuvant 10 ans versus 5 ans Mortalité à 10 ans versus 5 ans dans les cancers du sein RH+ RR* par période de suivi dans les études attom et ATLAS attom (n = 6 934 RH+/UK) ATLAS* (n = 10 543 RE+/UK) attom et ATLAS combinés (n = 17 477 RE+/UK) 5-9 ans 1,08 (0,85-1,38) 0,92 (0,77-1,00) 0,97 (0,84-1,15) Plus de 10 ans 0,75 * (0,63-0,90) 0,75 * (0,63-0,90) 0,75 * (0,65-0,86) Toutes périodes 0,88 ** (0,74-1,03) 0,83 ** (0,73-0,94) 0,85 ** (0,77-0,94) * p = 0,007 ** p = 0,1 * p = 0,002 ** p = 0,004 * p = 0,00004 ** p = 0,001 * Estimation pondérée de l inverse de la variance de l effet chez les RH+ (ATLAS, Lancet 2013) ASCO 2013 - D'après Gray R et al., abstr. 5 actualisé

Pré-ménopause supprimer les oestrogènes ovariectomie, irradiation ovarienne Analogues LHRH Rôle mal défini

Castration physique Chirurgicale (coelioscopie) Rapide, irréversible Réduction du risque de cancer de l ovaire (BRCA) Radiothérapie, 10 à 20 Gys (4 à 6 fractions) Réduction lente de l estradiolémie (Peut-être incomplète )

Analogues LH-RH Se lient aux récepteurs LHRH pituitaires avec une grande affinité Rompent le caractère pulsatile de la sécrétion de LHRH provoquant un effondrement de la sécrétion d estrogènes Goséreline, Leuprolide, (Triptoreline) +++ = utilisation ambulatoire, réversibilité

Analogues LH-RH Effets secondaires: ostéoporose, hypercholestérolémie, troubles climatériques, diminution de la libido, sécheresse vaginale, asthénie, dépression

Ablation ou suppression adjuvantes Méta-analyse essais randomisés 8000 patientes < 50 ans RE+ ou? À 15 ans de suivi: Taux de rechute: 47,3% versus 51,6% bénéfice absolu = 4,3% (p= 0,00001) Taux de mortalité: 40,3% versus 43,5% bénéfice absolu = 3,2% (p = 0,004) EBCTCG, Lancet 2005, 365: 1687-1717

Castration versus pas de castration

Suppression ovarienne par analogues Résultats à 5 ans Trois essais incluant 4 200 patientes, < 50 ans Rechute Décès par KS Décès toute cause Réduction du risque annuel (%) 15,3 2p = 0,004 15,6 2p = 0,03 15,1 2p = 0,03 Bénéfice absolu (%) 4,4 2,1 2 Saint-Gall 2001 d après R. Peto et le Trialists Collaborative Group

Castration adjuvante Suppression ovarienne = ablation ovarienne = Tamoxifène = CMF pour patientes pré-méno RH+ < CMF si RH- Bénéfice supp/ablation supérieur pour patientes les plus jeunes? Hackshaw A (Zipp 2009)Ejlertsen B JCO 2006, Cuzick J (méta-analyse Lancet 2005,2007, Thomson Breast 2002von Minckwitz G, Eur J Cancer 2006

Suppression ovarienne définitive Bénéfice absolu à 15 ans chez les femmes < 50 ans Quinze essais incluant 4 900 patientes Nb cas Survie sans récidive % Survie spécif. % Survie globale (%) Castration vs contrôle 1 295 59 vs 45,6 59,4 vs 49,1 56,7 vs 46,3 Castration + CTP vs CTP 3 587 52,5 vs 55,8 (nég) 47,1 vs 52,4 (nég) 46,6 vs 52,1 (nég) Total 4 882 60,1 vs 55,7 55,4 vs 53,6 53,9 vs 51,8 d après R. Peto et le Trialists Collaborative Group

Actualisation essai ZIPP 2706 patientes pré ménopausées randomisées entre: Goséreline 3,6 mg/28j pendant 2 ans (469 patientes) Tamoxifène 20 à 40 mg pendant 2 ans (879 patientes) Les deux pendant 2 ans (882 patientes) Pas d hormonothérapie (476 patientes) 12 ans de médiane de suivi Hackshaw A, JNCI 2009; 101: 341-349

Actualisation essai ZIPP Efficacité démontrée de la goséréline par rapport à l absence de traitement Pas de bénéfice par rapport au tamoxifène, efficacité superposable Pas de bénéfice de l association des deux par rapport au tamoxifène seul Hackshaw A, JNCI 2009; 101: 341-349

Essai ZIPP: Survie sans rechute et survie globale à 12 ans

Résultats Étude SOFT Survie sans maladie 100 80 SSM (%) 60 40 20 0 Patientes (n) Événements (n) Taux à 5 ans (%) HR IC 95 Tamoxifène 1 018 160 84,7 Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne Tamoxifène Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne 1 015 139 86,6 0,83 0,66-1,04 1 014 113 89,0 0,68 0,53-0,86 0 1 2 Années Tamoxifène + suppression ovarienne versus tamoxifène = 19 % de réduction (p = 0,09) Exémestane + suppression ovarienne versus tamoxifène = 34 % de réduction 3 4 5 -D après Francis PA et al., N Engl J Med 2014; 372:436-46, actualisé 6

Étude SOFT Survie sans rechute des patientes avec chimiothérapie 100 Patientes sans cancer du sein (%) 80 60 40 20 0 Patientes (n) Événements Taux à 5 ans (%) HR IC 95 Tamoxifène 542 116 78,0 Tamoxifène + suppression ovarienne 542 97 82,5 0,78 0,60-1,02 Exémestane + suppression ovarienne Tamoxifène Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne 544 80 85,7 0,65 0,49-0,87 0 1 2 3 4 5 6 Années D après Francis PA et al., N Engl J Med 2014; 372:436-46, actualisé

Résultats Étude SOFT Survie sans rechute des patientes âgées de moins de 35 ans 100 80 SSM (%) 60 40 20 0 Patientes (n) Événements (n) Taux à 5 ans (%) IC 95 Tamoxifène 112 34 67,7 57,3-76,0 Tamoxifène + suppression ovarienne 121 27 78,9 69,8-85,5 Exémestane + suppression ovarienne Tamoxifène Tamoxifène + suppression ovarienne Exémestane + suppression ovarienne 117 19 83,4 74,9-89,3 0 1 2 3 4 Années 350 patientes (11,5 % de la population totale), dont 94 % avec une CT adjuvante 5 6 D après Francis PA et al., N Engl J Med 2014; 372:436-46, actualisé

Soft + Text (NEJM 2014) 4690 patientes non ménopausées RH + Âge médian = 43 ans Chimio: 57% des patientes

Soft + Text Suivi médian = 68 mois DFS 5 ans: SO + Exe: 91,1% SO + TAM: 87,3% HR = 0,72 (0,60-0,85) p < 0,001 Pas de différence en SG

Supp/ablation ovarienne en association Supp/ ablation ovarienne + Tamoxifène = chimio seule Puhalla S, Breast 2009, Cuzick J, (méta- analyse), Lancet 2007 Tam + LHRH = Tam : Zipp 2009*, Int 0142, méta-analyse 1013 patientes, Cochrane Supp/ ablation ovarienne + chimio = chimio Int 0101 2005,* EBCTCG 2005* JNCI 2007; 99: 516-25

Conclusion: avant la ménopause Tamoxifène le plus souvent pas d association Tamoxifène-castration Meilleure tolérance tamoxifène Tamoxifène +++ Castration (Analogue LHRH) si contre-indication

Mais: Patientes < 35 ans à risque élevé: Chimio + SO + tam ou exémestane Suppression ovarienne + exémestane = option si contre-indication au tamoxifène. Mais: toxicité plus importante.

Anti-aromatases

Inhibiteurs de l aromatase: empêchent la conversion périphérique des androgènes en estrogènes chez les femmes ménopausées Anastrozole, Létrozole, Exemestane Administration orale Effets indésirables: myalgies, athralgies, BVM, fatigue, ostéoporose

ATAC = anastrozole versus Tamoxifène Hormonothérapie adjuvante chez des patientes ménopausées (tumeurs majoritairement RE + ) N+ : 34 % 9366 patientes randomisées entre tamoxifène, anastrozole, anastrozole + tamoxifène de 1996 à 2000 Médiane de suivi 68 mois et 100 mois Lancet, 2002; 359: 2131-9 Baum, Cancer 2003; 98: 1802-10 Lancet 2005; 365: 60-2

ATAC Anastrozole N = 3125 Tamoxifène N = 3116 Évènements 575 651 p = 0,01 Métastases 324 375 p = 0,04 C. controlatéral 35 59 p = 0,01 831 décès dont 500 par cancer du sein, pas de différence HR = 0,97 (0,85-1,12) Howell A Lancet 2005; 365: 60-2

100 Proportion event free (%) 95 90 85 80 Anastrozole Tamoxifen Combination HR 95.2% CI p-value AN vs TAM 0.83 0.71 0.96 0.0129 Comb vs TAM 1.02 0.88 1.18 0.7718 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Time to event (months) Curves truncated at 42 months

Time to recurrence HR+ patients Time to distance recurrence HR+ patients HR+ patients HR 95% CI P-value HR+ patients HR 95% CI P-value HR+ 0.76 (0.67, 0.87) 0.0001 HR+ 0.84 (0.72, 0.97) 0.022 30 30 Patients (%) At Risk A 25 20 15 10 5 0 12.5% 9.7% Absolute Difference 2.8% Tamoxifen (T) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Follow-up time (years) Anastrozole (A) 21.8% 17% Absolute Difference 4.8% 2618 2541 2453 2361 2278 2159 1995 1801 1492 608 Patients (%) At Risk A 25 20 15 10 5 0 Tamoxifen (T) 9.1% 7.8% 1.3% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Follow-up time (years) 15.6% 13.2% Anastrozole (A) 2.4% 2618 2551 2470 2393 2320 2201 2042 1854 1536 636 T 2598 2516 2400 2306 2196 2075 1896 1711 1396 547 T 2598 2533 2440 2363 2263 2151 1982 1809 1484 591

Patientes RE+ (ATAC 100 mois) Favours Anastrozole (A) Favours tamoxifen (T) Hazard ratio (95% CI) P-value Disease-free survival 0.85 (0.76-0.94) 0.003 Time to recurrence 0.76 (0.67-0.87) 0.0001 Contralateral breast cancer 0.60 (0.42-0.85) 0.004 Time to distant recurrence 0.84 (0.72-0.97) 0.022 Death after recurrence 0.90 (0.75-1.07) 0.2 Death: all causes 0.97 (0.86-1.11) 0.7 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.5 2.0 Hazard ratio (A/T) and 95% CI

ATAC: effets indésirables E.I. Anastrozole Tamoxifène p BVM 35,7% 40,9% < 0,0001 Arthralgies 35,6% 29,4% < 0,0001 Métrorragies 5,4% 10,2% < 0,0001 Leucorrhées 3,5% 13,2% < 0,0001 Howell A Lancet 2005; 365: 60-2

ATAC: effets indésirables E. I. Anastrozole Tamoxifène p Cancer endomètre 0,2% 0,8% 0,02 Fractures 11% 7,7% < 0,0001 AVC 2,0% 2,8% < 0,03 Embolies 1,6% 2,4% 0,02 Accidents thromboemboliques 2,8% 4,5% < 0,0004 Howell Lancet 2005; 365: 60-2

Incidence des fractures ( ATAC 100 mois) (sabcs 2007) 4 Anastrozole (A) Annual fracture episode rates (%) At Risk A T 3 2 1 0 Tamoxifen (T) RR=1.55 P <0.0001 RR=1.03 P =0.79 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time since randomization (years) 2984 2859 2745 2640 2496 2306 2077 1713 702 2976 2824 2699 2572 2419 2208 2000 1645 659

BIG: Létrozole versus Tam d emblée ou concomitant 8028 patientes RH + (100 %) 41 % N+ ( 25 % : + chimio) Tam 5 ans Létrozole 5 ans Tam puis létrozole Létrozole puis Tam Thürlimann 2005

BIG : résultats à 76 mois bras 5 ans / 5 ans Survie sans récidive: HR = 0,81 (0,74-0,95) p = 0,03 (- 2,6 % à 5ans ) en faveur létrozole Survie globale HR = 0,81 (0,69-0,94) p = 0,08

BIG 1-98 Sequential Therapy Comparaison 2 à 2 3 bras en aveugle Sequen/el vs. letrozole monotherapie Evalué depuis la randomisa/on Letrozole N=3,094 Tamoxifen Letrozole 0 2 5 Années Suivi médian de 71 mois. 99% intervalle de confiance (comparaisons mul/ples) Letrozole Letrozole Tamoxifen 0 2 5 Années N=3,086

Comparaison des traitements séquentiels Suivi médian 71 mois Tam " Letro vs Letro Letro " Tam vs Letro Hazard Ratio (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) DFS 1.05 (0.84-1.32) DFS 0.96 (0.76-1.21) OS 1.13 (0.83-1.53) OS 0.90 (0.65-1.24) TDR* 1.22 (0.88-1.69) TDR* 1.05 (0.75-1.47) 0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 Faveur Tam " Letro Faveur Letrozole Faveur Letro " Tam Faveur Letrozole *Time to distant recurrence

Létrozole après Tamoxifène = MA17 5187 patientes ménopausées traitées pendant 5 ans par tamoxifène puis randomisées entre létrozole et placebo (46 % N+). Durée prévue du traitement: 5 ans Arrêt de l étude après une analyse intérimaire à 2,4 ans de médiane de suivi Bénéfice en survie sans événement: 132 évènements sous placebo contre 75 sous létrozole (p 0,001) Goss PE, JNCI 2005

Létrozole après Tamoxifène Pas de différence de mortalité: p = 0,25 Survie sans événement à 4 ans létrozole : 93% placébo : 87 % p < 0,001 Au moment de l analyse, en valeur absolue on observait 4,1% de rechutes sous placebo contre 2,4% sous létrozole soit une différence de 1,7% Goss PE, NEJM 2003; 349: 1793-1802

Létrozole après Tamoxifène Effets indésirables Létrozole Placebo p BVM 47,2% 40,5% < 0,001 Métrorragie 4,3% 6% 0,01 Arthrite 5,6% 3,5% < 0,001 Arthralgies 21,3% 16,6% < 0,001

Létrozole après Tamoxifène Effets indésirables Létrozole Placebo p Myalgies 11,8% 9,5% 0,02 Ostéoporose 5,8% 4,5% 0,07 Fractures 3,6% 2,9% ns Évènements cardiovasculaires 4,1% 3,6% ns

Exémestane: séquentiel = IES 4742 femmes ménopausées randomisées après deux ou trois ans de tamoxifène: poursuite du tamoxifène ou traitement par exemestane 50 % N+ Suivi médian = 91 mois 930 évènements: 507 sous tamoxifène et 423 sous exemestane HR= 0. 81 (0.71-0.92) p = 0.001 Bliss JM JCO 2012

IES Décès: TAM: 352 Exém.: 405 HR = 0,86 (0,75-0,99) (en excluant RH-) Bliss JM JCO 2012

Anastrozole séquentiel: ARNO 95 TAM 2 ans puis Anastrozole 3 ans versus TAM 979 patientes Suivi médian = 58 mois Augmentation DFS et SG avec anastrozole DFS: HR = 0,66 (p = 0,049) SG: HR = 0,53 (p = 0,045) Bliss M JCO 2012

Séquentiel Tam puis Exémestane versus TAM Méta-analyse ABCSG 8, ARNO, ITA: augmentation survie globale HR = 0,71 p = 0,04

Extension ABCSG 6 387 Patientes dans bras TAM 5 ans 2 ème randomisation: stop hormonothérapie + 3 ans anastrozole À 62 mois: HR = 0,62 (0,40-0,96) en faveur anastrozole

Séquentiel Exémestane puis TAM = TEAM Exémestane 5 ans versus TAM 2,5 ans puis Exémestane (total 5 ans) à 5 ans: pas de différence en DFS

En pratique: hormonothérapie pour toutes les patientes RH + avec indication de traitement adjuvant après la chimiothérapie si indication Avant la ménopause: Tamoxifène 5 ans Tamoxifène 10 ans Tamoxifèe 5 ans puis Létrozole 5 ans si ménopause confirmée)

Après la ménopause: Anastrozole ou létrozole 5 ans TAM puis AA 5 ans au total TAM 2-3 ans puis 5 ans AA (NCCN, ASCO) Tam 5 ans puis AA 5 ans? (NCCN; ASCO) Tam 10 ans (ASCO)

31 ans. T1N0MO sein droit Le bilan d extension est négatif. Une tumorectomie et un ganglion sentinelle sont réalisés le 26/11/2011. L ana-path confirme le CCI, SBR3, RH-, Her2-, de 9 mm de grand axe. Les 2 ganglions sont négatifs. Les marges sont saines.

Proposez- vous un traitement adjuvant?

Quelle chimiothérapie? 1. CMF 2. FEC50 3. FEC100 4. EC-Taxotère 5.EC-taxotère-herceptin

P.P.S

Un EC-T est débuté le 23/12/2009 après avoir: 1. Contrôlé la fonction rénale 2. Contrôlé la fonction hépatique 3. Contrôlé la fonction cardiaque 4. Posé une voie d abord centrale 5. Remis à la patiente un PPS 6. Adressé Mme S. à l infirmière coordinatrice.

1. Nausées-vomissements 2. Oedèmes 4. Syndrôme mains-pieds 5. Leuco-neutropénie 6. Thrombopénie 7. Toxicité cardiaque 8. Aménorrhée 9. Asthénie 10. Toxicité unguéale 11. Paresthésies 12. Réactions allergiques Effets secondaires EC

Effets secondaires Taxotère 1. Nausées-vomissements 2. Oedèmes 4. Syndrôme mains-pieds 5. Leuco-neutropénie 6. Thrombopénie 7. Toxicité cardiaque 8. Aménorrhée 9. Asthénie 10. Toxicité unguéale 11. Paresthésies 12. Réactions allergiques

Port-à-cath

Prévention nausées

Prévention alopécie

Prévention toxicité unguéale