DROIT PHARMACEUTIQUE LA MISE SUR LE MARCHÉ DES : DE L AMM AU PRIX IFSI UE 2 11 : PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUE Pr. Catherine MAURAIN 2011 Laboratoire de Droit et Économie de la Santé Unité INSERM 657 LA MISE SUR LE MARCHÉ DES 1 ère PHASE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM) ÉVALUATION SANITAIRE I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 1 Évolution juridique : de l AMM nationale aux accords internationaux Section 2 Conditions de fond et processus d évaluation II PROCÉDURES Section 1 Procédures communautaires Section 2 Procédure nationale 1
I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 1 Évolution juridique : de l AMM nationale aux accords internationaux AMM = autorisation administrative préalable à la commercialisation des spécialités pharmaceutiques, délivrée par une autorité de tutelle I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 1 Évolution juridique : de l AMM nationale aux accords internationaux A L harmonisation européenne ÉTAPES DE L HARMONISATION EUROPÉENNE Avant 1965 : chaque État avait mis en œuvre son propre dispositif d évaluation après certaines catastrophes sanitaires liées aux médicaments (ex : Thalidomide) 1965 : définition commune du médicament au sein de la Communauté européenne et principe d une AMM commune (objectif à atteindre) 1975 : adoption de normes et protocoles communs d évaluation des spécialités : dossier harmonisé de demande d AMM mais procédures différentes selon les États 2
ÉTAPES DE L HARMONISATION EUROPÉENNE 1995 : création de l Agence Européenne des Médicaments (EMA) et instauration de procédures communes En 2011 : normes d évaluation, dossier et procédures communes aux 27 États membres de l Union européenne I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 1 Évolution juridique : de l AMM nationale aux accords internationaux B L harmonisation internationale HARMONISATION INTERNATIONALE International Conference on Harmonization (ICH) Union européenne, Etats Unis d Amérique, Japon et observateurs (OMS, Canada) Mêmes normes d évaluation et même dossier de demande d AMM depuis 2003 Dossier CTD : Common technical document Pas d harmonisation des procédures 3
I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 1 Évolution juridique : de l AMM nationale aux accords internationaux Section 2 Conditions de fond et processus d évaluation II PROCÉDURES Section 1 Procédures communautaires Section 2 Procédure nationale I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 2 Conditions de fond et processus d évaluation A Conditions de fond : art. L. 5121 9 du code de la santé publique (CSP) CONDITIONS DE FOND DE L AMM L AMM est refusée si : 1 L ÉVALUATION DES EFFETS THÉRAPEUTIQUES POSITIFS DU MÉDICAMENT AU REGARD DES RISQUES POUR LA SANTÉ PUBLIQUE LIÉS À SA QUALITÉ, À SA SÉCURITÉ OU À SON EFFICACITÉ N EST PAS CONSIDÉRÉE COMME FAVORABLE RAPPORT BÉNÉFICE / RISQUE 4
CONDITIONS DE FOND DE L AMM L AMM est refusée si : 2 LE MÉDICAMENT N A PAS LA COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DÉCLARÉE 3 L EFFET THÉRAPEUTIQUE ANNONCÉ FAIT DÉFAUT OU EST INSUFFISAMMENT DÉMONTRÉ PAR LE DEMANDEUR CONDITIONS DE FOND DE L AMM QUALITÉ Conformité à la formule Process de production SÉCURITÉ Rapport bénéfice/ risque AMM EFFICACITÉ Effet thérapeutique I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 2 Conditions de fond et processus d évaluation B Contenu du dossier de demande : CTD 5
CTD : 5 modules 1 Renseignements administratifs + RCP 2 Synthèse, résumés, rapports d experts 3 QUALITÉ : processus de fabrication et de contrôle fiable et reproductible 4 SÉCURITÉ : études pré cliniques in vitro et sur l animal 5 EFFICACITÉ : essais cliniques sur l homme RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT (RCP) DOCUMENT VALIDÉ PAR L AUTORITÉ QUI DÉLIVRE L AMM TOUTE INFORMATION SUR LA SPÉCIALITÉ DOIT LUI ÊTRE STRICTEMENT CONFORME MONOGRAPHIE DU DICTIONNAIRE VIDAL INFORMATION ET PUBLICITÉ DOCUMENT ÉVOLUTIF : modifications d AMM, pharmacovigilance CONTENU DU RCP Arrêté du 6 mai 2008 Nom du médicament, dosage, forme pharmaceutique Composition qualitative et quantitative en substances actives et en excipients Données cliniques : indications, posologie, mode d administration, contre indications, mises en garde et précautions d emploi, interactions médicamenteuses et autres, utilisation en cas de grossesse et d allaitement, effets sur l aptitude à conduire, effets indésirables, surdosage (symptômes, conduite à tenir) Propriétés pharmacologiques : pharmacodynamiques, pharmacocinétiques, données de sécurité préclinique 6
CONTENU DU RCP Arrêté du 6 mai 2008 Données pharmaceutiques : liste des excipients, incompatibilités majeures, durée et précautions de conservation, nature et contenu du conditionnement primaire, précautions particulières d élimination des médicaments non utilisés ou des déchets Nom du titulaire de l AMM N de l AMM Date de 1 ère AMM ou de renouvellement Dernière date de révision du RCP Conditions de prescription et de délivrance au public RAPPORTS D EXPERTS Une première validation des évaluations réalisées par le demandeur de l AMM est effectuée par des experts Experts choisis par le demandeur parmi les spécialistes du domaine concerné (galénistes, toxicologues, pharmacologues etc ) MODULE 3 : QUALITÉ Description de l ensemble du processus de production et de contrôle depuis les matières premières jusqu au produit fini Démonstration de la reproductibilité de la formule du médicament à l échelle industrielle 7
MODULE 4 : SÉCURITÉ (préclinique) Étude de l activité (pharmacodynamie), de la toxicité (toxicologie) et du devenir du médicament dans l organisme (pharmacocinétique) : In vitro : cellules et/ou tissus In vivo : sur l animal (différentes espèces) MODULE 5 : EFFICACITÉ (clinique) Évaluation de l efficacité et de l innocuité du médicament en thérapeutique humaine (essais cliniques) Strictement encadrée par des règles éthiques et scientifiques protégeant les personnes se prêtant volontairement à ces recherches consentement libre et éclairé avis d un Comité de protection des personnes autorisation administrative préalable Dérogation : CTD allégé (génériques) 1 Renseignements administratifs + RCP 2 Synthèse, résumés, rapports d experts 3 QUALITÉ : processus de fabrication et de contrôle 4 SECURITÉ : études pré cliniques in vitro et /l animal 5 EFFICACITÉ : essais cliniques /l homme uniquement démonstration de la bio équivalence 8
I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 2 Conditions de fond et processus d évaluation C Acteurs et processus d évaluation LES ACTEURS DU PROCESSUS D ÉVALUATION MODULE 1 MODULE 2 MODULES 3 ET 4 MODULE 5 DEMANDEUR DE L AMM (LABORATOIRE PHARMACEUTIQUE) DEMANDEUR DE L AMM (SYNTHÈSES et RCP) RAPPORTS DES EXPERTS ÉTUDES PRÉCLINIQUES INTERNES OU EXTERNES VALIDÉES PAR DES EXPERTS ÉTUDES CLINIQUES RÉALISÉES PAR DES EXPERTS CLINICIENS TRAITEMENT DES DONNÉES PAR LE DEMANDEUR LE PROCESSUS D ÉVALUATION D UN MÉDICAMENT INNOVANT Un processus à risque : Long : 10 à 12 ans avant la commercialisation Coûteux : près d un milliard d euros d investissements Sans garantie de succès : sur 10000 molécules testée, une seule sera commercialisée et sur 8 commercialisées, 1 seule sera rentabilisée 9
LE PROCESSUS D ÉVALUATION D UN MÉDICAMENT INNOVANT La période de recherche et développement a tendance à allonger : Difficulté de découvrir de nouvelles molécules actives Elévation des exigences des normes d évaluation (minimisation des risques) Allongement des procédures d évaluation I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 1 Évolution juridique : de l AMM nationale aux accords internationaux Section 2 Conditions de fond et processus d évaluation II PROCÉDURES D AUTORISATION Section 1 Procédures communautaires (UE) Section 2 Procédure nationale 10
II PROCÉDURES D AUTORISATION Section 1 Les procédures communautaires (UE) A Principe B Procédure centralisée C Procédure de reconnaissance mutuelle D Procédure décentralisée A PRINCIPE La libre circulation des médicaments dans l Union européenne implique que l AMM soit reconnue sur l ensemble du territoire de l UE MÊMES NORMES D ÉVALUATION MÊME DOSSIER (CTD) PROCÉDURES COMMUNAUTAIRES SPÉCIFIQUE DE L UE : pour commercialiser la spécialité en dehors de l UE, nécessité d obtenir autant d AMM que de pays de commercialisation B PROCÉDURE CENTRALISÉE Médicaments issus des biotechnologies, innovants, liés à certaines maladies graves, orphelins AMM délivrée par la Commission européenne après évaluation par l EMA La spécialité peut immédiatement être commercialisée dans les 27 États de l UE 11
C PROCÉDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE Demande d AMM auprès de l Agence nationale d un des États membres Si AMM accordée : reconnaissance par les Agences des autres États membres saisies postérieurement d une demande pour la même spécialité D PROCÉDURE DÉCENTRALISÉE Demande d AMM dans plusieurs États membres simultanément Un des États est «référent» : il instruit la demande en concertation avec les États concernés L AMM accordée est valable dans les États où elle a été demandée I ÉVOLUTION JURIDIQUE ET CONDITIONS DE FOND Section 1 Évolution juridique : de l AMM nationale aux accords internationaux Section 2 Conditions de fond et processus d évaluation II PROCÉDURES D AUTORISATION Section 1 Procédures communautaires (UE) Section 2 Procédure nationale 12
II PROCÉDURES D AUTORISATION Section 2 Procédure nationale Demande d AMM dans 1 seul État membre L AMM n est valable que sur le territoire national PROCÉDURE NATIONALE Peu utilisée : génériques, médicaments à base de plantes, médicaments locaux traditionnels. Ex : «Jouvence de l Abbé Soury», 1 ère AMM en 1951, traditionnellement utilisée dans les troubles de la circulation. EN CONCLUSION L obtention de l AMM ne signifie pas la fin du processus d évaluation sanitaire : Évolution scientifique de la spécialité pharmaceutique Déclinaison de la spécialité : nouvelles formes galéniques, nouveaux dosages Effets indésirables (pharmacovigilance) Effets en population réelle (pharmacoépidémiologie) Chaque modification donne lieu à une autorisation administrative (modification d AMM) 13
LE CYCLE R & D / ÉVALUATION Processus de R & D AMM Validation par des experts Validation par des experts Demande d AMM LA MISE SUR LE MARCHÉ DES 2 ème PHASE LA PROCÉDURE D ADMISSION AU REMBOURSEMENT ET DE DÉTERMINATION DU PRIX ÉVALUATION MÉDICO ÉCONOMIQUE 14
PROCESSUS TOTALEMENT INDÉPENDANT DE L AMM : ÉVALUATION SANITAIRE : QUALITÉ, EFFICACITÉ, SÉCURITÉ ÉVALUATION MÉDICO ÉCONOMIQUE : INTÉRÊT D UNE PRISE EN CHARGE PAR LA COLLECTIVITÉ NATIONALE PROCESSUS STRICTEMENT NATIONAL PAS D HARMONISATION COMMUNAUTAIRE DES SYSTÈMES DE PRISE EN CHARGE DES DÉPENSES DE SOINS I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section I Critères d admission au remboursement Section II Détermination du prix Section III Taux de participation de l assuré II SPÉCIALITÉS AGRÉÉES AUX COLLECTIVITÉS Section I Procédure d agrément Section II Prix et procédures d acquisition III SPÉCIALITÉS NON REMBOURSABLES I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section I Critères d admission au remboursement Évaluation par la Commission de la transparence (qui dépend de la Haute Autorité de Santé, HAS) Service médical rendu (SMR) : indication par indication Amélioration du service médical rendu (ASMR) : comparaison avec des médicaments de la même classe pharmacothérapeutique 15
SERVICE MÉDICAL RENDU (SMR) par un médicament EFFICACITÉ ET EFFETS INDÉSIRABLES PLACE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE GRAVITÉ DE L AFFECTION À LAQUELLE IL EST DESTINÉ CARACTÈRE PRÉVENTIF, CURATIF OU SYMPTOMATIQUE DU TRAITEMENTT MÉDICAMENTEUX INTÉRÊT POUR LA SANTÉ PUBLIQUE SERVICE MÉDICAL RENDU (SMR) par un médicament ÉCHELLE D ÉVALUATION MAJEUR OU IMPORTANT MODÉRÉ FAIBLE INSUFFISANT AMÉLIORATION DU SERVICE MÉDICAL RENDU (ASMR) COMPARAISON AVEC : LA SPÉCIALITÉ LA PLUS VENDUE LA SPÉCIALITÉ DERNIÈRE SORTIE SUR LE MARCHÉ LA SPÉCIALITÉ LA MOINS CHÈRE DE LA MÊME CLASSE PHARMACOTHÉRAPEUTIQUE 16
AMÉLIORATION DU SERVICE MÉDICAL RENDU (ASMR) ÉCHELLE D ÉVALUATION : I PROGRÈS THÉRAPEUTIQUE MAJEUR II AMÉLIORATION IMPORTANTE (efficacité thérapeutique et/ou réduction effets indésirables) III AMÉLIORATION MODÉRÉE (mêmes critères) IV AMÉLIORATION MINEURE (acceptabilité, commodité d emploi, observance) V ABSENCE D AMÉLIORATION Exemple INEXIUM sachet 10 mg (ésoméprazole), inhibiteur de la pompe à protons Gastro-entérologie - Pédiatrie - Nouvelle forme galénique Date octobre 2009 L'essentiel Pas d avantage clinique démontré chez l enfant à partir de un an : par rapport aux antiacides pour le traitement du reflux gastrooesophagien (RGO) par rapport à l oméprazole pour l oesophagite érosive par reflux I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section I Critères d admission au remboursement Section II Détermination du prix Section III Taux de participation de l assuré II SPÉCIALITÉS AGRÉÉES AUX COLLECTIVITÉS Section I Procédure d agrément Section II Prix et procédures d acquisition III SPÉCIALITÉS NON REMBOURSABLES 17
I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section II Détermination du prix NÉGOCIATION AVEC LE COMITÉ ÉCONOMIQUE DES PRODUITS DE SANTÉ POUR DÉTERMINER LE PRIX À LA PRODUCTION BASÉE SUR LE SMR ET L ASMR PAS DE NÉGOCIATION POUR LES GÉNÉRIQUES ( 40% à 50% par rapport au princeps) I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section II Détermination du prix MARGES DE DISTRIBUTION (GROSSISTE RÉPARTITEUR, PHARMACIEN D OFFICINE) DÉTERMINÉES PAR ARRÊTÉ MINISTÉRIEL TVA : 2,1% STRUCTURE DU PRIX D UN MÉDICAMENT REMBOURSABLE 18
I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section I Critères d admission au remboursement Section II Détermination du prix Section III Taux de participation de l assuré II SPÉCIALITÉS AGRÉÉES AUX COLLECTIVITÉS Section I Procédure d agrément Section II Prix et procédures d acquisition III SPÉCIALITÉS NON REMBOURSABLES I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section III Taux de participation de l assuré (ticket modérateur) Fixé par l Union nationale des Caisses d Assurance Maladie (UNCAM) En fonction du SMR TAUX DE PRISE EN CHARGE ET VIGNETTES 100% Médicaments irremplaçables et particulièrement coûteux SMR majeur ou important 65% 30% SMR modéré 15% SMR faible 19
I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section I Critères d admission au remboursement Section II Détermination du prix Section III Taux de participation de l assuré II SPÉCIALITÉS AGRÉÉES AUX COLLECTIVITÉS Section I Procédure d agrément Section II Prix et procédures d acquisition III SPÉCIALITÉS NON REMBOURSABLES II SPÉCIALITÉS AGRÉÉES AUX COLLECTIVITÉS Section I Procédure d agrément Spécialités pharmaceutiques susceptibles d être utilisées dans les hôpitaux et les collectivités DEMANDE D AGRÉMENT (conjointe ou non avec la demande de remboursement) AVIS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE DÉCISION DES MINISTRES CHARGÉS DE LA SANTÉ ET DE LA SS LES SPÉCIALITÉS AGRÉÉES SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES SPÉCIALITÉS AGRÉÉES COLL. LISTE HÔPITAL X 20
I SPÉCIALITÉS REMBOURSABLES Section I Critères d admission au remboursement Section II Détermination du prix Section III Taux de participation de l assuré II SPÉCIALITÉS AGRÉÉES AUX COLLECTIVITÉS Section I Procédure d agrément Section II Prix et procédures d acquisition III SPÉCIALITÉS NON REMBOURSABLES II SPÉCIALITÉS AGRÉÉES AUX COLLECTIVITÉS Section II Prix et procédures d acquisition PRIX À LA PRODUCTION FIXÉS PAR CONVENTION AVEC LE CEPS ACQUISITION PAR PROCÉDURE DES MARCHÉS PUBLICS TVA = 2,1 % III SPÉCIALITÉS NON REMBOURSABLES TYPOLOGIE : Soumises à prescription obligatoire (Contraceptifs, Viagra ) «Grand public» ou de médication officinale, éventuellement en libre accès dans les officines «Conseil» : gammes thérapeutiques conseillées par le pharmacien (affections bénignes) 21
III SPÉCIALITÉS NON REMBOURSABLES RÉGIME ÉCONOMIQUE LIBERTÉ DES PRIX À LA PRODUCTION LIBERTÉ DES MARGES DE DISTRIBUTION : concurrence entre les pharmaciens TVA = 5,5 % Circuit d évaluation administrative du médicament Afssaps / EMEA Autorisation de mise sur le marché (A.M.M.) HAS Service médical rendu Commission (S.M.R.) de la transparence Taux de remboursement UNCAM Amélioration du service médical rendu (ASMR) Prix CEPS CONCLUSION Médicament = produit «vivant» Évaluation dynamique Évolution continue ex. Docétaxel (Taxotère ) Cancer du sein localement avancé ou métastatique (1996) Cancer bronchique non à petites cellules (2000) Cancer de la prostate métastatique (2003) Cancer de l estomac (2004) Dr. Aulois Griot UE 6 66 22