RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES PERSONNES

20/11/2015 RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES PERSONNES Marie-France Mamzer UF d éthique médicale, Hôpital Necker Laboratoire d Ethique Médicale et de Médecine légale, Université paris descartes Présidente du CPP Ile de France 2 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet

Loi 2004-806, dite de santé publique Loi Huriet-Sérusclat modifiée «La recherche biomédicale ne peut-être mise en œuvre qu après avis favorable du comité de protection des personnes mentionné à l article L 1123.1 et autorisation de l autorité compétente mentionnée à l article l 1123.12»

Pas de subordination des CPP à l ANSM A N S M Afssaps CPP

Place des CPP dans la mise en œuvre d un projet de recherche Etudes préliminaires Découvertes fortuites, expérimentations animales, essais cliniques antérieurs Conception Définition d un objectif Ecriture du projet Réalisation Commencement soumis à régulation Financement Cadre réglementaire, lois CPP ANSM CNIL (CCTIRS) Pas toujours réalisée Publication : soumise à comité de lecture (ultime étape de régulation)

QU EST-CE QU UN CPP*? * Comité de Protection des personnes

Définition des CPP par la loi Comités dotés de la personnalité juridique, mais engageant la responsabilité de l état en cas de faute Exercice des missions en toute indépendance Compétence territoriale Ressources constituées par une dotation de l état Agrément par le ministre chargé de la santé, pour une durée déterminée Membres nommés par le directeur général de l ARS, tenus au secret, et à l indépendance vis-à-vis des recherches (promoteurs et investigateurs) examinées.

Rôles des CPP Intervention dans la régulation de la recherche en France Introduction de la société civile dans le processus de régulation Seul regard officiellement dédié à l évaluation des questions éthiques focalisé vers la protection de la personne qui se prête à la recherche «ici et maintenant».

Composition des CPP 14 titulaires et 14 suppléants; deux collèges paritaires Collège 1 Collège 2 4 personnes ayant une qualification et une expérience approfondie en recherches biomédicales dont au moins deux médecins et une personne qualifiée en statistique ou en épidémiologie 1 médecin généraliste 1 pharmacien hospitalier 1 infirmier 1 personne qualifiée en raison de sa compétence à l égard des questions d éthique 1 psychologue 1 travailleur social 2 personnes qualifiées en matière juridique 2 représentants d associations agrées de malades et d usagers du système de santé

Validité des avis et quorum Quorum quantitatif: Au moins 7 membres présents Au moins trois membres appartenant au premier collège Et trois membres appartenant au deuxième collège Quorum qualitatif: au moins une personne qualifiée en raison de sa compétence en matière de bio statistique ou d épidémiologie au moins un représentant des associations agrées de malades et d usagers des systèmes de santé. Article R 1123-11 CSP

La réalité: une «instance» vulnérable Précarité: Renouvellement des agréments Pauvreté: 1 secrétaire salariée Un bureau, des archives Membres bénévoles L accès à une salle de réunion Fragilité: Structure Membres

Un fonctionnement hétérogène Missions définies par un encadrement législatif et réglementaire contraignants Esprit et modes de fonctionnement hétérogènes Acquittement «strict» des missions Garant de la loi et des dispositions réglementaires Protection de la personne en contribuant à la promotion d une recherche de qualité Quitte à transgresser légèrement, au nom de la protection des personnes

LES MISSIONS DES CPP Des missions nombreuses, complexes et évolutives Un cadre contraignant L absence de formation des membres

Missions des CPP Avis sur les recherches biomédicales (1) Avis initial exclusif «Avant de réaliser une recherche biomédicale sur l être humain, le promoteur est tenu d en soumettre le projet à l avis d un des comités de protection des personnes compétents pour le lieu où l investigateur ou, le cas échéant, l investigateur coordonnateur exerce son activité. Il ne peut solliciter qu un seul avis par projet de recherche. Procédure d appel «Toutefois, en cas d avis défavorable du comité, le promoteur peut demander au ministre chargé de la santé de soumettre le projet de recherche, pour un second examen, à un autre comité désigné par le ministre dans des conditions prévues par voie réglementaire»

Missions des CPP Avis sur les recherches biomédicales (2) Evaluation de la qualité scientifique du projet Pertinence de la recherche, Adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre Qualification des investigateurs Méthodologie Nécessité d une période d'exclusion La protection des personnes L information écrite délivrée, Procédure de consentement, Justification de la recherche sur des personnes incapables de donner leur consentement éclairé la nécessité éventuelle d'un délai de réflexion La nécessité des prévoir un comité de surveillance indépendant le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus les montants et les modalités d'indemnisation des participants les modalités de recrutement des participants» Article L. 1123-7 CSP

Missions des CPP Avis sur les autres recherches Les projets de recherches portant sur les soins courants Les constitutions de collections biologiques Changements de finalité des collections d échantillons biologiques La requalification des projets de recherche? Avis délibératifs et motivé dans un délai fixé par voie réglementaire délivrés en AMONT de la recherche

Les mission des CPP dans le déroulement des recherches Pas de missions de suivi des modalités du déroulement de la recherche Information date de début et de fin de l étude Information des interventions de l Afssaps Après rapport comité indépendant Devant la survenue d évènements indésirables graves Modifications substantielles Evènements indésirables (Brochures investigateurs; mise à jour des notices d information) Pas de communication des résultats

LES ATTENTES DES CPP En tout cas, celles du CPP Ile de France 2

Modalités de soumission d un dossier initial ou d une ms* au CPP (1) Organisation temporelle: Soumissions simultanées ou successives à l ANSM et au CPP Délai de réponse réglementaires différents Certains CPP réservent des places, d autres non Anticipation sur les dates des séances Organisation Spatiale : Compétence territoriale (Répartition aléatoire) * ms: modification substantielle

Modalités de soumission d un dossier au CPP (2) Recevabilité du dossier: Pré-requis administratif, dépend de la typologie de la recherche: Qualification de la recherche Identification d un promoteur Attestation d assurance Preuve de l adéquation des moyens: Structures (autorisation de lieu si besoin) CV Autorisation des chefs de service Format: papier et informatique Langage: français ou anglais (au minimum résumé, notice d information et formulaire de consentement en français)

Les attentes des CPP vis-à-vis de la qualification de la recherche La qualification des recherches est un exercice de style parfois difficile. Les contraintes et les mesures de protection de la personne dépendent de cette qualification Bonne foi Ouverture d esprit Communication Attention: en cas de requalification par le CPP, certains rendent un avis défavorable

Définition des recherches biomédicales Article L1121-1 «Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et sont désignées ci-après par les termes " recherche biomédicale ". Les dispositions du présent titre ne s'appliquent pas : 1 Aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance ; 2 Aux recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l'avis du comité mentionné à l'article L. 1123-1. Ce protocole précise également les modalités d'information des personnes concernées.

Attentes communes RBM et soins courants en 2014 (2015?) Une lettre d accompagnement Un numéro d enregistrement à l ANSM Un formulaire ad hoc Un protocole de recherche complet Un résumé (en français) La justification claire de la nécessité de recruter des personnes vulnérables lorsque c est le cas Une notice d information et un formulaire de consentement adapté aux participants en français, mentionnant: La nécessité pour les participants de bénéficier d une assurance maladie La possibilité d avoir communication des résultats globaux de la recherche

Attentes des CPP et Recherches biomédicales Des pré-requis animaux Les résultats des études antérieures s il y en a eu (notamment phase 2 si phase 3 soumise). Une attestation d assurance valide Un protocole cohérent Un résumé clair Une notice d information claire, ne contenant pas d éléments contraires à notre cadre législatif, et mentionnant l ensemble des éléments importants.

Attentes des CPP et Recherches portant sur les soins courants Tous les actes doivent réellement être pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle L intervention spécifique pour la recherche est clairement identifiée et explicitée Pas de médicament La consultation des personnes peut se faire par le biais d une non opposition mais une notice d information est attendue

Attentes des CPP et recherches en pédiatrie Les pré-requis animaux doivent comporter des recherches chez le petit animal. Le critère d âge minimal doit être justifié Le consentement des 2 titulaires de l autorité parentale est obligatoire, sauf urgence L Information et la recherche de l assentiment de l enfant sont indispensables La douleur doit être réduite au maximum Une estimation du volume de sang prélevé compatible avec les recommandations de l EMA doit être fournie: Pas plus de 3% du volume sanguin total (1% maxi par prélèvement)

Attentes des CPP et collections Déclaration au ministère de la recherche Formulaire identique Notices d information Cas particulier des changement de finalités avec demande de dérogation à l obligation d informer la personne source

FAUT-IL REDOUTER LES CPP? Un point d étape précoce interpellant sur les avis défavorables rendus

Point d étape 2008 sur les avis défavorables rendus par les CPP Travail rétrospectif Lecture et analyse des avis défavorables rendus par tous les CPP de juin 2006 à août 2008, soit durant les 2 premières années. En l absence des dossiers de recherche En l absence des rapports de l Afssaps

Point d étape sur les avis défavorables rendus par les CPP: Résultats Entre septembre 2006 et Août 2008: 55 avis défavorables portant sur des dossiers initiaux, soit moins de 1% des dossiers Nombre total de dossiers examinés estimés (6 dossiers par séance, douze séance par mois, 40 CPP, 2 ans) 34 après 1 à 3 échanges entre le CPP et le promoteur Délai moyen: 2,6 mois (extrêmes: 1à 10) 21 AD d emblée 2 avis défavorables portant sur des modifications substantielles 3 recours à des experts extérieurs indépendants L année dernière 53 avis défavorables

Mais, les CPP ne travaillent peut-être pas tous selon les même règles Nombre d'avis défavorables rendus par CPP 6 5 5 5 4 4 4 4 4 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Les recherches concernées par les avis défavorables Part respective des différentes recherches ayant donné lieu à un avis défavorable 2% 4% 2% 5% 4% 4% Medicament Nutrition Physiologie soins courants Génétique Psychologie 11% 4% 9% 55% Plantes Dispositif médical Dérivés du sang Chirurgie

Sur quels critères les CPP fondent-ils leurs avis défavorables Critères retenus pour fonder les Avis défavorables 2 1 0 0 1 PERSONNE VULN2RABLES 1 1 0 0 1 16 1 1 0 0 Inadéquation de moyens méthodologie 1 1 34 0 0 Inadéquation de moyens 1 0 0 0pré-requis 2 1 0 0sécurité produit Administratif (assurance) 10 2 1 0 0 1 RATIONNEL 2 18 Evaluation Bénifice/Risque 1 0 0 1 2 0 1 1Ethique 2 0 1 1Autres 1 0 16 1 0 R2SULTATS méthodologie PHASE ANT 2 1 1 1 34 3 1 0 0 1 LOIpré-requis 16 1 1 0 0 sécurité produit 1 0 0 1 0 2 7 1 0 0 1 18 Evaluation Bénifice/Risque 2 1 10 0 0 1 Inadéquation et protection 2 1 0 0 1 Ethique 3 1 1 0 1 Devenir des échantillons AND Autres 2 0 1 1 3 1 0 0 REQUALIF iv EN ii 5PROPMOTE ND ND ND ND ND ND ND PAS DE R2PONSE AUX REMAR 92 1 ND ND ND ND ND ND ND 1 0 0 0 1 URGENCE VULN2RABILIT2 critères (N) méthodologie pré-requis sécurité produ Evaluation BénEthique Autres 34 18 10 7 16 16 Nombre de critères par avis:1,7 (1 à 5)

Arguments éthiques cités Balance bénéfice risque Rupture du secret médical Comité de surveillance Défaut de justification de l inclusion de personnes vulnérables Situations d urgence

POURQUOI LES CPP D où viennent-ils?

Objectifs de la recherche biomédicale Progression intéressée des connaissances Améliorer la survie Améliorer l autonomie et la qualité de vie Thérapeutiques innovantes Amélioration de la prise en charge globale Meilleure stratégie médicale Implique la participation de personnes Déplacement du sujet en objet de recherche Risques particuliers à la recherche

Les objectifs légitimes de la recherche biomédicale Institution Recherche Personne Industrie pharmaceutique Société

Conflits d intérêt et dérives inacceptables Institution Recherche Personne Industrie Société Intérêts collectifs Intérêts particuliers Notoriété Argent

L histoire illustre la nécessité d imposer une régulation (1) Code de Nuremberg 1947 Information, consentement libre et éclairé Expérimentation subordonnée au bien de la société

Déclaration d Helsinki (révisée de 1964 à 2008) La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l être humain Les soins ne sont pas la recherche Le médecin a une double obligation de soins et de recherche Si le médecin sait, il applique une stratégie diagnostique ou thérapeutique validée Quand il cherche, il va au delà de ce qu il sait: Notion de risque Volontaire informé, consentement Cas particuliers des personnes vulnérables

L histoire illustre la nécessité d imposer une régulation (2) Publication NEJM 1966 HK Beecher 22 recherches réalisées aux USA, sans information ni consentement, avec l accord des autorités et universités Injection des cellules cancéreuses vivantes à des personnes âgées et séniles placées en institution pour éprouver leur résistance immunologique, Groupe placebo chez des patients atteints de syphilis participant à une étude de très longue durée Injection du virus de l hépatite B à de jeunes résidents d une institution psychiatrique de l'etat de New York (histoire naturelle, projet de vaccin) Insertion d un cathéter dans la vessie de 26 nouveau-nés avec prise d une série de radios de leur vessie

Rapport Belmont 1978 Frontières entre le soin et la recherche: finalité Principes éthiques fondamentaux de la recherche biomédicale et behaviouriste Respect de la personne Reconnaissance de l Autonomie Protection des populations vulnérables Bienfaisance Justice Applications: Importance de l évaluation de la recherche bénéfice/risque Critères d inclusion Information et Consentement IRB

Déclaration de Manille (1981) Projet conjoint de l OMS et du conseil des organisations internationales des sciences médicales Notion de Recherche biomédicale impliquant des sujets humains Champ vaste incluant les recherches interventionnelles (y compris en psychologie) et les études, y compris la génération, la mise en mémoire et l analyse de dossiers contenant des informations sur des individus identifiables Exigence de qualification et d expérience acquise appropriée Conformité à un protocole expérimental clair Information et consentement éclairé préalable Evaluation indépendant scientifique et éthique Confidentialité des données recueillies et assurance

Déclaration d Helsinki (révisée de 1964 à 2013) La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l être humain Les soins ne sont pas la recherche Le médecin a une double obligation de soins et de recherche Si le médecin sait, il applique une stratégie diagnostique ou thérapeutique validée Quand il cherche, il va au delà de ce qu il sait: Notion de risque Volontaire informé, consentement Cas particuliers des personnes vulnérables Révisions : Intervention nécessaire d un comité d éthique de la recherche pour évaluation, commentaire, conseil et approbation. Mission de suivi de la recherche Les intérêts de la science ne doivent jamais primer sur ceux de l individu

Que retenir à propos des grands principes internationaux de l éthique de la recherche? Autonomie: Notion de consentement éclairé Bienfaisance/non malfaisance: Distinction Soin-Recherche Balance bénéfice/risque Comité d Ethique

Consentement éclairé dans les pratiques de recherche Un des principes fondamentaux de l éthique médicale, incontournable Garant du respect de l autonomie morale et juridique de tout être humain Capacité de comprendre, de juger et de décider Information loyale Liberté de choix Insuffisant, notamment en cas de vulnérabilité Parfois inadapté dans sa forme occidentale

QUID DES RECHERCHES NON INTERVENTIONNELLES

Les avis des comités d éthiques de la recherche Garantie du déroulement des recherches dans le respect des principes internationaux de l éthique de la recherche et celui des lois du pays dans lequel la recherche se déroule Missions réglementaires des CPP pour les RBM et le RSC Valeur d autorisation en France pour les recherches dites biomédicales (art 1121-1 du CSP) Pré-requis à la publication des résultats dans les bonnes revues scientifiques Quid des recherches qui ne rentrent pas dans les missions des CPP?

Une nouvelle typologie Article L1121-1 CSP Il existe trois catégories de recherches impliquant la personne humaine: 1 ) Les recherches interventionnelles (intervention non justifiée par la prise en charge habituelle). 2 ) Les recherches interventionnelles qui ne portent pas sur des médicaments ( ) et ne comportent que des risques et des contraintes minimes. RBP en attente 3 ) Les recherches non interventionnelles dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance. RBP en attente

Principes de régulation des recherches impliquant la personne humaine Catégorie de la recherche Information des participants Modalités de consentement Avis CPP Autorisation autorité compétente Recherche définies au 1 de l article L 1121-1 Individuelle Par l investigateur Libre, éclairé, recueilli par écrit Obligatoire Préalable à la recherche Oui, après évaluation du projet intégral Recherche définies au 2 de l article L 1121-1 Individuelle Collective sur dérogations Libre, éclairé et exprès Obligatoire Préalable à la recherche Transmission avis CPP et Résumé de la recherche Recherche définies au 3 de l article L 1121-1 Individuelle Non opposition Obligatoire Préalable à la recherche Transmission avis CPP et Résumé de la recherche Les mesures de protection dépendent de la typologie et des «risques L avis favorable d un CPP ne dispense pas des formalités de déclaration à la CNIL, il peut être préalable

Les apports d un IRB Avis «officiellement valides» auprès des comités éditoriaux Enregistrement aux USA Soumis à des contraintes réglementaires Composition Suivi des recherches Question de l assurance

Les champs non couverts par les CPP Champ d action des CPP Avis obligatoire contraintes Champ des légales contraintes réglementaires Champ de la publication scientifique

La solution des «IRB» Cochin? CENEM CPP (IRB) CERHUPO Saint- Joseph? CERES

CONCLUSION Bien que les comités soient indépendants, leurs attentes sont communes Un dossier complet administrativement est indispensable Les questions éthiques ne doivent pas être négligées au profit du règlementaire Le cadre légal évolue et se complexifie, donc les attentes des CPP évoluent Rigueur et sérieux des dossiers indispensables Patience et bienveillance réciproque

Quelques repères «historiques» 1950-1968: vide juridique «Coups et blessures volontaires, atteinte à l intégrité corporelle d une personne sans finalité pour elle» Nécessité d un cadre législatif et réglementaire strict Protection des médecins Protection de la société 1988: Loi Huriet-Sérusclat Installation des CCPPRB ( ) Modifications itératives ( ) 2004: Révision de la loi de santé publique, intégrant la directive européenne de 2001 portant sur les essais cliniques, en allant plus loin Installation des Comités de Protection des Personnes (CPP) 2012: Loi Jardé «Recherches impliquant la personne humaine»