LA REPONSE IMMUNITAIRE Dr B. DEMBELE 1
PLAN CHAPITRE I : induction de la réponse immunitaire I- reconnaissance de l Ag II- Activation des cellules de l immunité CHAPITRE II: phases effectrices de la RI I- RI humorale II- RI à médiation cellulaire CHAPITRE III: Régulation de la RI I- RI humorale II- RI à médiation cellulaire CHAPITRE IV: Exploration de la RI I- RI humorale II- RI à médiation cellulaire 2
CHAPITRE I: INDUCTION DE LA REPONSE IMMUNITAIRE 1ère étape de RI = la reconnaissance de l'ag +activation des cellules de l'immunité 3
A- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES LYMPHOCYTES B Les Lymphocytes B reconnaissent l'antigène - directement et de façon spécifique grâce au BCR (Ig de surface). - accessoirement grâce aux récepteurs pour le C' (CR) et pour les Fc des Ig (RfcIg) Ag= épitope conformationnel 4
A-RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES LYMPHOCYTES B L'Ag reconnu par lympho B est soit: - thymo-dependant ( Lympho T helper)+++ - thymo-independant (pas d aide CD4) Ag sous forme libre ou porté par les CPAg. 5
LE BCR 6
Reconnaissance de l Ag par le LB
Ag Thymo-dependant Ag Protéiques = présentant peu de répétition des déterminants antigéniques. 8
Ag Thymo-independant Ce sont classiquement des substances polymériques: sucres: mitogènes = activateurs polyclonaux Exemple: LPS des Bacilles gram négatif protéines multivalentes = présentant des motifs répétitifs. Ex: Flagelline bactérienne 9
B-RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES LYMPHOCYTES T Les Lympho T ne reconnaissent que les Ag thymodépendant spécifiquement grâce à leur TCR. Ces Ag sont sous forme native ou partiellement dégradés ('' antigène apprêté'') mais toujours associés aux molécules HLA, 10
B-RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES LYMPHOCYTES T Les Lympho T ne reconnaissent que les Ag thymodépendant spécifiquement grâce à leur TCR. Ces Ag sont présentés aux lympho T par - les CPA (monocyte/macrophage, Cellules Dendritiques, Lymphocytes B) - les cellules du soi infectées par un virus, microorganisme à multiplication intracellulaire. 11
LE COMPLEXE TCR-CD3 2006-2007 12
B-RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES LYMPHOCYTES T LTCD4 reconnaissent les exo-ag liés au HLA II LTCD8 reconnaissent les endo-ag liés au HLA I Quelque soit l'ag, il est reconnu par le TCR si et seulement s'il est associé aux molécules HLA I ou II co-exprimées par le LT et la CPAg. C'est le modèle de restriction allogénique ou syngénique. (Doherty et Zinkernagel, 1979) 13
RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LYMPHOCYTES T LES 14
Molécules accessoires de la reconnaissance Nom Ligand Adhésion Transduction du signal CD4 CD8 CD2 (LFA2) LFA-1 CD28 CTLA4 CD5 CMH II CMH I CD58 (LFA-3) ICAM-1 B7.1 ou 2 B7.2 CD72 + + + +??? + + +? + + + 15
C- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES AUTRES CELLULES DE L'IMMUNITE 1- Les phagocytes (monocytes, macrophages, Cellules dendritiques, neutrophiles) Reconnaissent de façon non spécifique grâce: à des récepteurs membranaires de type PRR (ex: TLR) capables de se lier à des motifs moléculaires conservés (PAMPs) exprimés à la surface des pathogènes tels que le LPS, le mannose, les acides teichoïques etc.. Opsonisation: reconnaissance indirecte grâce aux récepteurs pour les opsonines (RFcIg/CR) (bactérie 16 recouverte d Ac et/ou de facteur C3 du complément ).
C- RECONNAISSANCE DE L'Ag PAR LES AUTRES CELLULES DE L'IMMUNITE 2- les cellules NK Comme les phagocytes, reconnaissent de façon indirecte les antigènes préalablement opsonisés car possèdent des Récepteurs FcIg et récepteur pour le complément CR Possèdent 2 types de récepteurs qui contrôlent l'activité lytique : Récepteurs activateurs Récepteurs inhibiteurs de lyse, spécifiques de certains allèles CMH I (KIR, NKG2) KIR =(Killer cell immunoglobulin-like receptor) 17
RECONNAISSANCE NK CD94/NKG2A HLA-E CMH I NK NKG2D 2B4 NTBA KIR NCR + + co-stimulation NCR Ligand CD48? Cible Tumeur MICA, MICB ULBP 1, 2, 3 + 18
II-ACTIVATION DES CELLULES A- ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B Après reconnaissance (et internalisation) de l'ag, le BCR transduit un 1er signal à l'intérieur de la cellule mais elle reste au repos tant qu'ils ne sont stimulés par certains facteurs humoraux 19
Reconnaissance Ag et activation des LB 20
II-ACTIVATION DES CELLULES Facteurs humoraux BSF (B stimulating Factor): IL1 (macrophages) et IL4 (Lympho T) stimulent les cellules B en amplifiant le signal antigénique BCGF (B cell growth factor): IL2,IL4,IL5 (LT) => expansion clonale des B avec commutation des gènes Ig (Switch). Rôle primordial de l'help CD40 ( CD40L -> LTH2) BDF ( B differenciation factor): IL4,IL5,IL6 (LT) et IFNg (LT et macrophage) => différenciation des B en plasmocytes et en Lympho B mémoires. 21
B- ACTIVATION DES CELLULES T Comme les LB, les LT ayant reconnu l'ag par leur TCR ont aussi besoin d'un signal d'activation ayant 2 origines: un signal transmembranaire produit ess. Au niveau du CD3 et accessoirement au niveau du CD2, CD4,CD8. Ce co-signal sera transmis à la transmis à la cellules par l'intermédiaire de la protéine G effet de IL1 et IL6 et IL12 (Macrophage) 22
B- ACTIVATION DES CELLULES T le LT activé exprime le CD25= recepteur pour IL2 et sécrète plusieurs lymphokines (IL2, IL4, IFNg, IL12) L'action de ces cytokines couplée à celle de l'il7 => prolifération des LT et leur différenciation en sous pop. Fonctionnelles distinctes: régulateurs effecteurs et mémoires 23
Activation des lymphocytes T et réponse Th1/Th2
C-LES AUTRES CELLULES DE L'IMMUNITÉ Chez les phagocytes et les NK le signal antigénique correspond au signal activateur (ou inhibiteur pour les NK) Il n'y a pas de prolfération cellulaire. NK+IL2 => LAK 25
CHAPITRE II: PHASE EFFECTRICE DE LA REPONSE IMMUNITAIRE 26
A- PHASE EFFECTRICE DE LA REPONSE A MEDIATION HUMORALE C'est la phase au cours de laquelle les différents facteurs humoraux interagissent: 1-Immunoglobulines (Ig), 2- Complément (C ), 3- cytokines. 27
1-4 Rôles physiologiques des Acs - Facilitation de la phagocytose ( RfcIg sur macrophages) - Neutralisation - activation du complément =>cytolyse par le CAM - phénomène d'adcc : NK 28
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3- Les cytokines Plusieurs cytokines interviennent au cours de la phase effectrice de la RI. IFN: action antivirale par inhibition de la réplication des virus, stimulation de l'action des NK et Macrophages IFNalpha produits par les leucocytes IFNbeta produits par les fibroblastes IFNgamma produits par les LT 31
3-Les cytokines Plusieurs cytokines interviennent au cours de la phase effectrice de la RI. TNF (tumor necrosis factor) TNFa=cachectine produit / macrophages; antitumoral TNFb=lymphotoxine produit par les LT: action cytotox par liberation de radicaux libres. 32
II: PHASE EFFECTRICE DE LA REPONSE CELLULAIRE L immunité cellulaire concerne spécialement l immunité vis-à-vis des cellules infectées par les virus, microorganisme à multiplication intracellulaire, parasites intracellulaires, allogreffes, cellules tumorales 33
Génération de lymphocytes T cytotoxiques Après reconnaissance de l Ag, la cellule T naïve s active initiant une réponse primaire. => sécrétion d IL2 et expression de son récepteur => prolifération et différenciation en Lympho T effecteurs et mémoires. LT effecteurs = helpers + CTL Les T CD8+ précytotoxiques vont être sélectionnés pour leur spécificité vis-à-vis de l Ag et activés par différentes cytokines (IL2, IFNg) sécrétées par les Th1, eux-mêmes préalablement activés. 34
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Voie des récepteurs de mort Voie Perforine/Granzymes 36 LA CYTOLYSE AUTONOME DIRECTE
Mécanisme de destruction par les NK 37