UE8 : Nutrition Pr Hervé Puy Le 23/10/2017 de 13 h 30 à 15 h30 Ronéotypeur : Margot Funck Ronéoficheur : Julie Delahaye Cours n 3 : Métabolisme du fer (suite et fin) Le prof n a pas relu la ronéo, il a cependant donné l ensemble des questions susceptibles de tomber aux partiels. Il a également décidé de ne pas traiter les dernières diapos de son cours. 1 / 8
SOMMAIRE I. Capture, transport et stockage du fer dans la cellule A. Capture du fer dans la cellule B. Recyclage du fer par les macrophages C. Stockage du fer dans la cellule II. Régulation du métabolisme du fer A. Régulation à l échelle cellulaire B. Régulation à l échelle de l organisme 1. L hepcidine 2. Les pathologies associées à l hepcidine 2 / 8
I. Capture, transport et stockage du fer dans la cellule A. Capture du fer dans la cellule Le transport sérique du fer se fait grâce à la transferrine qui est une protéine cargo. Elle le transporte sous forme ferrique (Fe3+). La capture du fer par la cellule passe par le récepteur à la transferrine, qui est exprimé uniquement par les cellules qui ont besoin de fer. La liaison transferrinefer ferrique/ récepteur à la transferrine est de haute affinité, car elle se fait essentiellement quand la transferrine est saturée. Puis l ensemble est internalisé par la formation d un endosome contenant le récepteur, la transferrine et le fer encore sous forme ferrique. Une étape très importante de l internalisation du fer périphérique est la dissociation du fer ferrique et de la transferrine. Cette étape est réalisée grâce à l acidification de l endosome qui met en jeu des ATPase (V-ATPase). Elles ont un rôle de pompe à protons, ainsi, elles font rentrer des H+ qui diminuent le PH de l endosome et dès que le PH arrive à 5, la transferrine et le fer ferrique se dissocie. Puis une oxydoreductase STEAP 3 transforme le Fe3+ en Fe2+ et le fait passer par DMT1, il franchit donc la membrane et se retrouve dans le cytosol. Une fois dans le cytosol, le fer ferreux, étant toxique a plusieurs options. Il est soit associé à la ferritine, soit utilisé dans les centre Fer-S, soit envoyé dans la mitochondrie pour la synthèse de l hème. (La synthèse de l hème est détaillé dans un autre cours, il précise pour faire le lien que c est la ferrochelatase qui incorpore le fer dans le noyau porphyrine) 3 / 8
B. Recyclage du fer par les macrophages Le recyclage du fer par les macrophages correspond à une autre manière de faire rentrer du fer dans certains types cellulaires. Sachant que les globules rouges ont une durée de vie de 110-120 jours et que le fer est très peu éliminé par l organisme, il existe un système de recyclage du fer de l hémoglobine. Le fer libre étant majoritairement utilisé pour l hémoglobine, il est nécessaire de le récupérer. Ce recyclage nous permet donc d utiliser le terme d autarcie. Cette autarcie dépend de l érythrophagocytose, qui se fait principalement grâce aux macrophages du foie et de la rate. Avec l âge le globule rouge devient sénescent, il s oxyde et sa membrane s altère. Il est ensuite détecté par les récepteurs macrophagiques puis il est internalisé. La molécule d hème ressort dans le cytosol, elle est attaquée par l hème oxygénase (HO) et catabolisée en CO + Fer + billiverdine qui devient bilirubine. Le Fe 2+ libéré est soit remis à disposition au niveau du circuit cellulaire, grâce à la céruléoplasmine qui le transforme en fer ferrique, forme qui lui permet de passer la membrane par la ferroportine puis d être repris en charge par la transferrine, soit les ferroportines ne sont pas exprimées et le fer est stocké grâce à la ferritine. Ce système permet de recycler 90 % du fer de l organisme. C. Stockage du fer dans la cellule Le fer est stocké au cœur de la ferritine. Cette coquille protéique est un hétérodimère contenant 24 sous-unité, qui sont L (sur le chromosome 11) et H (sur le chromosome 19). C est un hétérodimère car celle-ci n est pas homogène (exemple : H 90% et L10%). Ce type de ferritine est retrouvé dans le cytosol contrairement à d autre qui se trouve dans la mitochondrie : la ferritine mitochondriale ou mitoferrine (sur le chromosome 5). Le rapport des sous-unités L et H de la ferritine dépend des tissus où elle est située. Dans l ordre croissant où la sous-unité L est la plus importante par rapport à la H, il y a le foie puis la rate, le cœur, les érythroblastes et les cellules cancéreuses. La sous-unité H, situé sur le corps de la ferritine, a une activé ferroxydase (elle catalyse le fer ferreux en fer ferrique), elle contrôle le pool de fer libre et joue un rôle dans la défense contre le stress oxydatif. La sous-unité L, quant à elle, située sur le noyau, facilite la formation du noyau ferrique à l intérieur de la molécule de ferritine. Il n y a pas de redondance fonctionnelle entre les deux sousunités. En effet, s il y a une mutation de L, H ne compense pas. La sous-unité H est supérieure à L dans les cancers. Le fer est absorbé par les hépatocytes au niveau duodénal. 4 / 8
Les valeurs normales de la ferritine sérique sont 20 à 250 µg/l. Ses propriétés sont qu elle contient peu de fer, qu elle est partiellement glycosylée et qu elle est principalement composée de sous unité L (ne pas retenir les propriétés). La ferritine augmente en cas de surcharge de fer mais également en cas d inflammation et d infection, par exemple le syndrome de la cataracte-hyperferritinémie. L hyperferritinémie peut être un syndrome d inflammation tumoral et pas forcément de surcharge en fer. II. La régulation de l absorption du fer La cellule a besoin d être autorégulée. Les besoins en fer sont adaptés à deux niveaux : cellulaire et à l échelle de l organisme. A. Régulation à l échelle intracellulaire La régulation à l échelle cellulaire se remarque à plusieurs niveaux : - L expression variable du récepteur à la transferrine (si excès de fer en dehors de milieu cellulaire, l expression augmente et inversement) - La régulation par la ferritine et la ferroportine (protection contre la toxicité par stockage ou évacuation) - La régulation post-transcriptionnel grâce au système IRE/IRP qui va permettre en même temps l induction de l évacuation du fer hors de la cellule mais également la répression de l absorption. 5 / 8
Le système IRE/IRP : (mécanisme présent dans toutes les cellules) On retrouve l IRE (Iron Responsive Element) dans l ARNm de plusieurs protéines et notamment la H ferritine, la L ferritine, la ferroportine, la eala-s, DMT1 Ce domaine correspond à une structure tige boucle, soit unique soit multiple, qui peut être situé soit en 5 (en amont de la séquence) ou en 3 (en aval). C est la position de ce domaine de régulation qui va engendrer plutôt une induction de la traduction ou au contraire une répression. L IRP (protéine de régulation du fer) va venir se fixer sur l IRE. Dans le cas de la ferritine l IRE est en amont de la séquence à traduire (en 5 ). L IRP est une protéine pince à linge ainsi, lorsque le pool de fer libre est insuffisant, la protéine va venir se fixer sur la structure tige boucle pour réprimer la traduction des ARNm ferritine, ce qui limite le stockage et permet de régénérer le pool de fer libre. A l inverse, lorsque le pool de fer libre augmente, le fer vient se fixer sur la protéine, elle ne peut donc plus se fixer sur l IRE et l ARNm ferritine est donc traduit, ce qui favorise le stockage. Dans le cas du récepteur à la transferrine, l IRE est située en 3 donc, en aval de la séquence à traduire. Lorsque le pool libre de fer dans la cellule est faible, l IRP vient se fixer sur les structures tige boucle en aval de la séquence, elle stabilise donc l ARNm du récepteur à la transferrine qui va être traduit. A l inverse, lorsque l action de l IRP est bloquée par la présence de fer, il n y a pas de stabilisation de l ARNm du récepteur à la transferrine, qui est ensuite dégradé par des endonucléases. B. Régulation à l échelle de l organisme 1. l hepcidine 6 / 8
L hepcidine est une hormone hyposidérémiante, elle favorise l abaissement de la quantité de fer dans le sang. Elle a pour cible : - La ferroportine, en limitant son expression à la membrane, pour éviter la sortie du fer dans le milieu vasculaire. Elle va par exemple inhiber le recyclage du fer héminique par les macrophages en internalisant la ferroportine. - L absorption au niveau des entérocytes. Par exemple, elle inhibe l absorption par interaction avec la ferroportine et l internalisation du cotransporteur DMT1. Cette hormone est synthétisée par le foie qui est correspond donc à un frein permanent sur l absorption et le relargage. (Exemple des souris hepcidine -/- ou le fer s accumule dans l organisme) 2. Les pathologies associées à l hepcidine 7 / 8
Voici l ensemble des questions qui peuvent tomber sur le cours du métabolisme du fer : Les acteurs protéiques du métabolisme du fer - Les 3 transporteurs membranaires du fer (DMT1, ferroportine et le récepteur à la transferrine) - Le stockage intracellulaire du fer par les ferritines (hétérodimère H et L en cytosolique et existence mitoferritine) - La régulation du métabolisme du fer intracellulaire et systémique ainsi que l adaptation des cellules a la carence ou l excès 8 / 8