Leucémie Lymphoïde Chronique Docteur Brigitte Duclos Les Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG
Définition La leucémie lymphoïde chronique est une néoplasie du système lymphoïde caractérisée par la prolifération clonale et l'accumulation de lymphocytes morphologiquement mûrs (petits lymphocytes) le plus souvent de phénotype B, responsable d'une infiltration médullaire, sanguine et éventuellement ganglionnaire. Point de départ toujours médullaire La + fréquente des leucémies de l adulte
Etiologie Leucémie la plus fréquente dans les pays occidentaux (Europe, USA), très rare en Orient. Deux fois plus fréquente chez l'homme que chez la femme. 90 % des cas après 50 ans (âge moyen 60 ans).
Physiopathologie Dans 95 % des cas, LLC = transformation maligne d'un lymphocyte B immunologiquement immature CD 19, CD 20, CD 23,CD 5. Même Ig de surface, ayant la même chaine légère et la même chaine lourde. Dans 5 % des cas, LLC à cellules T, hétérogénéité phénotypique, prolifération clonale originaire de différentes sous populations (CD 4, CD 8, NK )?. Discuté
Diagnostic Circonstance de découverte Début insidieux... découverte du hasard ou d'une complication : altération de l'état général modérée, polyadénopathie, splénomégalie, hyperlymphocytose sanguine complications infectieuses à répétition (zona, herpès), immunologique (AHAI, PTI)
Diagnostic Signes cliniques Signes généraux : 3A (asthénie, anorexie, amaigrissement) - fièvre... (rare) Syndrome tumoral : Adénopathies,multiples diffuses superficielles, ou profondes (80 %) Splénomégalie (50 %) Hépatomégalie (20 %) Hypertrophie amygdalienne
Diagnostic Radiologie Radio du thorax : recherche d'adénopathies médiastinales Echographie abdominale : hépatomégalie - splénomégalie,adp profondes Scanner abdominal : mesure de la rate et des adénopathies lombaires et iliaques
Biologie Hémogramme +++ Anémie rare - mauvais pronostic - normochrome normocytaire Hyperleucocytose (30 à 50 x 10 9 /l) Formule : petits lymphocytes 70 à 90 %, parfois quelques grands ou quelques lymphocytes à noyaux encochés. Ombre de Gumprecht =HYPERLYMPHOCYTOSE CONSTANTE ( > 4500/mm3) -Thrombopénie rare - mauvais pronostic (centrale et/ ou périphérique) Neutropénie rare - mauvais pronostic (centrale et/ou périphérique)
Biologie Phénotype lymphocytaire (cytométrie en flux) Celui d'une population monoclonale de cellules B immatures - CD 19 +, CD 20 +,co-exprimant de façon anormale un marqueur T: CD 5 + CD 23 +/-. - faible expression de CD22 et CD79b - faible densité d'immunoglobulines de surface à chaines lourdes µ ou µδ plus rarement γ ou α et à chaines légère κ ou λ (monotypie des immunoglobulines de surface, mêmes chaines lourde et légère) Permet d établir le score de Matutes - Expression de l Ag CD38 - Expression de la protéine Zap70 - transformations hématologiques * transformation prolymphocytaire * syndrome de Richter apparition d'un LMNH
Biologie Score de Matutes Antigène Attribuer 1 point si 0 point si CD5 + - CD23 + - CD22 (ou CD79b) Faible expression Expression non faible FMC7 - + Ig surface Faible expression Expression non faible Permet d affirmer la LLC par le Score de Matutes >4/5
Biologie CARYOTYPE sanguin/médullaire Trisomie 12 (50 %) Anomalie du chr. 14 : trisomie 14, del (14 q) inv (14 q),del q13(bon pronostic) Délétion11q23 (mauvais pronostic, perte gène ATM) Délétion 17p (mauvais pronostic, perte de p53) prédit résistance Fludarabine Biologie moléculaire Etude du statut mutationnel de la partie variable des gènes des chaines d Ig VH
Biologie Examen Médullaire (non indispensable au diagnostic, mais utile en cas de cytopénie) Cytologie : infiltration médullaire > 30 % souvent 70 à 90 % Richesse cellulaire augmentée - disparition des adipocytes Histologie : infiltration massive, diffuse ou parcellaire, nodulaire, interstitielle ou mixte de petits lymphocytes matures Réticuline : il n'y a pas de myélofibrose
Biologie Biopsie Ganglionnaire Rarement utile, sauf si doute avec LMNH ou modification évolutive. Disparition de l'architecture normale du ganglion. Nappe diffuse de petits lymphocytes, envahissement des sinus, infiltration capsulaire et péricapsulaire, Permet parfois l examen cytogénétique
Biologie AUTRES EXAMENS - hyperuricémie - EID(électrophorèse, immuno-électrophorèse et dosage des protéines: *hypogammaglobulinémie (50 %) < 10 g/l *pic monoclonal (10% identique à l'ig monoclonale et Ig surface du clone proliférant) - Test de Coombs+++ à la recherche d AHAI - LDH,haptoglobine, β 2 microglobuline - Profil mutationnel des génes VH
Pronostic et Classification Stade Atteinte Médiane Suivie Lymphocytose (S et M) > 150 mois 0 Lymphocytose + adénopathie 101 mois I II Lymphocytose + splénomégalie et/ou hépatomégalie 71 mois + adénopathie Lymphocytose + anémie<11g/100 ml 19 mois III + organomégalie IV Lymphocytose + thrombopénie < 100 10 9 /l + anémie + organomégalie 17 mois Facteurs pronostiques autres : - temps de doublement de la lymphocytose - histologie médullaire (caractère diffus) - caryotype (trisomie 12) et mauvais pronostic : les autres anomalies
Pronostic et Classification Stade Atteinte Moyenne survie 0 Lymphocytose Sanguine et médullaire >150 mois I Lymphocytose Sanguine et médullaire + adénopathie 101 mois II Lymphocytose Sanguine et médullaire + splénomégalie et/ou hépatomégalie +/- adénopathie 71 mois III Lymphocytose Sanguine et médullaire + anémie < 11g/dl +/- organomégalie IV Lymphocytose Sanguine et médullaire + thrombopénie < 100.10 9 /l +/- anémie +/- organomégalie 19 mois 17 mois Facteurs pronostics autres: temps doublement, histologie médullaire, caryotype, immunophénotypage
Classification de Binet Stade Syndrome tumoral Hématopoïése % Espérance de vie A < 3 sites ganglionnaires Hb >10g/dl Plaquettes >100.10 9 /l B >3 sites ganglionnaires Hb >10g/dl Plaquettes >100.10 9 /l 63 Idem population générale du même âge 30 Intermédiaire ( 7 ans) C Quelque soit le nombre de sites ganglionnaires Hb <10g/dl Plaquettes <100.10 9 /l 7
Formes Cliniques - Splénique pure bon pronostic - LLC à cellule T(5%), CD8+, CD56+ - LLC nulle très rare - Forme indolente bon pronostic -Forme prolymphocytaire très mauvais pronostic
Diagnostic Différentiel - Infections : -MNI-Toxo-CMV-Varicelle - Hépatite Oreillons - Rubéole.. - Autres Hémopathies: - Δ! LAL enfant dans laboratoire inexpérimenté - Leucémie à tricholeucocytes : cellules chevelues, myélofibrose - Lymphome du manteau
Complications Complications hématologiques Anémie : *AHAI à Coombs + (15 % LLC) auto AC chauds Ig+C' de spécificité anti rhésus ou agglutinémie froide IgM = C' + spécificité anti I *anémie inflammatoire si complication infectieuse *anémie centrale (réticulocytose basse) par envahissement par AC antiérythroblastes *anémie par dilution: gammapathies monoclonales SplénoM +++ Thrombopénie : *PTI corticothérapie avec une moelle riche en mégacaryocytes *thrombopénie centrale
Complications Complications infectieuses +++ *la cause habituelle de décès, *hypogammaglobulinémie, *insuffisance médullaire, immunodépression liée à la maladie et à la thérapeutique *bactériennes, mycotiques, virales (HSV) Transformation ou sd de Richter +++ "transformation sarcomateuse" de la LLC (10 % des cas): prolifération lymphome aggressif *diagnostic : biopsie zone lymphoïde instable *annoncée par AEG, aspect asymétrique du syndrome tumoral hématopoïétique de très mauvais pronostic Association fréquente à des cancers +++ *sujets âgés *déficit immunitaire
Traitement Moyens : abstention pour certains car risque augmenté de cancers spontanés sous Chloraminophène chimiothérapie per os : Chloraminophène Chlorambucil per os, tt continu : 0,1 mg/kg/j, tt discontinu : 0,3 à 0,4 mg/kg/j et 5 j/mois Endoxan, Cyclophosphamide polychimiothérapie :COP (Cyclophosphamide, oncovin, prednisone) / CEP (C, eldisine, P) minichop (COP + Anthracycline : doxorubicine 25 mg/m²) analogues des purines : Fludarabine +++ 25 mg/m² x 5 J de cures mensuelles )Attention à l'effet lymphopéniant
Traitement corticothérapie splénectomie nouvelles approches : *anticorps monoclonaux : anti CD20 Rituximab, anti CD52 Campath *les greffes auto et allo ( quelques cas de guérison!!!! mais mortalité de 40%... à suivre les miniallogreffes )
Traitement Indications Stade A : *consensus : abstention +++ *Chloraminophène si temps de doublement rapide 50000/ mm 3 ou syndrome tumoral hématopoïétique Stade B et C : pas de consensus *minichop *Fludarabine (contre-indiqué si Coombs +) *Rituximab(Mabthera R )+/- polychimio En cours d'évaluation protocolaire dans essais prospectifs : Fludarabine + Endoxan Campath pour purge in vivo Intensification par autogreffe de cellules souches
Traitement Indications particulières : * corticothérapie si AHAI ou PTI * splénectomie si f. splénique pure ou complications immunologiques * gammaglobulines si complications infectieuses et/ou hypogammaglobulinémie * jamais de vaccination par virus vivants atténués