Effets et mécanismes de l exposition périnatale vs adulte à de faibles doses de BPA: Caractérisation comportementale, neuroanatomique et neuroendocrine Sakina Mhaouty-Kodja Zone de texte IBPS, Neurosciences Paris Seine Neuroplasticité des Comportements de Reproduction CNRS UMR 8246, INSERM U113, Université P. & M. Curie n du projet durée EST-29/1/79 36 mois
Comportements de reproduction sexuellement dimorphiques Monte M F Lordose - Induit par femelle réceptive *Phase pré-copulatoire (vocalisations, marquage urinaire, préférence de femelles réceptives) *Accouplement (montes, thrusts, intromissions, éjaculation) - Restreint à l oestrus - Préférence olfactive mâle - Posture typique = lordose
Périodes de sensibilité du système nerveux aux hormones stéroïdes sexuelles gonadiques chez les rongeurs [Testostérone] Période périnatale Age adulte M Diapositive 3 5 Masculinisation Activation [Oestradiol] Période Prépubère Age adulte F α-foetoprotéine 7 3 Féminisation Activation
Bisphénol A, un contaminant répandu Perturbateur endocrinien abondant Contamination humaine (urine, liquide amniotique, lait maternel) Voies d exposition (orale, dermique, intraveineuse) Traverse les barrières placentaire et hémato-encéphalique Activités oestrogénique / anti-androgénique in vitro / ne lie pas l α-fetoprotéine
Exposition des mâles au bisphénol A Souris C57BL/6J Exposition orale : Véhicule 5 mg/kg/jour (No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL).5 mg/kg/jour (Dose Journalière Admissible, DJA) Maternelle G15 à P21 Adulte 1 mois Analyses à l âge adulte Analyses
M L exposition adulte et non périnatale au BPA diminue le comportement sexuel mâle L exposition au BPA à la dose NOAEL n a pas d effet 25 2 15 1 Latences (min) 5 Monte Exposition maternelle Thrust Introm Ejac 25 2 15 1 5 Véhicule Nb Intromissions BPA-DJA Exposition adulte Latences (min) a 25 a 2 a a 15 1 5 Monte Thrust Introm Ejac Nb Intromissions 4 35 3 25 2 15 1 5 a ng/ml 1,4 1,2 1,8,6,4,2 Testostérone 1 ng/ml 1,6 1,2,8,4 Testostérone 1 Picot et al. Endocrinology 214
Raskin et al. J Neurosci 29 Raskin et al. Endocrinology 212 Picot et al. Endocrinology 214 Marie-Luce et al. Gen Comp Endocr 214 Sakamoto et al. Neurosc Lett 214 Naulé et al., in preparation M Mécanismes d action des stéroïdes sexuels dans le circuit neural impliqué dans l expression du comportement sexuel T E 2 E E 2 2 ER ER T T AR AR Lignées invalidées dans le système nerveux pour l AR, l ERβ, l ERα Récepteur des androgènes (AR) Récepteur des oestrogènes β (ERβ) Récepteur des oestrogènes α (ERα) Activation adulte Pas d implication Organisation périnatale
M L exposition chronique au BPA phénocopie la mutation neurale du récepteur des androgènes Similitudes avec le modèle de knockout neural de l AR Déficience sexuelle non rétablie par l expérience Préférence olfactive normale Organisation périnatale normale AR AR Véhicule BPA-DJA 35 3 25 2 15 1 5 Latence à l éjaculation (min) * Contrôle ### Mutant 8 6 4 2 Nb intromissions * Contrôle ## 1 2 Mutant Picot et al. Endocrinology 214
F L exposition maternelle au BPA ne masculinise pas, mais féminise le comportement sexuel femelle OVX + testostérone Véhicule BPA-DJA BPA-NOAEL 3 2 Nombre montes Nombre thrusts 5 4 3 1 2 1 OVX + oestradiol/progestérone Coefficient lordose (%) 8 6 4 2 a 1 2 3 Naulé et al. J Endocrinol 214
Effets du BPA dépendants du sexe et de la période d exposition dans le circuit neural du comportement sexuel [Testostérone] Période périnatale Age adulte M ERα Diapositive AR PN PN3 PN5 [Oestradiol] Période prépubère Age adulte F α-foetoprotéine ERα ERα PN7 PN3
M Travaux en cours Mécanismes de la vulnérabilité adulte induite par l exposition au BPA Etendue à d autres perturbateurs endocriniens à des doses DJA? Cibles dans la région préoptique? Approche protéomique Effets à court ou à long terme? Modifications épigénétiques?
Neuroplasticity des Comportements de Reproduction Collaboration INRA Nouzilly Franceschini Isabelle Keller Matthieu
POA POA BST BST MA MA M L exposition adulte au BPA-DJA ne diminue pas l expression des récepteurs des androgènes ou des oestrogènes Aire préoptique médiane Nombre cellules 15 1 5 a a 8 6 4 2 a a AR Véhicule BPA-DJA Nombre cellules 6 4 2 ERα Lit de la strie terminale 6 4 2 AR ERα Nombre cellules Amygdale médiane 1 8 6 4 2 6 4 2 AR ERα