La mémoire de la douleur peut être plus dommageable que son expérience initiale. Des mécanismes conservés à travers les âges permettent à de brefs stimuli nociceptifs de modifier de manière persistante l état du système nerveux. Toujours évaluer l observance du traitement 1
Nefopam (Acupan) Le nefopam est un analgésique original, action centrale, agit probablement sur les voies sérotoninergiques inhibitrices de la douleur. Sans action anti-inflammatoire sans action sur les récepteurs opioïdes. propriétés anticholinergiques qui expliquent ces effets secondaires (nausées, vomissements, tachycardie) Doses : 30 à 60 mg, 3 x/24 h Quand passer au palier III? Douleur sévère d emblée Douleur insuffisamment calmée par le palier II Fortes doses d antalgique de palier II ou association d antalgiques de palier II Évaluer la consommation de morphine et le niveau de douleur 2
Opioïdes paliers III Administration: Orale Transdermique Parentérale sublinguale Remarque sur les récepteurs morphiniques Les opioïdes agissent sur le système de contrôle de la douleur étant donné leur profonde similitude de forme avec les endomorphines («morphines naturelles»). Les récepteurs aux endomorphines étant aussi appelés récepteurs opioïdes, c est-à-dire récepteurs aux substances opiacées et à leurs dérivés. Les principales endomorphines sont les endorphines, les enképhalines et les dynorphines. 3
Les interactions ligands récepteurs, que ce soit pour les opioïdes mineurs ou majeurs, aboutissent à une inhibition de la libération de la substance P et donc de la transmission de l influx nociceptif. Les récepteurs sont de cinq types : mu, delta, bêta, sigma et kappa. Ces récepteurs sont localisés au niveau de structures anatomiques spinales et supra spinales impliquées dans le contrôle du message nociceptif : corne postérieure de la moelle, tronc cérébral, thalamus et système limbique. Les récepteurs mu semblent les plus impliqués dans la genèse de l analgésie. Effets des différents récepteurs opioides Récepteurs Agoniste type Effets Pharmacologiques µ morphine Effet antinociceptif µ1 Dépression respiratoire µ2 Bradycardie Myosis? Enképhalines Effet antinociceptif Effets comportementaux (euphorie, convulsions) k Benzomorphane Effet antinociceptif Dynorphines Effets endocrines Effets comportementaux (sédation) 4
Affinités des morphiniques pour les différents récepteurs Récepteur responsable de l'activité agoniste Agoniste Morphine + + Récepteur responsable de l'activité antagoniste µ κ µ κ Antagoniste Naloxone + + Ago-Antago prépondérant Pentazocine Buprénorphine Nalbuphine + + + + + + Agonistes purs des récepteurs mu Il n y a pas d effet plafond (induisent la totalité de l action du récepteur) morphine fentanyl oxycodone hydromorphone péthidine (dolosal) méthadone 5
Agonistes-antagonistes pentazocine (fortal) peu intéressant dans la pratique nalbuphine (nubain) agonistes des récepteurs delta et kappa, antagonistes des récepteurs mu et neutralisent l action de la morphine. Agonistes partiels des récepteurs mu buprénorphine (temgésic) Il existe un effet «plafond» : au-delà d une certaine dose (qui peut être très élevée pour la buprénorphine), on n obtient pas d augmentation d activité et même une possible inversion de l effet thérapeutique Effet analgésique Morphiniques : Relation Dose/Effet Fentanyl Sufentanil Morphine Effet plateau des Ago-antagonistes ou Agonistes partiels Codéine Dextropropoxyphène Dose d opiacé 6
La morphine à libération immédiate Intérêt : - équilibration rapide - gestion des accès douloureux - moins de risque de surdosage Indications : - titration - douleurs instables - soins douloureux - malade «fragile» Doses initiales : 5mg à 10 mg /4h Adaptation : 24 à 48 heures Comment obtenir la bonne dose? Prévoir des interdoses avec la morphine à libération immédiate (1/10 à 1/6 de la dose quotidienne toutes les 4 à 6 heures) Quelle que soit la forme choisie, toujours associer la morphine à libération immédiate (actiskénan, sevredol ) La morphine LP Intérêt : - facilité de prescription - facilite la compliance (2 prises/24h) Indications : - après titration - malade bien équilibré Dose initiale : 30mg/12h 10 mg/12h patient fragile Adaptation des doses : 48 à 72 heures 7
Les interdoses Tout patient sous traitement morphinique doit pouvoir disposer de doses de réserve pour les accès douloureux ou le réajustement de son traitement Les doses de réserve sont sous forme de morphine immédiate représentant 10% de la dose des 24 heures Les interdoses peuvent être prises à 1 heure d intervalle sans dépasser 4 prises successives Adaptation de la posologie - Si le patient reste douloureux, ou si plus de 4 doses de secours : augmenter la posologie de 30 à 50 % - Intégrer les interdoses à la dose de fond. - Après chaque adaptation de posologie, recalculer les interdoses. Il n existe pas de posologie maximale. La réadaptation des doses Douleurs permanentes et intenses : 50 % Douleurs intermittentes : 20 % Pas de douleurs, effets secondaires indésirables : 20 % Signes permanents de surdosage : 50 % Douleurs + signes de surdosage + effets secondaires : 1- Pb diagnostic (douleur neurogéne?) 2- changer de morphinique ou de voie d administration 3- évaluer la composante psychologique 8
La prévention le traitement des effets secondaires La constipation : laxatifs systématiques Les nausées : motilium Les vomissements : primpéran* Le prurit : naloxone SC La transpiration : scopoderm 9
Morphine : effets secondaires dépression respiratoire : faux problème constipation nausées vomissements Sédation (penser à la dette de sommeil) prurit Morphine : effets secondaires Hallucinations, confusion Dysphorie, sensation vertigineuses, cauchemars, réveil en sursaut myoclonies Le surdosage morphinique bradypnée troubles de la vue troubles de la vigilance et de la personnalité flapping 10
Douleur de fond Morphine/24H en mg interdoses orale 60 120 180 240 300 360 420 s.c 30 60 90 120 150 180 210 i.v 20 40 60 80 100 120 140 25 50 75 100 120 140 160 /µg p.o 10 20 30 40 50 60 70 Patch Durogésic Si nècessité de 3 interdoses sup réadapter r dose totale de morphine /24H de 30 à 50% sc 5 10 15 20 25 30 35 iv 3 6 10 13 16 20 23 Ratio d équianalgésie Voie orale Voie sous cutanée rapport 1/2 Voie intraveineuse rapport 1/3 60mg morphine orale = 40 mg morphine SC 60mg morphine orale = 20 mg morphine IV Equivalences Analgésiques Relai morphine per os vers injectable per.os.24 h/3=iv / 24 h per.os.24 h/2 = SC / 24 h arrêter la prise orale et débuter la forme injectable SE continue 3 H après la derniére P O arrêter la prise orale et débuter la premiére injection SC sans délai après la drniére prise orale attention relai IV = malade qui souffre donc augmenter la dose sur 24 h par rapport à la dose habituelle reçue 11
Equivalences Analgésiques Équivalences 2 relais morphine injectable vers PO morphine IV 24 h x 3= morphine PO 24 h arréter la SE ou les SC 3 h après la prise du comprimé (prise à 8h ou 20 h) attention relai PO malade calmé donc respecter l'équianalgésie relais morphine injectable vers patch PO vers patch poser le patch et arréter la SE ou la derniére injection à la 6 e heure après la pose du patch (50% de la dose du patch active à la 16 e heure) poser le patch et donner en même temps le dernier comprimé LP attention relai par patch malade calmé donc respecter l'équianalgésie Equivalences Analgésiques Équivalences 3 relais morphine 150 mg de morphine orale = 50 mg morphine IV = 1000 microg de fentanyl patch vers injectable patch 25 µg/h 600 µg/24 h 50 1200 75 1800 100 2400 enlever le patch (il reste 50% de fentanyl à la 16e heure après l'ablation du patch calmer une douleur immédiate faire une 1/2 amp de chlor. De morphine en SC relai IV : débuter par 1/4 de la dose IV /24 h à la 8 e heure à la SE, passer à 50 % de la dose IV /24 h à la 16 e heure passer à 100 % de la dose IV à la 24 e heure attention relai IV = malade qui souffre donc augmenter la dose sur 24 h par rapport à la dose habituelle reçue par patch 12
Comment placer le patch? Peau glabre, non irritée, non irradiée De préférence sur le torse ou le bras Varier les emplacements toutes les 72 heures NE PAS DECOUPER Rapporter au pharmacien COEFFICIENTS DE CONVERSION DES OPIOIDES (forts et faibles) Produit Coefficient Estimation de la dose de morphine orale Dextropropoxyphène 1/6 60 mg de dextropropoxyphène # 10 mg de morphine Codéine 1/6 60 mg de codéine # 10 mg de morphine Dihydrocodéine 1/3 30 mg de DHC # 10 mg de morphine Péthidine 1/5 50 mg de péthidine # 10 mg de morphine Tramadol 1/5 50 mg de tramadol # 10 mg de morphine Morphine 1 = opioïde étalon Oxycodone 2 10 mg d oxycodone # 20 mg de morphine Fentanyl 50 50 µg/h = 120 mg de morphine Orale par 24 h Sufentanil 500 50 µg/h = 1200 mg de morphine Orale par 24 h Hydromorphone 7,5 4 mg d hydromorphone # 30 mg de morphine Nalbuphine 0,5 10 mg de nalbuphine # 20 mg de morphine Buprénorphine 30 0,2 mg de buprénorphine # 6 mg de morphine Méthadone variable 5 mg de méthadone # 10 mg de morphine morphine per os 20 mg 10 mg 1 mg 30 mg 150 mg dextropropoxyphéne 200 mg codeïne 100 mg dihydrocodéïne 60 mg tramadol 100 mg opium per os 10 mg chlor. Hydromorphone 4 mg fentanyl patch 1 mg(100µg) 13
La rotation des opioïdes permet d améliorer le confort des patients dans un certain nombre de situations difficiles. Le concept s est développé en lien avec différents éléments : 1) L apparition d opioïdes forts, différents de la morphine : fentanyl, hydromorphone, méthadone, oxycodone. 2) La toxicité potentielle, chez certains individus, de certains morphiniques et pas d autres: absence d intolérance croisée. 3) La réponse insuffisante de certains patients à un traitement morphinique par ailleurs bien conduit. Il peut s agir s dans ce cas de douleurs neuropathiques, mais aussi de douleurs urs réfractaires r à la morphine. Elle peut apporter un bénéfice b en douleur chronique. Cette affirmation a été validée e par une métam ta-analyse analyse de la Cochrane (QUIGLEY 2004). (EBM niveau A) Rotation des opioïdes Changement systématique à dose équianalgésique d un opioïde à l autre, à intervalle régulier, selon une boucle sans fin, chez un patient donné Fentanyl trans dermique hydromorphone morphine Buts éviter l apparition l d une d accoutumance diminuer l incidence l des effets secondaires 14
Avantages avec l alternance d opiacés dans 10 à 15 % des cas, évite l escalade posologique Deux indications Augmentation de la posologie sans gain antalgique Sensibilité variable Tous les opioïdes n ont pas le même effet chez le même individu (recepteur µ d un sous type) Effets indésirables importants Accumulation métabolitesm Risques effets secondaires Opioïde (morphine ex.) Sous type recept.µ Autre opioïde Insuffisance ou épuisement antalgie Métabolites différents recepteurs µ d un autre sous type Moins effets secondaires Effet antalgique satisfaisant 15
Méthadone Agoniste pure des récepteurs mu et également agoniste des récepteurs delta et kappa. Antagoniste des récepteurs NMDA, ce qui explique son efficacité dans les douleurs réfractaires, en particulier neuropathiques. Sa demi-vie est longue (de 10 à 75 heures, avec une moyenne de 20 heures), imprévisible et variable suivant les individus. Ceci augmente considérablement le risque d effets secondaires (NICHOLSON 2004). Ces deux notions sont importantes pour la titration et expliquent la difficulté de la surveillance adéquate du traitement par méthadone en médecine ambulatoire. Le cannabis Une revue de 34 études randomisées, double aveugle avec placebo a été publiée en 2004 dans le domaine de la douleur chronique. L efficacité et les effets secondaires sont comparables aux autres substances psycho actives utilisées. Ces premières expériences d utilisation des cannabinoides ouvrent à des études plus étendues et plus détaillées (NOTCUTT 2004) (EBM niveau A). Les médicaments de la douleur neurogéne Les antidépresseurs Les antiépileptiques Les anesthésiques locaux Les anti NMDA La clonidine 16
Les équivalences suivant la voie d administration Morphine intracérébroventriculaire 0,1mg Morphine intra rachidienne 1mg Morphine péridurale 10mg Morphine IV 100mg Morphine souscutanée 200mg Morphine orale 300mg La kétamine, antagoniste des récepteurs NMDA, peut diminuer les effets de sensibilisation centrale secondaires au «wind-up». C est par ce phénomène que les anti-nmda seraient actifs sur l hyperalgésie. De plus, les récepteurs NMDA semblent jouer un rôle dans les phénomènes de tolérance aux opioïdes La kétamine à faible dose peut partiellement rendre réversibles ces phénomènes. Son utilisation en association avec la morphine semble donc augmenter l antalgie au prix d effets secondaires modérés. Alternatives blocs neurolytiques Le système sympathique assure l innervation sensitive viscérale. Il constitue donc une cible privilégiée pour les blocs neurolytiques. Dans les douleurs cancéreuses, les blocs neurolytiques coeliaques et hypogastriques peuvent constituer une bonne alternative à une analgésie médicamenteuse, parfois de moins bonne qualité, avec des effets indésirables importants. 17
Indications le recours à un bloc neurolytique. après échec d un traitement antalgique médicamenteux bien conduit, apres avoir soigneusement évalué La pathologie en cause les traitements étiologiques possibles, le pronostic et l espérance de vie doivent, les conclusions devant figurer dans le dossier. Le patient et son entourage doivent avoir été informés des objectifs, des chances de succès et des inconvénients possibles du traitement proposé, notamment de la possibilité de réapparition de la douleur à plus ou moins longue échéance. Les chances de succès d un bloc neurolytique sont d autant plus élevées que la douleur est viscérale et bien localisée. Neurolyse coeliaque Les douleurs épigastriques et dorsales en rapport avec un cancer du pancréas sont la meilleure indication de cette neurolyse. Cette technique doit être proposée tôt dans l évolution douloureuse d un cancer du pancréas car elle est généralement efficace et bien tolérée. La technique est également plus sûre et plus efficace avant qu un envahissement tumoral ne vienne limiter la diffusion du neurolytique dans l espace rétropéritonéal. Une méta-analyse englobant 23 études et concernant 1 126 patients a retrouvé un soulagement bon ou excellent chez 90 % des patients au cours des 2 premiers mois suivant la neurolyse. Le soulagement persistait jusqu au décès chez 87 % des sujets. Technique par voie endoscopique Gunaratnam, GI Endoscopy 2001 étude prospective, 58 patients, suivi > 6 mois 78% des patients : réduction de la douleur NEUROLYSE DU PLEXUS HYPOGASTRIQUE les douleurs en rapport avec tous les cancers pelviens : endomètre, col utérin, vessie, prostate, rectum. Des taux de succès de l ordre de 70 % ont été rapportés, avec des durées de soulagement allant de 3 à 12 mois. Dans les cystites ou les rectites radiques, particulièrement difficiles à traiter, des résultats très satisfaisants ont été rapportés avec un recul de plus de deux ans. Les séries publiées sont toutefois beaucoup moins nombreuses et les résultats présentés de façon moins enthousiaste que pour la neurolyse coeliaque, dont le principe est pourtant très voisin. 18
Morphine intrathecale La juste place des techniques d analgesie locoregionale Bien que les indications apparaissent actuellement beaucoup plus rares. Ce n est qu après l échec de la morphinothérapie par voie parentérale à doses élevées, avec prescription des médicaments coadjuvents nécessaire, ou s il existe des effets secondaires importants limitant l augmentation des doses telles que la somnolence, des hallucinations ou des vomissements, que l on peut proposer une analgésie par voie intrathécale en cas de douleurs sous-diaphragmatiques bilatérales ou médiane de type somatique, les douleurs viscérale paroxystiques et les douleurs neuropathique répondant moins bien. Le principal avantage des doses de morphine beaucoup plus faibles, par la voie péridurales les doses de départ sont de 5 à 10 mg par 24 heures par voie intrathecale de 0.5 à 1 mg/jour. Le principe est d apporter l opiacé directement au contact des récepteurs médullaires avec inhibition de la libération présymptomatique de substance P effet dépresseur sur la transmission du message nociceptif au niveau de la corne postérieure de la moelle. Les contre-indications sont le non consentement du malade, les troubles de la crase sanguine, les problèmes cutanés infectieux la non possibilité de surveillance des 12iéres heures après la mise en route du traitement. Il est à noter parfois La perte d'analgésie morphinique intrathécale chez les patients atteints de cancer terminal est associée à des niveaux élevés d'acides aminés excitateurs dans le LCR 19
Les métastases osseuses sont responsables de fractures pathologiques, de compressions médullaires d hypercalcémie maligne qui nécessitent des interventions spécifiques. dans le cancer rénal avec métastases osseuses, 81 % des patients auront besoin de radiothérapie, 42 % subiront des fractures des os longs, 28 % nécessiteront une chirurgie orthopédique ou manifesteront une hypercalcémie au cours de leur maladie. Les biphosphonates.la radiotherapie constituent le traitement usuel des métastases osseuses la décompression médullaire. par résection du corps vertébral et stabilisation, en cas de lésion vertébrale isolée chez un patient cancéreux stable par ailleurs. Elle doit alors être proposée précocement si des douleurs et des troubles neurologiques apparaissent et elle peut soulager le malade dans plus de 80 % des cas Cimentoplastie Effet antalgique Consolidation vertébrale 20
indications Métastases du corps vertébral douloureuses et/ou instables Structures osseuses non porteuses Niveau vertébral C2 à S2 Embolisation et chimioembolisation (voie endovasculaire) - Lésions évolutives - Récidives après RTH - Evolution sous chimiothérapie - Non chirurgicales L administration intracérébroventriculaire de morphine permetl administration de morphine à proximité des récepteurs centraux : thalamus, hypothalamus, système limbique, locus coeruleus. L analgésie diffuse et généralisée est obtenue avec des doses de morphine de 0.3 à 0.5 mg/jour et elle dure 30 heures (± 12 heures) en moyenne. Les indications sont les douleurs cervicofaciales diffuses, les douleurs cervibrachiothoraciques du syndrome de Pancoast - Tobias ou les algies multifocales des métastases osseuses. 21