Immunité et Vieillissement Laurence Guglielmi Institut de Génétique Humaine CNRS UPR1142, Montpellier «Lentivirus et Transfert de Gènes» Directeur d'équipe : Pr. Pierre Corbeau IMMUNOSENESCENCE Détérioration progressive du système immunitaire avec l âge Affecte les réponses innée et adaptative Déficit immunitaire des personnes âgées illustré par : Diminution des réponses protectives et de l efficacité des vaccins. Augmentation de la sensibilité aux maladies infectieuses Augmentation de l incidence des cancers et des maladies auto-immunes. 1
LA REPONSE IMMUNE agent infectieux (bactérie, virus, parasite) non soi (greffe incompatible) soi modifié (ex: cellule tumorale) IMMUNITÉ INNÉE - Cellules phagocytaires : (monocyte/macrophage, neutrophiles) IMMUNITÉ ADAPTATIVE - Cellules présentatrices d'antigène - Cellules sécrétrices de médiateurs inflammatoires : (basophiles, éosinophiles, mastocytes) - Lymphocytes NK - Lymphocyte T ( TCR) - Lymphocytes B ( Ig) récepteur spécifique de l'antigène ACTION IMMEDIATE ACTION RETARDÉE MÉMOIREMOIRE ETAPES DE LA REPONSE IMMUNE SPECIFIQUE 2. Activation 4. Différenciation cellule T CD4 naïve TCR spécifique de l'ag IL-2 CD4 Th1 CD8 CTL cytokines CD4 Th2 LB CPA CMH/Ag 1. Reconnaissance spécifique 3. Prolifération clonale + antigène 5. Effecteurs 6. Mort Mémoire 2
Cellules souches hématopoïétiques lignée lymphoïde lignée myéloïde Moelle osseuse ganglion lymphatique PNN, monocytes, cellules dendritiques cellules souches hématopoïétiques cellules T naïves cellules B naïves Au cours du vieillissement diminution des capacités d'auto-renouvellement : diminution de l'hématopoïèse raccourcissement des télomères diminution des capacités de différenciation en progéniteurs lymphoïdes moins de nouvelles cellules matures en périphérie T and B cells Effet de l'âge sur les lymphocytes T Causes majeures du déclin des compétences immunitaires du sujet âgé : involution du thymus perturbation de l'homéostasie T modification de la diversité du répertoire de TCR 3
Involution du Thymus Gras Nouveau né 17 ans 50 ans à l enfance : le thymus comprend essentiellement de 2 régions (cortex + médulla) constituées de cellules T en développement l involution du thymus débute dès l âge de 20 ans ~ 50 ans : le thymus n existe plus que sous forme de reliquat, constitué essentiellement de tissu gras parsemé de quelques patches de cortex et de médulla Causes : facteurs hormonaux? défaut d'engagement des CSH vers la voie lymphoïde défaut de migration des précurseurs lymphoïdes T dans le thymus Perturbation de l'homéostasie T Pool cellules T naïves Pool cellules T mémoires jeune Involution du thymus Diminution de la production de lymphocytes T naïfs Accumulation de lymphocytes T mémoires fortement différenciés âgé prolifération homéostatique accrue adapté de Nikolich-Žugich, Nature Reviews in Immunology, 2008 4
Défaut de signalisation des cellules T cellule T cellules présentatrice d'antigène IL-2 jeune âgé diminution de la sécrétion d'il-2 et de la prolifération des cellules T adapté de Nikolich-Žugich, Nature Reviews in Immunology, 2008 Conséquences Modification de la diversité du répertoire de TCR : L'accumulation de cellules T mémoire remplit "l'espace immunologique". Le moindre renouvellement des cellules T naïves restreint les réponses immunes pour de nouveaux antigènes. Diversité du répertoire maintenue jusqu à 65 ans brutale d un facteur 100 entre 65 et 75 ans (10 8 10 6 spécificités antigéniques) Diminution de l'efficacité de l'immunosurveillance qui contribue à la susceptibilité des personnes âgées aux maladies infectieuses et possiblement aux cancers. Etude réalisée sur des sujets >80 ans : corrélation étroite entre les anomalies immunitaires et la morbidité ou la mortalité dues à des cancers ou des pneumopathies infectieuses. Khanna KV, et al. Clin. Infect. Dis. (1999) 28:710-713 5
INFECTIONS CHRONIQUES : cercle vicieux de l activation immunitaire Les infections chroniques jouent un rôle important dans l accélération du vieillissement infection aïgue infections chroniques virales (CMV, EBV ) stimulation immunitaire constante et systématique infection persistante Expansion oligoclonale de cellules T CD8 + (sur-représentation de certains clones) adapté de Nikolich-Žugich, Nature Reviews in Immunology, 2008 Fréquence accrue de Ly T CD8+ sénescents Rapport CD4/CD8 bas (<1) REPONSE HUMORALE des sujets âgés moelle osseuse : taux élevé de progéniteurs de cellules B pool cellules B mémoires et plasmocytes pool cellules B naïves Diminution de la production de LB naïfs / Accumulation de LB mémoire. Répertoire antigénique altéré : baisse de la diversité et de l affinité des anticorps produits. moelle osseuse : progéniteurs de cellules B Abaissement de la réponse humorale à certains vaccins, notamment au vaccin antigrippal. Production anormale d auto-anticorps en l'absence de manifestations cliniques correspondant à la spécificité de ces auto-anticorps (faible traduction clinique) Emergence d hémopathies lymphoïdes (en particulier LLC) et de gammapathies monoclonales (10% des sujets de plus de 80 ans). 6
Statut Hyper-Inflammatoire des sujets âgés Immunité innée : met en jeu des mécanismes de défense immédiats contre les micro-organismes ; première ligne de défense avant la réponse spécifique Baisse modérée des fonctions des polynucléaires neutrophiles, des cellules dendritiques et des lymphocytes NK Activité des macrophages fortement augmentée : production prolongée et exagérée de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα). Marqueurs de vieillissement immunitaire «Phénotype à Risque Immunologique» (IRP) Inversion du rapport CD4/CD8 (<1) Augmentation des lymphocytes T sénescents (CD8+CD28-) Baisse des réponses prolifératives Séropositivité pour le CMV L IRP est un marqueur de fragilité et de mortalité 7