SESSION 3 Thérapies ciblées et cancers digestifs non colorectaux Modérateur : Dr. Emmanuelle SAMALIN
Cancers gastriques Pr. Rosine GUIMBAUD
Chimiothérapies cytotoxiques + Thérapies ciblées Schémas «anciens» «modernes» 5FU / antimetabolite Anthracyclins CisPlatinum FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX FOLFIRI IF Taxane Oxaliplatine Oral 5FU Irinotecan? Survie médiane 7 à 11 mois < 1 an
HER HER1, HER2, HER5 KIT RET IGFR MET 1 - Récepteurs / Transduction 2 - Angiogenèse
HER 1 - Récepteurs / Transduction HER1, HER2, HER5
Ac anti-her2 (trastuzum ab / herceptin ) ASCO 2005 Cancer du sein (essais adjuvants)
Ac anti-her2 : Essai ToGA
Rappel Ac anti-her2 : Essai ToGA Phase III 1 ère ligne (M+ ou LA) ADK gastriques ou JOG surexprimant HER2 IHC : HER2 3+ ou FISH : + (même si HER2 : 0 ou + en IHC) 22% (810) des 3807 tumeurs testées : HER2 (584 soit 15% inclus dans ToGA)
Rappel ToGA Objectif : SG de 10 à 13 mois (NB : revu par IDMC). Stratification : Stade avancé / M+ Estomac / JOG Mesurable / non ECOG 0-1 / 2 Capé. / 5FU R N = 584 09/2005 à 12/2008 5FU ou Capécitabine Cisplat. (6C) / 3 semaines 5FU ou Capécitabine Cisplat. (6C) Trastuzumab (Herceptin ) / 3 semaines jusqu à PD NB : choix = 88% Capé - P et 12% 5FU - P Capé 2000 mg/m 2 /j x 14j ou 5FU : 800 mg/m 2 /j x 5 j CDDP 80 mg/m 2 J1 Trastuzumab 8 mg/kg J1 puis 6mg/kg / 3 sem.
Rappel Survie Globale. Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 FC + T FC 11.1 13.8 Events 167 182 Median OS HR 13.8 11.1 0.74 95% CI 0.60, 0.91 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) p value 0.0046 No. at risk 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 CI, confidence interval; T, trastuzumab Sans majoration de la toxicité.
Rappel
Rappel Survie Globale des IHC2+/FISH+ ou IHC3+ (analyse exploratoire planifiée) Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 FC + T FC 11.8 16.0 Events 120 136 Median OS 16.0 11.8 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) No. at risk 228 218 218 198 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0
Trastuzumab (herceptin ) & cancer gastrique 1 ère thérapie ciblée efficace dans sous-groupe de K gastriques AMM (en association avec CF) Traitement de choix des K gastriques surexprimant HER2 : Formes intestinales > formes diffuses IHC 3+ ou IHC 2+ et FISH+ Recherche d expression de HER2 à demander si indication de Ttt de 1 ère ligne et pas de CI Bloc tumoral paraffine / fixé par formol Évaluation IHC (et HIS par FISH ou CISH si IHC 2+ : 10% des cas)
Lapatinib (Tyverb ) TKI anti-her2 HER1 Lapatinib
Lapatinib (Tyverb ) TKI anti-her2 HER1 2 études de phase III LOGic : 1 ère ligne (ASCO juin 2013) TyTAN: 2 ème ligne (ASCO GI janvier 2013)
Lapatinib Essai TyTAN 2 ème ligne Avec amplification HER2 (FISH) Prétraités par L1 à base de 5FU et/ou Platine 6% prétraités par trastuzumab LAPATINIB : 1500 mg/j PACLITAXEL : 80 mg/m 2 /sem 3 w/ 4 (N = 261) Y J Bang. et al. (ASCO GI 2013, abs #11)
Etude négative Mais Essai TyTAN Survie Globale L + P (n = 132) P (n = 129) Médiane 11 mois 8,9 mois HR (95%CI) 0,84 (0,64-1,11) Two-sided p-value 0,2088 Survie sans Progression : 5,4 vs 4,4 mois (NS) Taux de réponse 27% vs 9% Profil de tolérance connu sans effets secondaires inattendus. Y J Bang. et al. (ASCO GI 2013, abs #11)
Essai TyTAN Analyse pré-spécifiée Sous-groupe IHC 3+ Efficacité du lapatinib dans le sous-groupe IHC 3+ Pose le problème de la population d étude sélectionnée sur le statut HER2 FISH+ avec une proportion inattendue de IHC1+ et 0 (35%) Y J Bang. et al. (ASCO GI 2013, abs #11)
Lapatinib Essai LOGiC 1 ère ligne Avec surexpression ou amplification HER2 HER2+ centralisé après randomisation : 487 / 545 inclus O 130 mg/m 2 J 1 C 850 mg x2/j J1-14 L 1250 mg/j J1-21 Estomac (87%) Cardia (9%) Œsophage (4%) (N = 487) Objectif principal : survie globale chez les patients avec relecture HER2 centralisée Stratification : région (Asie / USA reste du monde) et traitement antérieur J. Hecht, et al., ASCO 2013, A 4001
Essai LOGiC Survie globale Médane (mois) (95% CI) CapeOx + L N = 249 12.2 mois (10.6, 14.2) HR (95% CI) 0.91 (0.73, 1.12) 2 sided p-value 0.3492 CapeOx + P N = 238 10.5 mois (9.0, 11.3) Bénéfice dans les sous-groupes : - Asiatiques - > 60 ans J. Hecht, et al., ASCO 2013, A 4001 18
Essai LOGiC Etude négative Mais CapeOx + L CapeOx + P N = 249 N = 238 Médiane (mois) 6.0 mois 5.4mois (95% CI) (5.6, 7.0) (4.4, 5.7) HR (95% CI) 0.82 (0.68, 1.00), p = 0,0381 Survie sans progression Taux de réponse 53% vs 40% Toxicités G3-4 majorées pour Diarrhée (58 vs 29%), Rash (21 vs 7%), SMP 20 vs 13%.
Anti-HER2 (les autres, en dehors du trastuzumab)
GATSBY Estomac ou cardia M+ (surexpression HER2) 2 ème ligne HER2 +++ Phase II (n = 175) Objectif : tolérance Phase III (n = +237) Objectif : Survie R 2 2 T-DM1 3.6 mg/kg / 3 sem. T-DM1 2.4 mg/kg / sem. T-DM1 Meilleure poso issue de la phase II vs 1 TAXANE (docé ou pacli.) TAXANE (docé ou pacli.) Promotion : Labo ROCHE
Anti-HER2 (les autres, en dehors du trastuzumab) Trastuzumab reste le seul anti-her2 validé en 1 ère ligne des cancers gastriques HER2+
Anti HER1 (EGFR) Expression : 40% Surexpression : > 10% Mutations Kras / Braf : rares. Thérapies anti-egfr : Ac anti-egfr : - Cmab - Pmab TKI : - Erlotinib - Gefitinib
REAL3 Anti EGFR (Pmab) 1 ère ligne Ac anti-egfr : Essais REAL et EXPAND N = 553 R EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab) 1 ère ligne N = 713 R XP XP + Cmab
REAL3 Anti EGFR (Pmab) 1 ère ligne N = 553 R Waddel TS et al. EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab) 1 ère ligne N = 713 Lordick F et al R XP XP + Cmab
8,8 vs 11,3 mois, HR 1.004, p = 0,954 REAL3 Anti EGFR (Pmab) 1 ère ligne N = 553 R Waddel TS et al. EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab) 1 ère ligne 9,4 vs 10,7 mois, HR 1.37, p = 0,013 N = 713 Lordick F et al R XP XP + Cmab
EXPAND Analyse de l efficacité en fonction du statut HER2 et EGFR HER2+ (n = 144) HER2- (n = 535) Survie globale médiane (mois) XP + cetuximab 13,3 9,2 XP 14 9,7 Taux de réponse tumorale (%) XP + cetuximab 51,4 27 XP 37,5 26,4 HER2- (vs HER2+) : Risque de décès majoré : HR : 1,55 [95IC : 1,244 1,936], Taux de réponse moindre : OR : 0,477 [95IC : 0,316 0,72] EGFR (n=774/904) Score IHC : Médiane 0 (0-300) Pas de seuil discriminant Haut score EGFR : Tendance à l amélioration de la SG, la PFS et le taux de RO dans le bras cetux. F. Lordick, et al., ASCO 2013, A 4021
Anti HER1 (EGFR) Quelques études de phase II Peu d activité Thérapies anti-egfr : Ac anti-egfr : - Cmab - Pmab TKI : - Erlotinib - Gefitinib
Cancer de l œsophage métastatique Phase III randomisée en 2 e ligne ou plus : placebo versus géfitinib Cancer de l œsophage progressif après 1 ou 2 lignes de CT (n = 450) R 1:1 Géfitinib 500 mg/j* Placebo* * Jusqu à progression Inclusion Cancer de l œsophage ou du cardia (Siewert I ou II) ADK ou épidermoïde (EOA) 1 ou 2 lignes de CT antérieures OMS 0, 1 ou 2 Maladie mesurable ou évaluable au scanner Objectif principal : SG Caractéristiques Placebo (n = 225) Géfitinib (n = 225) ADK/EOA (%) 75/25 77/22 OMS 0-1/2 (%) 80/20 78/22 L2/L3 (%) 61/33 61/35 ESMO 2012 - D après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé
Cancer de l œsophage métastatique Phase III randomisée en 2 e ligne ou plus : placebo versus géfitinib Résultats Placebo (n = 225) Géfitinib (n = 225) SSP médiane (mois) 1,17 1,60 0,017 SG médiane (mois) 3,60 3,73 0,285 p Placebo (SSP médiane = 1,17 mois) Géfitinib (SSP médiane = 1,60 mois) Plus de toxicité tous grades dans le bras géfitinib (p < 0,001) Plus de diarrhée et de toxicité cutanée HR = 0,795 (IC 95 : 0,657-0,962) Log rank test : p = 0,017 ESMO 2012 - D après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé
Autres cibles Etc HER1, HER2, HER5 HER KIT RET IGFR MET
HGF/c-Met Pathway MET & cancer gastrique : 5 % : amplification de Met 25 % : surexpression (2+ ou 3 +) Facteur de mauvais pronostic
Rilotumumab - Phase II
Rilotumumab - Phase II Analyse de l expression de c-met par IHC sur 90/120 tumeurs (c Met high : > 50 cellules avec marqueur cytoplasmique 1) 38 c-met High / 52 c-met Low Facteur pronostique Bras C (sans Rmab) : SSP c-met high (5,7 mois) < c-met low (NA) HR 3,22 [1, 08 9,63] p = 0,023 Facteur prédictif
Anti-MET En cours d évaluation MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD 20) Rilotumumab (AMG102) : Ac anti-hgf
Anti-MET En cours d évaluation Ph III ECX + Rilotumumab R n = 450 Objectif : S. Globale ECX + placebo MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD Etude 20) RILOMET-1 (AMGEN) Rilotumumab (AMG102) : Rilotumumab Ac anti-hgf (AMG102) : Ac anti-hgf Tumeurs avec surexpression de cmet
Anti-MET En cours d évaluation Ph III ECX + Rilotumumab Ph III FOLFOX + Onartuzumab n = 450 Objectif : S. Globale R ECX + placebo n = 800 Objectif : S. Globale FOLFOX + placebo MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD Etude 20) RILOMET-1 (AMGEN) Etude YO28322 (ROCHE) Rilotumumab (AMG102) : Ac anti-hgf Rilotumumab (AMG102) : Ac Onartuzumab anti-hgf : AC anti-met Tumeurs avec surexpression Tumeurs de cmet avec surexpression de cmet
Inhibition m-tor
Phase 3 GRANITE-1 Study Design SCREEN RANDOMISE (N = 656) 2 1 Everolimus 10 mg/d PO + BSC (n = 439) Placebo PO daily + BSC (n = 217) Stratification by region: Asia vs rest of world Stratification by number of lines of previous systemic chemotherapy: 1 vs 2 Confirmed advanced gastric cancer Progression after 1 or 2 lines of previous systemic chemotherapy ECOG PS 2 Treatment until disease progression or intolerable toxicity Safety follow-up: EOT + 28 d Study End Points Survival follow-up: every 3 mo Primary: OS Secondary: PFS, ORR, ECOG PS, HRQoL, safety Exploratory: Biomarkers BSC, best supportive care; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; EOT, end of treatment; HRQoL, health-related quality of life; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PO, orally. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00879333. 40
Survie Globale (Full Analysis Set) Probability of Overall Survival (%) 100 80 60 40 20 Censoring Times Everolimus + BSC (n/n = 352/439) Placebo + BSC (n/n = 180/217) Kaplan-Meier medians Everolimus + BSC: Placebo + BSC: 5.39 months 4.34 months Hazard ratio: 0.90 (95% CI, 0.75-1.08) Log-rank P value = 0.1244 No. of patients still at risk Time (months) Everolimus Placebo 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (months) 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 439 355 253 195 139 87 52 30 13 6 3 1 0 217 172 117 82 60 35 28 16 12 8 4 1 0 41
Survie sans progression Probability of Progression-Free Survival (%) 100 80 60 40 20 Kaplan-Meier medians Everolimus + BSC: Placebo + BSC: Censoring Times Everolimus + BSC (n/n = 386/439) Placebo + BSC (n/n = 206/217) 1.68 months 1.41 months Hazard ratio: 0.66 (95% CI, 0.56-0.78) Log-rank P value < 0.0001 No. of patients still at risk Time (months) Everolimus Placebo 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time (months) 12 14 15 16 17 18 19 20 21 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 439 367 179 117 92 60 44 37 27 20 13 10 6 5 3 3 2 1 1 0 0 0 217 168 55 28 23 17 8 7 6 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 0 11 13 42
Best Percentage Change From Baseline in Tumour Size Best % Change From Baseline (Measurable Lesions) 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 160% º No change º 140% Everolimus 10 mg/day (n = 304) 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Placebo (n = 154) No change Everolimus + BSC (n = 304) Placebo + BSC (n = 154) Decrease in best percentage change from baseline, n (%) 115 (37.8) 19 (12.3) Zero change in best percentage change from baseline, n (%) 16 (5.3) 2 (1.3) Increase in best percentage change from baseline, n (%) 109 (35.9) 98 (63.6) Best % change from baseline available but contradicted by overall lesion response of progressive disease, n (%) 64 (21.1) 35 (22.7) 43
HER HER1, HER2, HER5 KIT RET IGFR MET 1 - Récepteurs / Transduction 2 - Angiogenèse
Rappel Essai AvaGast Beva / 1 ère ligne Etude Négative mais : - SSP positive (HR 0,80, p = 0,0037) - sous groupes : efficace hors Asie Survival rate 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 XP + Placebo XP + Bevacizumab 10,1 mois vs 12,1 mois HR = 0,87 (p = 0,1) Study months 0 3 6 9 12 15 18 21 24 N = 774
Rappel Essai AvaGast Beva / 1 ère ligne Etude Négative mais : - SSP positive (HR 0,80, p = 0,0037) - sous groupes : efficace hors Asie
«Bevacizumab & cancer gastrique» : quelles suites? Post AVAGAST : Efficacité à re-évaluer? Identifier des sous-groupes? Van Cutsem E. JCO 2012;30:2119-2127 Autre étude de phase III : En situation «(néo)-adjuvante» péri-opératoire MAGIC 2
C S Fuchs. et al., ASCO GI, 2013, abs LBA #5 Ramucirumab Anti-VEGFR2 REGARD phase III en 2 ème ligne Ramucirumab + BSC vs Placebo + BSC N = 355 Objectif principal : Survie Globale 100 80 Ramucirumab Placebo Médiane : 5,2 vs 3,8 mois HR : 0,776 (IC 95 ) P = 0,0473 Survie globale 60 40 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 28 (mois)
Ramucirumab Anti-VEGFR2 REGARD phase III en 2 ème ligne Ramucirumab + BSC vs Placebo + BSC N = 355 Objectifs secondaires : SSP, RO, Toxicité Survie sans progression : Médianes : 2,1 vs 1,3 mois, HR 0,48, p<0,001 Taux à 12 semaines : 40 vs 16 % Taux de réponse : RO : 3,4 vs 2,6% taux de contrôle : 49 vs 23% p < 0,0001 Bonne tolérance A suivre : A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Weekly Paclitaxel With or Without Ramucirumab (IMC-1121B) Drug Product in Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma, Refractory to or Progressive After First-Line Therapy With Platinum and Fluoropyrimidine C S Fuchs. et al., ASCO GI, 2013, abs LBA #5
Ramucirumab Anti-VEGFR2 REGARD phase III en 2 ème ligne Ramucirumab + BSC vs Placebo + BSC N = 355 Objectifs secondaires : SSP, RO, Toxicité Relance l intérêt de l approche antiangiogène / voie VEGF? A suivre (essai RAINBOW, n = 665) : A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Weekly Paclitaxel With or Without Ramucirumab (IMC-1121B) Drug Product in Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma, Refractory to or Progressive After First-Line Therapy With Platinum and Fluoropyrimidine C S Fuchs. et al., ASCO GI, 2013, abs LBA #5
MET HER2 IGFr HER2 FGFr
Carcinomes hépatocellulaires Dr. Eric ASSENAT
Carcinome Hépatocellulaire Thérapie ciblée Eric Assenat CHU Montpellier ICM Montpellier CNRS UMR 5535 Montpellier VHC et Cancer
SORAFENIB AMM: 09/2006: Carcinome Rénal 03/2008: CHC
SORAFENIB AMM: 09/2006: Carcinome Rénal 03/2008: CHC Sorafenib 1. Sunitinib 2. Sorafenib 3. Bevacizumab 4. Axitinib 5. Everolimus 6. Temsirolimus
«Devoir d inventaire?»
«Devoir d inventaire?»
CHILD A Intéractions Médicamenteuses!!! CHILD B? CHILD C
Education thérapeutique: Effets secondaires et Adaptations +++ 6 premières semaines Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359:378 90.
Médiane Survie 10 mois SHARP 1 Asia Pacific 2 Survival probability 1.00 0.75 0.50 0.25 Sorafenib (n=299) Median OS: 10.7 months Placebo (n=303) Median OS: 7.9 months Survival probability 1.00 0.75 0.50 0.25 Sorafenib (n=150) Median OS: 6.5 months Placebo (n=76) Median OS: 4.2 months 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Months HR = 0.69 18 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Months HR = 0.68 HR = hazard ratio; OS = overall survival; SHARP = Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol. Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359:378 90. Cheng A L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25 34.
25 % Progression à2mois 20% Bonne réponse> 1 an Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359:378 90.
Quelques rémissions complètes Complete histologic response induced by sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: a case report.curtit E, et al.j Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12)
Réponse Tumorale; αfp? Llovet JM; AASLD JNCI. J Natl Cancer Inst 2008 Réponse Tumorale RECIST RECIST modifié Réponse Complète Disparition des lésions Disparition de toutes composantes artérialisées Réponse Partielle diamètre > 30% diamètre > 30% des composantes artérialisées Maladie Stable Ni réponse partielle ni progression Ni réponse partielle ni progression Progression diamètre > 20% ou nouvelles lésions diamètre > 20% des composantes artérialisées ou nouvelles lésions
Mode d action? Biomarqueurs? PK? RESPONSE, Central tumor necrosis skit (sunitinib), HGF AFP(sorafenib) SORAFENIB Mais aussi STAT 3, MYC, cyclin D1 RESISTANCE, No Necrosis AFP, skit, SDF1 (sunitinib) Limited decrease in HGF (sorafenib)
Apprendre de «nos échecs» Axitinib
SUN Probabilité (%) 1 0,75 0,50 Main objective : OS (ITT) Sunitinib Médian : 7,9 mo (IC 95 : 7,4 9,2) Sorafénib Médian : 10,2 mo (IC 95 : 8,9 11,4) HR = 1,30 ; IC 95 : 1,13 1,50 p = 0,0010 Probabilité (%) 1 0,75 0,50 TTP (ITT) Sunitinib Médian : 4,1 mo (IC 95 : 3,2 4,1) Sorafénib Médian : 3,8 mo (IC 95 : 2,9 4,2) HR = 1,13 ; IC 95 : 0,98 1,31 p = 0,1688 0,25 0,25 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 0 5 10 15 20 25 30 Mois Patient at risk (n) Mois 530 354 208 112 41 8 0 0 0 Sunitinib 530 21 1 0 SEARCH 544 388 245 139 61 12 1 0 0 Sorafénib 544 47 12 0 Cheng A et al., abstr. 4000 actualisé S+ Placebo S+ Erlotinib HR p OS (mo) 8,5 9,5 0,929 0,204 TTP (mo) 4 3,2 1,135 0,91 Disease control rate (%) 53 44 0,0104 Objectiveresponse (%) 4 7 0,051 Abst LBA2, AX, Zhu et al.
BRISK FL
BRISK PS Placebo Brivanib HR p OS (mo) 8,2 9,4 0,89 0,33 TTP (mo) 2,7 4,2 0,56 0,0001 Disease control rate (%) 40 61-0,003 Objective response (%) 2 10-0,0001
Une situation clinique particulière DeuxMaladies en Une: ⅓ DC en rapport avec Insf Hépatique ⅔ DC en rapport avec CHC Critères de stratification!!! Cancérogenèse complexe/étiologie
Villanueva et al. Clin Cancer Res 2012 Perspectives TGF, MET,
Tivantinib (ARQ197, anti MET) Pretreated HCC patients Child Pugh A (n = 107) R Tivantinib (n = 71) 2 dose levels A: 360 mg x 2/d B: 240 mg x 2/d Placebo (n = 36) Survie globale 1,0 0,8 Met + SG médiane Patients Événements 7,2 mois 22 17 3,8 mois 15 15 Probabilité de survie 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Mois HR = 0,38 ; IC 95 : 0,18 0,81 (p = 0,01) ASCO 2012 Rimassa L et al., abstr. 4006
Tivantinib (ARQ197, anti MET) IDMC: 2DC Neutropénie fébrile!!! Réduction Dose 120mgx2/j
Efficacité/Tolérance: Regorafenib?
Le retour de la chimiothérapie?
Le retour de la chimiothérapie?
Le retour de la chimiothérapie?
STORME TACERTE Soramyc Sarah SPACE
Prise de décision multidisciplinaire Etat général Âge, comorbidités Appoche Cancérologique La Tumeur, nb, forme (nodulaire/infiltrante) AFP, extension, localisation Approche hépatologique Fonction hépatique Child Pugh, MELD, HTP RCP spécialisée
Merci..
Tumeurs endocrines Pr. Michel DUCREUX
Thérapies ciblées et tumeurs neuro- endocrines Michel Ducreux Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris
La première thérapie ciblée??? LES ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE
Octreotide LAR 30 mg prolonge le temps à progression 1.0.75 Octreotide LAR vs placebo HR=0.34 P=0.000072 [95% CI: 0.20 0.59] Octreotide LAR (n = 42) Median 14.3 mo Proportion Without Progression.50.25 Placebo (n = 43) Median 6.0 mo Based on conservative ITT analysis 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Time (mo) Rinke A et al. JCO 2009 : 40% de tumeurs fonctionnelles, 95% Ki67<2%(G1), 75% Métastases hépatiques < 10% 91
Etude Clarinet Lanreotide versus placebo TNE bien différenciées démontrées progressives Communiqué de presse: Somatuline Autogel significantly delays the time to tumor progression in patients with non functioning gastroentero pancreatic NET"
Les vraies thérapies ciblées LES DÉJÀ VIEILLES: SUNITINIB ET EVEROLIMUS
Everolimus et Sunitinib améliorent la survie sans progression 2 phase III positives (RECIST 1.0, lecture investigateur local) Niveau de preuve le plus élevé en 2012 Everolimus Sunitinib Yao J et al. NEJM 2011 (410) Raymond E et al. NEJM 2011(171) Statistiquement significatif Réponse objective : 5% Cliniquement significatif Réponse objective : 9%
RADIANT-2: TNE non pancréatique Etude de phase III, randomisée, en double aveugle Pavel M et al. The lancet nov 2011
RADIANT-3:survie globale Lombard-Bohas, et al. European Multidisciplinary Cancer Congress, 23 27 September 2011, Stockholm, Sweden : 30 month median fup
Arrêt pour toxicité en fonction du traitement Tmt Référence Arrêt pour toxicité SMS ANA IFN CHIMIO Faiss 2003 (25 pts) Arnold 2005 (51 pts) Rinke 2009 (42 pts) Faiss 2003 (27 pts) Dahan 200 (32pts) Ramanathan 2001 (54 pts, DTIC) Sun 2005 (61 pts, DTIC ) Sun 2005 (88 pts, Fu-DXR) Sun 2005 (88 pts, Fu-STZ) Dahan 200 (32pts, Fu-STZ) LR 12% OC 4% OC 12% IFN 15% IFN 6% - - - - 3% PRRT Bushnell 2010 (90 pts) 10% SUNITINIB Raymond 2011 (83 pts) 17% (vs 8%) EVEROLIMUS Yao 2011 (204 pts) 17% (vs 3%)
Décès toxiques essais thérapeutiques TNE Tmt Référence Décès SMS ANA IFN CHIMIO PRRT Faiss 2003 (25 pts) Arnold 2005 (51 pts) Rinke 2009 (42 pts) Faiss 2003 (27 pts) Dahan 200 (32pts) Ramanathan 2001 (54 pts, DTIC) Sun 2005 (61 pts, DTIC ) Sun 2005 (88 pts, Fu-DXR) Sun 2005 (88 pts, Fu-STZ) Dahan 200 (32pts, Fu-STZ) Bushnell 2010 (90 pts) Aucun Aucun 4% Aucun 1.6% 1% Aucun SUNITINIB Raymond 2011 (83 pts) 6% (vs 11%) EVEROLIMUS Yao 2011 (204 pts) 6% (vs 2%)
TNE iléale-première ligne du contrôle tumoral : recommandations Pavel M, Baudin E, Couvelard A et al. Neuroendocrinology 2011 ; Cadiot G et al. SNFGE 2011
TNE pancréas-première ligne du contrôle tumoral : recommandations CROISSANCE TUMORALE Chimiothérapie Alternatives -Surveillance -Analogues de de la la SMS SMS -Everolimus-Sutent Pavel M, Baudin E, Couvelard A et al. Neuroendocrinology 2011 ; Cadiot G et al. SNFGE 2011
TNE pancréas-deuxième ligne : recommandations TUMEUR Options Chimiothérapie Everolimus Sunitinib TLR Chimiothérapie 2 Everolimus RTM, IFN
Everolimus ou Sunitinib : première ligne TNE du pancréas évolutive : autorisée par l AMM Patients éduqués Chimiothérapie contre-indiquée Insulinome malin Stabilisation tumorale acceptable Préférence du patient?
En attente de résultats phase III LE BEVACIZUMAB
Better: bevacizumab + 5FU + STZ TNE pancréas Ducreux M et al ASCO 2012
Better: Capecitabine + bevacizumab TNE non pancréatiques Mitry et al. ASCO 2012
SSA + bevacizumab : Essai SWOG Antiangiogenic therapy in non-pancreatic NET SDS LAR + BEVA 0R + IFN : a randomized phase II study Traitement (n) SDS +BEVA (22) SDS+IFN * (22) RO à 18 sem 4(18%) 0 PFS à 18 sem 95% 68% Phase III finie Yao J et al JCO 2008 :
Et au-delà: nouvelles associations AVEC ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINES
Essai SUNLAND Randomised phase II, double-blind, placebo-controlled study Patients with mid gut NETs well differentiated (G1, G2) functioning (CgA and 5HIAA >1.5xULN) progression within 12 months measurable (CT/MRI) N=104 RANDOMISATION (1:1) Lanreotide 120 mg / 28d + Sunitinib 37.5 mg CDD Lanreotide 120 mg / 28d + placebo Treatment continued until tumour progression or death Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, RR, DoR, quality of life, safety Recruiting 2012 2015 (CI: Pr Eric Raymond) ClinicalTrials.gov identifier: NCT01731925
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01563354 Essai LUNA Advanced (unresectable or metastatic) welldifferentiated lung and thymus progressive NET R. 60 mg Pasireotide LAR 10 mg Everolimus 60 mg Pasireotide LAR + 10 mg Everolimus Primary endpoint : PFS at one year per RECIST 108 patients (36 pts/arm) Randomization 1:1:1 to the 3 treatment arms
Et au-delà: nouvelles associations SANS ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINES
Le sunitinib est difficile à associer à d autres molécules Exemple: Folfiri Sunitinib côlon Carrato et al JCO 2013
Une liaison pas trop dangereuse? Temozolomide et everolimus Equipe de Kulke, Cancer 2013 Phase I-II Temozolomide 150 mg/m² J1-J7 puis J15-J21 Everolimus: 1ère cohorte 5mg, 2 ème 10 mg continu Tolérance correcte, passage palier 2 40% RO Médiane SSP 10,4 mois
Bevacizumab-Temozolomide Chan J et al JCO 2012: 34 pts, 5 mg/kg D1 = D15 = D28 / 150 mg/m2 every other week and prophylaxis agains opportunistic infection Nci ctc v3. 10 pts discontinued because of AE (30%, haematological, sepsis, fatigue) 5 infections including 1 opportunistic in a patient also treated corticosteroid
TNE pancréas : Temsirolimus + Bevacizumab Dans les TNE pancréatiques : Inh de mtor (everolimus) bénéfique en phase III (RADIANT-2) Yao N Engl J Med 2011 Bevacizumab prometteur en phase II (BETTER) Ducreux ASCO 2012 #4071 TNEP moy-bien différenciées Résultats RO (%) 23 (41%) PFS Progressive selon RECIST (< 7 mois) PS=0-1 SSP à 6 mois (%) SSP à 12 mois (%) 11,7 mois 44 (79%) (48%) Temsirolimus : 25 mg IV /sem Bevacizumab : 10 mg/kg IV /2 sem N= 56 Objectifs principaux : RO et SSP à 6 mois % Tumor Change 20 0-20 -40-60 -80-100 Waterfall Plot of Best Response Progressive Disease Unconfirmed Responder Stable Disease Confirmed Responder 52 Patients Combinaison prometteuse dans les TNEP progressives à tester en phase III TJ Hobday et al., ASCO 2013, A 4032
Et au-delà: nouvelles associations AVEC LA CHIMIO-EMBOLISATION
Etude EVACEL Chimioembolisation des TNE Avec ou sans everoliumus Intérêt conceptuel empêché la repousse Essai PRODIGE GTE Coordonné par E. Mitry
Arrêt pour toxicité en fonction du traitement Tmt Référence Arrêt pour toxicité SMS ANA IFN CHIMIO Faiss 2003 (25 pts) Arnold 2005 (51 pts) Rinke 2009 (42 pts) Faiss 2003 (27 pts) Dahan 200 (32pts) Ramanathan 2001 (54 pts, DTIC) Sun 2005 (61 pts, DTIC ) Sun 2005 (88 pts, Fu-DXR) Sun 2005 (88 pts, Fu-STZ) Dahan 200 (32pts, Fu-STZ) LR 12% OC 4% OC 12% IFN 15% IFN 6% - - - - 3% PRRT Bushnell 2010 (90 pts) 10% SUNITINIB Raymond 2011 (83 pts) 17% (vs 8%) EVEROLIMUS Yao 2011 (204 pts) 17% (vs 3%)
N est-il pas temps.. DE PARLER STRATEGIE???
Faut-il??? LES ASSOCIER OU LES UTILISER SEQUENTIELLEMENT.