PLAN DU COURS 1. Historique 2. Défini2ons 3. Principes de la vaccina2on 4. Classifica2on des vaccins 5. Perspec2ves vaccinales 6. Conclusion
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Historique Indiens / Chinois Xie ou XVIéme siècle, route de la soie : variolisa2on 1796 Jenner Les femmes chargées de la traite des vaches étaient résistantes à la variole Inocula2on de la vaccine (produit d origine bovine «vacca») 1885 Pasteur Inocula2on préven2ve d un enfant avec un agent infec2eux modifié (rage) = 1 ère vaccina2on humaine 1967 OMS campagne de vaccinagon systémagque pour variole (2 M morts / an)
Bases empiriques de la vaccination
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Dé#initions 1. IMMUNITE ACTIVE = IMMUNISATION Chaque individu produit ses propres an2corps En réponse à une infec2on En réponse à un vaccin Ac2on décalée dans le temps Durée d ac2on prolongée
Dé#initions 2. 2. IMMUNITE PASSIVE PASSIVE = prophylactique ou stérilisante L individu (Sérothérapie acquiert des an2corps ou Séroprophylaxie) d un autre individu Maternels Sérothérapie Ac2on immédiate Durée d ac2on limitée
Dé#initions 2. IMMUNITE PASSIVE = prophylactique ou stérilisante (Sérothérapie ou Séroprophylaxie) IgG humaines polyclonales purifiés ou Ig hyperimmunes ou Ac monoclonaux hétérologues (rat, souris) chimériques humanisés ou humains / Acs avec nucléo2des subs2tués / miniacs (bactériophages) Méthodes de purifica2on en éliminant les acides nucléiques (sécurité +/- surtout pour prions, états de primo- infec2on virale) Indica2ons : Hypo- ou agammaglobulinémie (selon taux individuel de catabolisme) Infec2ons virales (varicelle chez pa2ent à haut risque, prophylaxie Hépa2te B si pt non vacciné) Formes graves de rage, tétanos, sérum an2- vénins allo- immunisa2on foeto- maternelle Rh MAI
Dé#initions 3. IMMUNITE INNEE = réponse immunitaire naturelle Immédiate (0-4 heures) Non spécifique Absence de mémoire immunitaire Inductrice dans >90% cas la destruc2on de l agent Cellules (phagocytes) Protéines (complément, protéines de l inflamma2on) +/- réponse intermédiaire : Ac naturels préformés de faible affinité polyspécifiques (sans expansion clonale) et TCR γδ
Dé#initions 4. 4. IMMUNITE ADAPTATIVE Délai > 96 heures Spécifique de l ag immunisant Mémoire immunitaire Cellules effectrices (lymphocytes B et T) (BCR et TCRαβ)
Dé#initions 5. MÉMOIRE IMMUNITAIRE Réponse B: les λb mémoire quinent le ganglion, migrent dans la moelle osseuse et recirculent dans le sang, la rate et les ganglions Réponse T: les λt centraux/mémoire recirculant entre la moelle et les ganglions
Dé#initions 6. REPONSE PRIMAIRE/SECONDAIRE Réponse primaire : ascension différée et lente des Acs (++IgM) Maximale S2- S4, commuta2on isotypique Réponse secondaire (= mémoire ou anamnes2que) plus rapide (pic J7), et durable Titre an2corps plus élevés (++IgG) Capacités neutralisantes augmentées
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Principe de la vaccination IM ou SC ou PO
Principe de la vaccination IM ou SC ou PO (comme une primo-infection pauci-symptomatique)
Réponse immunitaire
Principe de la vaccination
Principe de la vaccination
Principe de la vaccination
Olàpçi g- (k Notion d antigène / immunogène Les protéines et polysaccharides sont fortement immunogènes car polymorphes Les lipides ne sont pas immunogènes, les AN et les haptènes le sont faiblement
Antigènes vaccinaux principes d obtention
Vaccins vivants atténués Plotkin JID 2003
Vaccins vivants atténués par réassortiment ou réarrangement Réassor2ment géné2que lors d un coinfec2on en culture cellulaire entre: Le virus anénué Le virus sauvage apportant les gènes codant pour les an2gènes induisant une réponse immunitaire protectrice Exemples: virus à ARN segmenté (rota, grippe) ou souches vaccinales chimères (fièvre jaune avec West Nile ou dengue)
Vaccins viraux atténués thermosensibles Virus capables de se mul2plier à une température différente de 37 C à Mutants thermosensibles adaptés au froid après passages successifs en culture cellulaire à basse température et réplica2on très réduite à 37 C (VRS, grippe) Grippe : pour chaque type de virus grippal vaccinal par réassor2ment Souche «mère» anénuée avec réplica2on réduite à 37 C et mul2plica2on au niveau de la muqueuse nasale Souche sauvage apportant les gènes pour la NA et HA spécifiques de chaque recommanda2on annuelle
Vaccins vivants atténués par délétion génique Manipula2ons géné2ques (délé2ons) guidés par l iden2fica2on de gènes responsables de la virulence, de la colonisa2on, de la capacité à survivre dans les cellules hôtes Exemples : HSV- 1 et gène gh (entrée cellulaire) Vibrio cholera (toxine)
Vaccins entiers inactivés et vaccins sous- unités Plotkin JID 2003
Vaccins sous- unitaires Protéine recombinante : inser2on du plasmide contenant le gène codant pour la protéine dans un système d expression cellulaire «in vitro» (levure, bactérie, baculovirus, eucaryote) Exemples : HBV, HPV, HIV, Lyme, CMV, paludisme
Vaccins sous- unitaires Pep2diques : forte affinité avec molécules classe I et II, reconnaissance lymphocytes T à + améliora2on de l immunogénicité : conjugaison à une protéine porteuse, lipida2on Polysaccharides conjugués : Bactérie encapsulée à an2corps bactéricides et opsonisants Polysaccharide capsulaire : pas immunogène chez le jeune enfant, pas de mémoire (méningocoque, pneumocoque) Polysaccharides conjugués à une protéine porteuse à Immunogène chez l enfant, mémoire
Olàpçi g- (k Notion d adjuvant Concerne les vaccins formés de sous- unités purifiés (ex. anatoxine tétanique) Substance ou mélange de substances Augmenta2on de l immunogénicité par : Modifica2on de la présenta2on physique de l Ag sous forme de réseau ou d agrégats pour ralen2r son catabolisme et favoriser sa présenta2onaux lymphocytes (rn inflammatoire) Ac2on sur les CPA pour s2muler des cosignaux d ac2va2on (+ mécanismes de défense non spécifique) Induc2on d une réponse de type 1 ou 2 selon la structure moléculaire de l adjuvant Types d adjuvant : ++ gels minéraux (hydroxyde d alumine ou alun), liposomes, substances bactériennes (adjuvant incomplet de Freund : eau + huile minérale + agent émulsifiant)
Les adjuvants
Polarisation de l immunité vaccinale Coopération B-T Détermine la commutation isotypique mémoire et la maturation d affinité Influence de la voie d administration
Polarisation de l immunité vaccinale - pas de coopéra2on B- T (IMMUNISATION T- INDEPENDANTE)
Polarisation de l immunité vaccinale (ex: vaccin conjugué pour Hi avec protéine porteuse : anatoxine diphtérique ou tétanique)
Polarisation de l immunité vaccinale
Polarisation de l immunité vaccinale
Polarisation de l immunité vaccinale
Polarisation de l immunité vaccinale à Dosage d Ac sériques ou réponse humorale = reflet partiel de la protection (Hépatite B)
Facteurs injluençant la réponse vaccinale
Facteurs injluençant la réponse vaccinale
Facteurs injluençant la réponse vaccinale
Place de l évaluation de l immunité pré- et post- vaccinale Objec2fs : déterminer l indica2on vaccinale et la réponse vaccinale Pas d indica2on systéma2que Pré- vaccinale : pas d indica2on pour les vaccins à faire systéma2quement (DTPolio, grippe, pneumo, H influenzae) Recommandée: HBV, rougeole, rubéole, varicelle Post- vaccinale : indica2on pour rappel éventuel (HBV, fièvre jaune?)
EfJicacité vaccinale
Vaccination de l immunodéprimé Peu de données dans la linérature sur l immunogénicité et l inocuité des vaccins dans ces popula2ons Peu de données sur l efficacité clinique Pas ou peu de recommanda2ons spécifiques à Evalua2on par le clinicien au cas par cas du rapport bénéfice/ risque selon les vaccins et les indica2ons v Risque de survenue de maladie vaccinale avec les vaccins vivants v Risque théorique d aggrava2on de la maladie sous- jacente v Diminu2on de l efficacité par diminu2on de l immunogénicité (double dose, nb d injec2ons, voie intradermique, adjuvant)
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Classifica2on des vaccins Vaccins vivants a*enués Viraux Bactériens Fièvre jaune, rotavirus, rougeole, rubéole, oreillons, varicelle, (grippe, polio, variole, zona, encéphalite japonaise) Tuberculose, (typhoïde Ty21a) Vaccins viraux inertes Inac2vés complets Inac2vés fragmentés Sous- unitaires Hépa2te A, poliomyélite, grippe, rage, encéphalite à 2ques, encéphalite japonaise Grippe Hépa2te B, papillomavirus, grippe Vaccins bactériens inertes En2ers inac2vés Sous- unitaires Autres Leptospirose, (choléra) Anatoxines (tétanos, diphtérie) Polyosidiques (Pneumo 23, typhoide, méningo AC, méningo ACYW135 Conjugués (pneumo 13, méningo C, méningo ACYW135, Hi type b) Coqueluche acellulaire
ClassiJications des vaccins
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Approches vaccinales: perspectives Approches vaccinales: perspectives! Nouvelles voies d4administration -intranasale(grippe), aérosol (rougeole, rubéole) -transcutanée -orale -rectale(mst)! Adjuvants de l4immunité 36
Approches vaccinales: perspectives Vaccina2on thérapeu2que ou immunothérapie spécifique : Maladies chroniques persistantes (HIV, hépa2tes b et C) Maladies auto- immunes (SEP, LED), Diabète, maladie d Alzheimer Contrôle de la fer2lité (Ac an2- gamètes ou an2- betahcg) Désensibilisa2on dans maladies allergiques Cancers
Vaccins thérapeutiques et cancers Vaccins thérapeutiques et Cancers Principe de la vaccination anti-tumorale: " Identifier les antigènes tumoraux (sur)exprimés par les cellules tumorales (antigènes associés aux tumeurs) et par la vaccination renforcer la réponse immunitaire spécifique du patient " 5 catégories d=antigènes associés au cancer qui sont des cibles potentielles pour le vaccin thérapeutique: -Agd=activation: MAGE-1, MAGE-3, NY-ESO-1 -Agde différenciation: PSA, tyrosinase, Gp100, alphafoetoprotéine -Agsurexprimés: Her-2/neu, Muc-1 -Agcodés par des gènes mutés: P53 mutée, TCRU -certains Agviraux: EBV, HBV, HCV, HPV 39
Vaccins ADN ou vaccins géniques Vaccins ADN ou vaccins géniques Nouvelle approche vaccinale - introduction de l8adn codant pour l8ag identifié - permet des réponses humorales et cellulaires spécifiques de l8ag - ADN «nu» ou ADN au sein d8un vecteur vivant non pathogène chez l8homme Applications des vaccins ADN -maladies infectieuses: préventif et thérapeutique - cancer - maladies auto-immunes - allergie 28
29 Vaccins ADN Vaccins ADN: vaccin ADN «nu»
Vaccins ADN Vaccins ADN: vaccin ADN nu Insertion dans le génome de la cellule hôte et dérégulation de protooncogènes? 1. injection du plasmide contenant le gène pour le peptide antigénique (Ag) 5. présentation de l<ag au LT 4. Ag transféré à la surface de la cellule 2. expression de l<ag REL protéolyse TAP 1 & 2 3.Ag lié au CMH
Les IgA
REVERSE VACCINOLOGY
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Conclusion
Merci