Actualités des MPN Février 2015 Pr Jean Loup DEMORY
Néoplasmes myéloprolifératifs Leucémie myéloïde chronique LMC Polyglobulie de Vaquez (PV) Thrombocytémie essentielle (TE) Myélofibrose primitive (MP) Syndrome hyperéosinophilique essentiel (SHE) Mastocytose systémique
Génétique moléculaire et diagnostic
Marqueurs génétiques MPN Mutation vectrice dans 90-95% des MPN
Charge allélique JAK2 et phénotype V617F hétérozygote Akada H & al. Blood 2010;115: 3589-97
Charge allélique JAK2 et phénotype Pardanani A & al Leukemia 2008,22:1399-1307
Projet de révison des critères diagnostiques OMS PV 1 + 2 + 3 ou 1 + 2 + Epo ET 1 à 4 ou 1 à 3 + 1 mineur PMF 1 à 3 ou 1-2+ tous les mineurs Tefferi et al., Leukemia 2014
Polyglobulies «masquées» Silver RT, Blood 2013 Hémoglobine vs mesure isotopique du Volume Globulaire Total au bilan initial + suivi pendant 5 années MPN Hommes MPN Femmes + expérience des thromboses splanchniques et Budd-Chiari sans PV évidente
Evaluation des symptômes
Symptom Score MPN-10 Indiquez sur chaque échelle ce que vous ressentez (0 = absent, 10 = le pire imaginable) Votre fatigue (lassitude) maximale ces dernières 24 heures 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Avez-vous rapidement la sensation de ne plus avoir faim? (satiété rapide) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Inconfort ou douleurs abdominales 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Inactivité ou incapacité à faire vos activités habituelles, celles que vous aimez 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Problèmes de concentration en rapport avec votre maladie 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sueurs nocturnes 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Démangeaisons (prurit) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Douleurs osseuses diffuses (à l exclusion des douleurs articulaires) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Fièvre > 38 Oui Non Amaigrissement > 4kg (involontaire) dans les 6 derniers mois Oui Non
Symptom Score MPN-10 Geyer HL, Mesa RA Education Program ASH 2014 TE (n= 874) PV (n=729) MF (n=486) Symptômes Moyenne (DS) Incidence (%) Moyenne (DS) Incidence (%) Moyenne (DS) Incidence (%) Maximum de fatigue 3,9 (2,9) 84 4,2 (2,9) 85 4,9 (2,8) 94 Satiété précoce 2,1 (2,6) 56 2,4 (2,7) 60 3,2 (3,0) 74 Inconfort abdominal 1,6 (2,3) 48 1,6 (2,3) 48 2,6 (2,8) 65 Inactivité 1,9 (2,5) 54 2,4 (2,8) 60 3,3 (3,0) 76 Problèmes de concentration 2,2 (2,7) 58 2,6 (2,8) 62 2,5 (2,8) 62 Sueurs nocturnes 1,9 (2,7) 47 2,1 (2,8) 52 2,9 (3,2) 63 Démangeaisons 1,7 (2,6) 46 2,7 (3,1) 62 2,1 (2,9) 52 Douleurs osseuses 1,7 (2,6) 45 2,0 (2,8) 48 2,2 (2,9) 53 Hyperthermie 0,4 (1,2) 17 0,4 (1,2) 19 0,6 (1,6) 24 Amaigrissement 0,9 (2,0) 28 1,2 (2,2) 33 2,2 (3,1) 47 Score total MPN 10 18,3 (15,4) 21,6 (16,7) 26,6 (18,0)
Pronostic (Myélofibrose)
PV TE Pré-fibrose Myélofibrose primitive, post PV/TE Événement vasculaires Signes constitutionnels Prolifération EEM Cytopénies Evolution : années Amaigrissement > 10% Fièvre Sueurs nocturnes Splénomégalie Hépatomégalie Hyperleucocytose Thrombocytose Anémie Leucopénie Thrombopénie Transformation aiguë > 10 ans Variable ++ 1,5 à 20 ans (médiane 5,7 ans) Décès
IPSS (International Prognostic Scoring System) Score IPSS CERVANTES F, DUPRIEZ B & al., 2009 1054 patients MFP Médiane 69 mois Facteurs de risque 1. Age 65 ans 2. Hb < 10g/dl 3. Leucocytes 25.10 9 /l 4. Blastes circulants 1% 5. Signes constitutionnels Médiane/groupe : Low = 11,3 ans Int. 1 = 7,9 ans Int.2 = 4 ans High = 27 mois Succédanés : scores DIPSS et DIPSS+
Survie selon la mutation vectrice Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69 617 patients, suivi médian 3,5 ans p < 0,001 p < 0,001 Triple négatifs p = 0,009 MPL CALR JAK2 Signification pronostique indépendante des scores IPSS et DIPSS
Mutations additionnelles Mutations Fréquence Pronostic péjoratif Références ASXL1 25 % Oui (survie et LAM) TET2 10,3 % Non Brecqueville et al, GCC 2012 Vannucchi et al, Leukemia 2013 Tefferi & al. Leukemia 2014 Delhommeau & al N Engl J Med 2009 Tefferi & al, leukemia 2009 SF3B1 9 % Non Lasho & al, Leukemia 2012 SRSF2 7,5 % Oui (survie et LAM) Lasho & al, Blood 2012 CBL 6 % Non Grand & al, Blood 2009 DNMT3A 5,5 % Oui (LAM) Abdel-Wahab, Leukemia 2011 TP53 2-4 % Oui Raza & al. Am J Hematol 2012l EZH2 3,3 % Oui (survie) Guglielmelli et al, Blood 2010 IDH1-2 1,5% Oui (survie et LAM) Tefferi & al, leukemia 2011
M (mutations-enhanced) - IPSS Vannuchi & al, ASH 2014, #405 Facteurs adverses 1 âge>60 2 Hb<10 3plaquettes <200g/L 4signes constitutionnels, 5mutation JAK2 ou MPL 6triple négatifs 7mutation ASXL1 8mutation SRSF2 Le caryotype conserve une valeur pronostique indépendante (G-PSS)
Traitement antagonistes de JAK 1. Myélofibrose I / II 2. PV 3. TE
MF Choix thérapeutiques Risque Allo-greffe Anti-JAK2 BAT Antagoniste JAK2 Observation Surveillance Bénéfice
Antagonistes de JAK2 Nombreuses molécules développées depuis 2006 Ruxolitinib, Fedratinib, Pacritinib, Momelotinib Administrables par voie orale Anti-TK ± spécifiques : JAK1, JAK2, JAK3, ITK2, FLT3 Effet anti JAK2 non restreint à JAK2 V617F Essais cliniques phase II-III dans la MF depuis 2009 COMFORT, JUMP, JAKARTA, PERSIST Probabilité de réponse JAK2-V617F = JAK2-WT
Anti JAK2 dans les Myélofibroses Antagonistes de JAK2 Diminution 35% de la splénomégalie (1 cas/2) Amélioration des signes généraux (2 cas/3) Prolongation de la survie des formes les + graves Action insignifiante sur fibrose médullaire et charge allélique JAK2 Pas d influence sur le risque de transformation aiguë Effets secondaires hématologiques Thrombopénie (facteur limitant), anémie Effets secondaires non hématologiques Céphalées, vertiges, prise de poids, toxicité neurologique, digestive Infections : ORL, pneumonies, inf. urinaires, herpès, zona, BK
Charge allélique JAK2 sous ruxolitinib Patients de l essai clinique COMFORT II Courtesy Pr C. Harrison
Essais cliniques du ruxolitinib dans la MF COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal Jak inhibitor Treatment
Autorisations du ruxolitinib Europe MF primitive ou secondaire Splénomégalie USA MF primitive ou secondaire IPSS intermédiaire ou élevé Symptômes myélofibrose Pas de notion de pronostic Pas de notion de splénomégalie ni de symptômes
Apport des antagonistes de JAK2 Anémie Splénomégalie Prolifération Symptômes constitutionnels Cytopénies Transfusions Corticostéroïdes Androgènes EPO Thalidomide Hydroxy-urée Alkylants α Interféron Cladribine Splénectomie Corticostéroïdes Pentoxyfilline Corticostéroïdes Danazol Thalidomide Radiothérapie Ruxolitinib* (JAKAVI ) Fedratinib Pacritinib Momelotinib
Toxicité hématologique du ruxolitinib Désignation Tous grades grade 3 Anémie 54,8% 32,5% Thrombopénie 42,7% 10,8% Leucopénie 5,6% 3,5% Ecchymoses 21 % 0 Surles 520 patients inclus dans l essai «JUMP» ; tous EIs recensés sur toute la durée de l étude indépendamment de l imputabilité du produit. 35% des patients avaient des antécédents dentransfusion Al-Ali HK & al, 19 Congrès EHA Juin 2014, # S1358
Evolution de l anémie sous ruxolitinib Mean Percentage Change From Baseline Pas de transfusion avant la 36 ème semaine 5 0-5 -10-15 Mean Percentage Change From Baseline 5 0-5 -10-15 Pas de transfusions ni d adaptation de posologie avant la 36 ème semaine -20 BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Semaines -20 BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Semaines Analyses effectuées chez les patients ayant atteint la 36ème semaine
Ruxolitinib et thrombopénie? Talpaz et al. Journal of Hematology & Oncology 2013 Début à 5mg x 2/jour et augmentations par palier de 5mg /jour toutes les 4 semaines jusqu à 10mg x 2/jour si les plaquettes restaient stables Stratégie permettant dans la plupart des cas une efficacité sub-optimale
Ruxolitinib : Etude étendue JUMP Al Ali HK et al EHA 2014 Analyse sur les Int-2 et haut risque uniquement (n=520) Données d efficacité et de tolérance comparables aux études COMFORT avec des patients en conditions réelles d utilisation Tolérance hémato : Moins de thrombopénies tous grades que dans COMFORT (~10% grade 3/4) et Moins d anémies que dans les études (55% tous grades et 32% Grades 3/4 versus 40% et plus)
Effets 2 aires non hématologiques 1% Désignation Fréquence de grade 3 Pneumonie 3,7% Dyspnée 1,7% Diarrhée 1,5% Hyperthermie 1,5% Douleurs abdominales 1,2% Infection urinaire 1,2% Arthralgies 1,2% Epistaxis 1% Douleurs des extrémités 1% Sur les 520 patients inclus dans l essai «JUMP» ; tous EIs recensés sur toute la durée de l étude indépendamment de l imputabilité du produit. Al-Ali HK & al, 19 Congrès EHA Juin 2014, # S1358
Infections dans l étude JUMP Type d infection Tous grades patients, n (%) Grade 3/4 patients, n (%) Rhinopharyngite 46 (8.9) 0 Infection urinaire (pyélonéphrite) 34 (6.5) 6 (1.2) Pneumonie 30 (5.8) 19 (3.7) Bronchite 25 (4.8) 1 (0.2) Infection voies aériennes sup. 16 (3.1) 0 Grippe 15 (2.9) 1 (0.2) Zona 14 (2.7) 0 Cystite 12 (2.3) 2 (0.4) Herpès labial / oral 10 (1.9) 0 Infection des voies respiratoires 10 (1.9) 2 (0.4) Gastroentérite 9 (1.7) 4 (0.8) Rhinite 5 (1.0) 0 Prophylaxie anti-infectieuse? Heine A & al. Blood 2013:3843-44
Traitement selon l IPSS et la qualité de vie Faible asymptomatique Surveillance, IFN? SM symptomatique prurit, douleurs, thrombocytose anti-jak Ttt symptomatique, HU, IFN Intermédiaire 1 1 facteur adverse asymptomatique ± signes SG : idem Signes généraux ± SM anti-jak Anémie ASE, danazol, imides Envisager greffe ± anti-jak si sujet jeune et dépendance transfusionnelle ou facteurs prédictifs de TA : caryotype défavorable, ASXL1+ Int. 2 ou élevé greffable? oui Greffe ± anti-jak (SG, SM) 2-5 facteurs adverses souvent signes généraux non anti-jak, essai clinique
Guidelines UK à 24 semaines REILLY J & al, Brit J Haematol 2014
Ruxolitinib et PV : Essai RESPONSE Résistance ou intolérance à l Hydroxy-urée (critères ELN) Nécessité de saignées Splénomegalie* Prérandomisation (J 28 à J 1) Hct 40% 45% Randomisation 1:1 Ruxolitinib 10 mg x2/j. n = 110 BAT Crossover bras Ruxolitinib n=112 Sem. 32 Sem. 48 (critère de jugement principal) Extension Sem. 256 Sem. 256 Sem. 80 Critère de jugement principal = Maîtrise de l hématocrite et 35% réduction de la splénomégalie Contrôle de l hématocrite uniquement évalué chez les patients ne requérant pas de nouvelle saignée -selon les limites fixées par le protocole- après la randomisation. ELN=European LeukemiaNet; Hte=hématocrite *Palpable splenomegaly confirmed by MRI/CT to be 450 cm 3 in volume (ie, 2 to 3 times the upper limit of normal
RESPONSE Comparaison des 2 groupes Parameter Ruxo (n=110) BAT (n=112) Age, median (range), years 62 (34 90) 60 (33 84) Male, % 60 71 HU resistance/intolerance, % Resistance 46.4 45.5 Intolerance 53.6 54.5 JAK2 V617F mutation positive, % 94.5 95.5 History of prior thromboembolic event, % 35.5 29.5 Hct, mean (SD), %* 43.6 (2.2) 43.9 (2.2) WBC 10 9 /L, mean (SD) 17.6 (9.6) 19.0 (12.2) Platelet count 10 9 /L, mean (SD) 485 (323) 499 (319) 3 Phlebotomies in prior 24 weeks, % 30.9 42.0 Palpable spleen length, median (range), cm 7 (0 24) 7 (0 25) Spleen volume, median (range), cm 3 1195 (396 4631) 1322 (254 5147) *Following Hct control period prior to randomization. BAT included HU (n=66; 59%), IFN/pegylated IFN (n=13; 12%), anagrelide (n=8; 7%), IMIDs (n=5; 4%), pipobroman (n=2; 2%), and observation (n=17; 15%) IFN=interferon; Hct=hematocrit; HU=hydroxyurea; IMID=immunomodulatory drug; PEG=pegylated; WBC=white blood cell
Réponse à la 32 ème semaine Critère de jugement principal (Sem. 32) proportion de patients atteignant à la fois la maîtrise de l hématocrite et une réduction de la splénomégalie 35% à la sem.32 Patients, % 80 60 40 20 0 Primary Endpoint P <.0001 OR, 28.64 (95% CI, 4.50-1206) 21 1 Primary Composite Endpoint 35% Reduction in Spleen Volume Individual Components of Primary Endpoint Hematocrit Control Rux 91% des patients répondeurs confirment leur réponse à la semaine 48 38 1 60 20 BAT
Amélioration MPN-10 et groupes de symptômes Patients du bras Ruxolitinib ont + souvent une amélioration 50% des symptômes, globalement (MPN-10)ainsi que par regroupement des signes cytokiniques, prolifératifs et liés à la splénomégalie. Proportion de Patients ayant une amélioration 50% de leur Symptom Score MPN-10 à la semaine 32 Patients, % 70 60 50 40 30 20 10 48,6 4,9 63,5 36,6 11,3 12,5 61,9 16,9 Rux BAT 0 MPN-SAF MPN-10 Total Total Symptom Score Cytokine Hyperviscosity Hyperviscosité Splenomegaly Splénomegalie Symptom Cluster Symptom Cluster Symptom Cluster Symptom Cluster
Amélioration par symptôme 40 Median Percentage Changes From Baseline at Week 32 in Individual MPN-SAF Symptom Scores Median Change From Baseline, % 20 0 20-20 40-40 60-60 80-80 100-100 120-120 4.4 3,9 100.0 99.5 2.1 0,0 94.9 93.9 7,9 80.2 1,4 5,0 65.9 64.1 0,4 61.1 11,1 16,7 10,9 15,7 17,2 0,0 4.2 37.1 44.0 41.8 51.5 49.6 Rux BAT Improvement
Ruxolitinib dans la TE VERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847 39 patients intolérants ou réfractaires à l HU 35 avec plaquettes > 600 x10 9 /L 4 avec plaquettes > 400 <600 Médiane de suivi depuis le diagnostic 88 mois 4 patients avec splénomégalie Ruxolitinib 25mg x 2/j., durée médiane 48 mois Appréciation de la réponse Numération plaquettaire et leucocytaire Réduction de la splénomégalie Amélioration des symptômes Recensement des effets secondaires
TE Réponse au Ruxolitinib VERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847
TE Réponse au Ruxolitinib VERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847 * Patients présentant au moins 1 symptôme * Proportion de patients ayant une amélioration 50% de leur TSS
Ruxolitinib dans la TE VERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847 Effets secondaires «classiques» Céphalées, vertiges Prise de poids Troubles digestifs (diarrhées) Infections chez 2/3 des patients, 2 cas avec grade 3
Cytoplasme Noyau Prolifération mtor Survie différenciation Réplication, survie différenciation
Avenir : traitements combinés
Traitements expérimentaux MF (phases 1&2) Hypométhylants Inhibiteurs d Histone-déacétylases (idhac) Inhibiteurs de télomérase Inhibiteurs de AKT/PI3K Hedgehog inhibitors Inhibiteurs de mtor Inhibiteurs de BCL2 & BCLX Inhibiteurs de HSP90 Anti-fibrosants Azacytidine Décitabine Panobinostat Givinostat Imetelstat BKM-120, MK-2206 IPI-926, LDE-225, PF-0449913 Everolimus Obatoclax mesylate, ABT-737 PU-H71, AUY-922 PRM-151, GC-1008, GS-6624
PV résistance ou intolérance à l HU (ELN) Barbui T. JCO, 2011 1. Nécessité de saignées pour maintenir l Hte <45% après 3 mois HU 2g/j OU 2. Myéloprolifération incontrôlée : Plaquettes > 400 x10 9 /L et leucocytes < 10 x10 9 /L après 3 mois HU 2g/j. OU 3. Splénomégalie > 10cm non réduite de 50% ou persistance des symptômes liés à la splénomégalie après 3 mois HU 2g/j. OU 4. PNN < 1.0 x10 9 /L ou plaquettes < 100 x10 9 /L ou Hb <10 g/dl à la posologie minimale requise pour obtenir une réponse complète ou partielle OU 5. Ulcères de jambe, ou autre toxicité non hématologique : manifestations cutanéomuqueuses, troubles gastro-intestinaux, fièvre en rapport avec la prise d HU RC = Hte < 45% sans saignées, GB <10 et plaquettes <400.10 9, absence de signes cliniques RP = Hte <45% sans saignées mais persistance d un ou plusieurs les autres critères
TE résistance ou intolérance à l HU (ELN) Barbui T. JCO, 2011 1. Plaquettes > 600x10 9 /L après 3 mois HU 2g/j. ( 2,5g/j. si + 80kg) OU 2. Plaquettes > 400x10 9 /L et leucocytes < 2,5x10 9 /L quelque soit la dose OU 3. Plaquettes > 400x10 9 /L et Hémoglobine < 10g/dL quelque soit la dose OU 4. Ulcères de jambe ou manifestations cutanéomuqueuses inacceptables OU 5. Fièvre en rapport avec la prise d Hydroxy-urée