LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Pr. Alessandra Bura-Rivière, Service de Médecine Vasculaire Hôpital Rangueil, 1 avenue Jean Poulhès, 31059 Toulouse cedex 9 INTRODUCTION Depuis plus de cinquante ans, les héparines et les anticoagulants oraux sont efficacement employés dans la prophylaxie et le traitement des pathologies thrombotiques. Les héparines de bas poids moléculaire, développées dans les années 80, ont contribué à simplifier la prise en charge des patients sous anticoagulants. Malgré l incontestable efficacité de ces médicaments, le besoin clinique d étendre les indications aux anticoagulants (par exemple pour prolonger la durée de la prophylaxie antithrombotique) et limiter le potentiel hémorragique des molécules actuellement commercialisées ont induit la nécessité de développer des nouveaux traitements antithrombotiques. La recherche scientifique et le progrès technologique rendent actuellement possible la production de molécules agissant au niveau d étapes spécifiques et ciblées du mécanisme de thrombogénèse. LES PERSPECTIVES Les anticoagulants peuvent agir soit en inhibant le déclenchement de la cascade coagulative, soit en inhibant sa propagation, soit en bloquant la production de thrombine. Les molécules qui bloquent l initiation de la coagulation visent le complexe FVII/ facteur tissulaire, à l origine du déclenchement du processus coagulatif et de l activation des facteurs de la coagulation. Celles qui bloquent la propagation de la coagulation visent l inhibition de facteurs déjà activés, comme le facteur IXa, le facteur Xa, le facteur VIIIa et le facteur Va. Dans cette session nous vous présenterons les molécules anticoagulantes qui actuellement sont dans des phases de développement très avancées : les inhibiteurs du facteur Xa et les antithrombines directes[1]. Les inhibiteurs du facteur X activé (Xa) Parmi les inhibiteurs du facteur Xa, on peut séparer des inhibiteurs directs, qui se lient directement au facteur X, et des inhibiteurs indirects, qui se lient, comme le font les héparines, à l antithrombine. Rivaroxaban (XARELTO ): c est l inhibiteur direct du facteur Xa qui est le plus avancé dans les phases de lancement. Il est administré par voie orale, son début d action est rapide, il possède une demi vie de 9 heures et est éliminé par voie rénale. Page 1 sur 5
Trois études internationales, de phase III, menées en double aveugle RECORD I, II et III comparant rivaroxaban (10 mg/j) versus enoxaparine (SC, 40 mg/j) dans la prévention thromboembolique après arthroplastie de la hanche ou du genou, ont été simultanément publiées dans le Lancet et le NEJM en 2007 et 2008. Dans RECORD I[2], étudiant rivaroxaban versus enoxaparine en traitement prolongé (30 j) après arthroplastie de hanche, le critère primaire associant thromboses veineuses profondes/embolies pulmonaires/décès était de 1,1 versus 3,7 %, dans les groupes rivaroxaban et enoxaparine respectivement. Les accidents thromboemboliques majeurs étaient, eux aussi, significativement réduits (0,2 versus 2 %; RR = 1,7, p < 0,001). Dans RECORD II[3], comparant une prévention de longue durée par rivaroxaban versus de courte durée avec enoxaparine dans la même indication, le taux de thromboses veineuses profondes/embolies pulmonaires/décès était de 2 versus 9 %, avec une réduction des thromboses symptomatiques (0,2 contre 1,2 %). Enfin, dans RECORD III[4], en post-arthroplastie du genou, avec des traitements courts de 14 jours, l incidence de complications thromboemboliques et décès était d environ 10 % dans les groupes rivaroxaban, versus 20 % dans le groupe enoxaparine.. Les accidents thromboemboliques majeurs ont concerné 1% des patients dans le groupe rivaroxaban contre 2,6% des patients dans le groupe enoxaparine (le RR était de 1,6 avec un p égal à 0,01). Les thromboses veineuses symptomatiques ont touchés 0,7% des patients du groupe rivaroxaban contre 1,2% des patients du groupe enoxaparine (avec un p égal à 0,005). Enfin, les incidents hémorragiques majeurs étaient respectivement de 0,6 et 0,5%. Le taux de TVP proximale, d EP, de MTEV, de mortalité liée à la MTEV et de mortalité toutes causes confondues étaient inférieurs à ceux de l enoxaparine dans tous les bras rivaroxaban [5]. A la suite de ces études, le XARELTO a reçu l AMM à la dose de 10 mg dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou). Le rivaroxaban a été aussi comparé au traitement enoxaparine/warfarine dans des études de recherche de dose pour le traitement de la MTEV en phase aiguë. [6]. A trois mois, le critère principal (mortalité thromboembolique, TVP, EP et augmentation de la masse du thrombus à l échographie ou la scintigraphie) a été atteint sur 6 % du groupe rivaroxaban et 9,9 % du groupe traitement conventionnel. L incidence d hémorragies majeures parmi les patients des 4 groupes rivaroxaban (10-20-30mg 2 fois par jour et40 mg une fois par jour) était Page 2 sur 5
respectivement de 1,7%, 1,7%, 3,3%, et 1,7% ; par contre, aucune hémorragie majeure n a été constatée dans le groupe enoxaparine/warfarine. Des études sont actuellement en cours avec le rivaroxaban dans le traitement de la MTEV (étude EINSTEIN) et la fibrillation auriculaire. Les inhibiteurs directs de la thrombine Parmi les nouveaux inhibiteurs directs de la thrombine, le dabigatran est la molécule en phase d étude la plus avancée. Il est administré sous forme de prodrogue, le dabigatran etexilate (PRADAXA ), absorbé par voie orale et nécessitant une réaction d hydrolyse pour être activé. Son pic plasmatique est atteint après 2h environ. Sa demi-vie est de 8 heures pour une dose unique et s allonge à 17 heures après prises multiples. Il est éliminé presque exclusivement par voie rénale. Le dabigatran a été évalué dans la prévention de la MTEV dans des études de phase III en orthopédie. L étude RE-NOVATE[7] a randomisé 3494 patients opéré pour PTH à recevoir soit du dabigatran etexilate (dose 150 et 220 mg avec une première dose de 50 % plus faible administrée 1-4h après la chirurgie) soit enoxaparine (40 mg 12 heures avant la chirurgie) pendant 33 jours. Les résultats sont similaires dans le groupe dabigatran et enoxaparine : le critère principal (évènements thromboemboliques et mortalité toute cause) a été atteint chez 8,6%, 6,0% et 6,7% des patients dans le groupe dabigatran 150, 220 mg et énoxaparine respectivement. Le dabigatran n a pas réussi à démontrer l équivalence en terme d efficacité dans l étude nord-américaine RE-MOBILIZE[8]. Dans cette dernière, des patients opérés pour PTH, ont été randomisés à recevoir soit du dabigatran etexilate (dose de 150 ou 220 mg/jour avec une dose initiale de 50% plus faible administrée 8-12 h après la chirurgie) soit l enoxaparine (30 mg 12-24 h après la chirurgie). Le critère principal (évènements thrombœmboliques et mortalité toute cause) a été atteint chez 35,7%, 31,1% et 25,3% des patients (dabigatran 150, 220mg ou enoxaparine 30 mg x 2/jour). Des hémorragies majeures sont survenues chez 0,6% des patients traités par dabigatran et 1,4% des patients traités par enoxaparine. Cette molécule a reçu l AMM dans la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Le dabigatran a aussi été évalué dans l étude de phase III RELY chez 18113 patients avec FA non valvulaire et un autre facteur de risque d AVC (ATCD d AVC ou AIT, embolie périphérique, dysfonction ventriculaire gauche, age >75 ans ou > 65 ans et diabète, ATCD de Page 3 sur 5
coronaropathie ou HTA)[9]. Dans cette étude randomisée, avec la warfarine comme contrôle, l incidence d évènements emboliques était comparable dans les deux groupes (1.69 warfarine vs 1.53% dabigatran, par an) à la dose de 110 mg de dabigatran, avec une diminution des évènements hémorragiques (3,3% vs 2,71% dans le groupe warfarine et dabigatran respectivement). Il est important de souligner que cette molécule n a pas encore l AMM dans cette indication. Des études de phase III portant sur le traitement de la MTEV en phase aiguë (à dose fixe, deux fois par jour) et sa prévention en milieu médicale sont en cours actuellement. CONCLUSIONS Les données actuellement disponibles laissent penser que le traitement anticoagulant est à l aube de nouveaux bouleversements : les nouvelles molécules anticoagulantes pourraient ouvrir la voie à des nouveaux schémas thérapeutiques qui devraient rendre plus simple la gestion des patients anticoagulés. Cependant, l expérience négative avec le ximelagatran nous a montré que nous ne sommes jamais à l abri d évènements indésirables inattendus et qu une grande prudence s impose avant la mise sur le marché. Il ne faudra pas oublier que, malgré l absence de nécessité de surveillance des paramètres de la coagulation, chez les patients recevant ces nouveaux anticoagulants les risques de complications hémorragiques demeurent encore élevés et que les patients doivent continuer à bénéficier d une surveillance clinique attentive. Page 4 sur 5
REFERENCES 1. Weitz, J.I., J. Hirsh and M.M. Samama, New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008. 133(6 Suppl): p. 234S-256S. 2. Eriksson, B.I., et al., A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation, 2006. 114(22): p. 2374-81. 3. Kakkar, A.K., et al., Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a doubleblind, randomised controlled trial. Lancet, 2008. 372(9632): p. 31-9. 4. Lassen, M.R., et al., Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med, 2008. 358(26): p. 2776-86. 5. Fisher, W.D., et al., Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery: pooled analysis of two studies. Thromb Haemost, 2007. 97(6): p. 931-7. 6. Agnelli, G., et al., Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation, 2007. 116(2): p. 180-7. 7. Eriksson, B.I., et al., Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet, 2007. 370(9591): p. 949-56. 8. The Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs the North American Enoxaparin Regimen for the Prevention of Venous Thromboembolism after Knee Arthroplasty Surgery. J Arthroplasty, 2008. 9. Connolly, S.J., et al., Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009. 361(12): p. 1139-51. Page 5 sur 5