"Médicaments toujours plus chers : comment soigner demain?"

"Médicaments toujours plus chers : comment soigner demain?" Claude Le Pen Université Paris-Dauphine Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer] Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 1

Le Prix du médicament : Une préoccupation universelle Une interface difficile santé-business Arbitrage entre accès et incitation à l innovation Pas de consensus sur les méthodes de tarification et les niveaux de prix Des prix de marché généralement inefficients Un consommateur à rationalité limitée Des structures de marché souvent monopolistiques Des financements publics Des prix régulés souvent arbitraires Des méthodes différentes de pays à pays => prix différents Des conflits d intérêt (pouvoirs publics/industrie) Des «prix politiques» Une grande sensibilité de l opinion publique au sujet du prix Des enjeux politiques et idéologiques au-delà de l industrie Une moyen facile de «cost containment»

Les modèles d innovation pharma des années 2000 De nouveaux concepts technologiques : «produits biologiques» et protéines recombinantes Hormones de croissance Insulines vaccins Etc. Nouveau concepts thérapeutiques : biomarqueurs et thérapies ciblées Des cibles thérapeutiques (relativement) étroites Traitements spécialisés de 2 ème ou 3 ème intention Une innovation principalement limitée à l oncologie et aux maladies autoimmunes Générication massive des traitements de «primary care» innovants des années 80 et 90 Antibiothérapie Cardio vasculaire (HTA et cholestérol) SNC Respiratoire Un (relatif) équilibre économique entre des innovations chères à indications étroites et des génériques à bas prix pour les indications larges Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer] Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 3

Les modèles d innovation pharma des années 2010 De nouveaux concepts technologiques : thérapie cellulaire et thérapie génique dans des indications étroites (maladies génétiques orphelines) Ex. Gylera Extension des indications des «grosses molécules» à des pathologies plus larges Anti-PCSK9 dans l hypercholestérolémie (Praluent* et Repatha*) Mais aussi la SEP, la DMLA, l ostéoporose, etc. Rebond des «petites molécules» dans des indications larges avec des promesses d éradication Sovaldi et l Hépatite C Une forte pression économique : des coûts de traitements jamais vus associés à la fin de de la générication massive des traitements de «primary care» innovants des années 80 et 90 Une nouvelle ère thérapeutique? De l aigu au chronique à la fin du XXème siècle Du chronique à la guérison au début du XXIème? Des inquiétudes et des questions : Ces tensions si-ont-elles inéluctables? Pourra-t-on financer le progrès technologique futur? Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer] Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 4

Après des années de relative disette, le retour des «blockbusters» (SEP) (DMLA) (Schizophrénie) Tecfidera (Biogen Idec) Lancement Dec 2013 (3,25 Mds $, 2014) Eylea (Bayer/Regeneron) Lancement Déc. 2011 (2,77 Mds $, 2014) Invega Sustenna (J&J) Lancement Août 2009 (1,98 Mds $, 2014) (Diabète) (Cancer prostate) (Ostéoporose) Victoza (Novo Nordisk) Lancement Juin 2009 (2,81 Mds $, 2014) Zytiga (J&J) Lancement Mai 2011 (2,77 Mds $, 2014) Prolia/Xgeva (Amgen/GSK) Lancement Mai 2010 (2,53 Mds $, 2014) (SEP) (Psoriasis) (Hépatite C) Gilenya (Novartis) Lancement Sept. 2010 (2,78 Mds $, 2014) Source : Company reported information. IMS Health (décembre 2014) Stelara (J&J) Lancement Jan. 2009 (2,19 Mds $, 2014) Sovriad (J&J) Lancement Dec. 2013 (2,42 Mds $, 2014) I360-2015 -THERABEL -10 Juin 2015

Le Cas Glybera (alipogene tiparvovec) Un produit de thérapie génique de la firme de biotech hollandaise UniQure (partenariat Chiesi) Indication : déficit en lipoprotéine lipase (LPL) Absence de dégradation des triglycérides => accumulation de graisse dans le sang => diverses manifestations cliniques (pancréatites aigües) Pathologie ultra-rare : 150/200 patients en Europe Absence de traitement autre que régime alimentaire strict 1ère thérapie génique approuvée en Europe : insertion dans les cellules de gènes correcteurs codant la LPL (vecteur viral de type adeno-virus) Un seul traitement par patient entre 37 et 60 injections intramusculaires selon le poids 53.000 Euros PPTTC le flacon (2 injections) 47 injections pour pour une personne de 70kg (de 37 à 60) 1,2 M pour un patient 70 kg Un patient traité en 2014 en Allemagne. D autres prévus en 2015 Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 6 Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer]

Le Cas Sovaldi (sofosbuvir) Un produit classique, nouvelle classe (AAD) Gilead Science, firme spécialisée dans les infections virales (HCV, HIV) Indication : Hépatite C en association avec d autres traitements Un traitement de 12 semaines pour une «guérison» Evaluation médicale positive Rapport Dhumeaux HAS: ASMR 2 Prix (pfht) Etats-Unis (officiel) : US $ 83.000 France : ATU : 56.000 - Définitif : 41.000 Prix : Allemagne : 41.000 Prix Egypte : 1.000 Un vaste débat dans l opinion publique et dans la classe politique Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 7 Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer]

Un prix «exorbitant» par rapport au coût de fabrication? Pas pertinent en pharma au coût de la recherche? 11 Mds de dollars investis par Gilead Sciences au coût des effets? Substitue un traitement long terme ribavirine+ interféron Evite les complications (cirrhose, transplantation) au gain d espérance de vie? à ce que les systèmes de santé peuvent payer? Un problème économique? Un problème de trésorerie? Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 8 Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer]

«Gilead's $11 Billion Gambit»: La R&D comme pari financier 21 Novembre 2011 : Acquisition par GILEAD Science de la firme Pharmasset (Princeton, NJ) Prix : 11 Mds US $ en cash (78 M actions à US $ 137 pièce) Des analystes financiers très circonspects à l époque Gilead is paying too much, paying all in cash, borrowing money to do it, diluting earnings for three or more years - You can do a lot of research for $11 billion. In general, it seems unlikely that the hepatitis-c market will develop in a way that makes the Gilead purchase of Pharmasset profitable from a Net Present Value perspective. Pharmasset fondée en 1998 par 2 universitaires R. Schinazi et D. Liotta - NASDAC depuis 2007 Effectif en 2011 : 80 personnes Chiffre d affaires : US $ 0 Spécialisée dans les traitements antiviraux (Hépatite B et C, HIV) Une molécule en fin de phase II dans l HVC : PSI-7779 (sofosbuvir => Sovaldi ) Des analystes financiers très circonspects à l époque Gilead is paying too much, paying all in cash, borrowing money to do it, diluting earnings for three or more years - You can do a lot of research for $11 billion. In general, it seems unlikely that the hepatitis-c market will develop in a way that makes the Gilead purchase of Pharmasset profitable from a Net Present Value perspective Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 9 Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer]

La paradoxe Sovaldi : cher mais «efficient». «Efficience» : rapport coût/résultat exprimé en «coût par année de vie» (QALYs) Etude médico-économique obligatoire en France depuis 2013 Un ratio C/E «acceptable» selon les normes britanniques ( 30.000/QALY) ou selon celle de l OMS (3 x PIB/tête) Mais Un coût actuel pour un bénéfice futur Un coût médicamenteux pour un bénéfice hospitalier Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 10 Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer]

Le Cas KADCYLA (trastuzumab emtansine) Indication : Traitement de 2 ème ligne (et +) cancer du sein métastatique HER2+ Comparateur : association lapatinib (TYVERB ) et capécitabine (XELODA ). RDCR: 200.000 /QALY ASMR : niveau II (un gain de survie de 6 mois environ pour une EV de 2 ans environ) Population cible : 2.250 patientes / an Tarification : «tarif de responsabilité»: 1.798 (100 mg) et 2.876 (160 mg) Conclusion : Prix sollicité => non efficient Prix CEPS => efficience douteuse même si < prix «européen» (soit 1.641, 100mg, et 2.626, 160 mg, au RU hors NHS) Tarif CEPS conforme àcelui qu obtient un produit avec une ASMR II

Une reprise du marché hôpital sous l effet des nouveaux traitements de l hépatite C Montant et croissance des achats hospitaliers en France (Prix réels) 2014 : Des achats hospitaliers (ATU et rétrocession incluse) de 7,429 Mds (prix réels) et de 9,20 Mds àprix catalogue en croissance de 20% Une forte croissance imputable aux produits de de l hépatite C. Hors anti-vhc, les achats sont estimés à 6,429 Mds (+3,5%) Un montant de la Liste en Sus (LES) estiméà40% environ (hors antiviraux systémiques) De nouvelles règles d inscription sur le liste en sus depuis février 2015 Sources: ANSM, «Analyse des ventes de médicaments en France en 2013», Juin 2014 LEEM 2015 et IMS Hospi Pharma, 2015

Malgré tout quelques raisons d espérer.. La concurrence GILEAD concurrence son propre produit avec HARVONI une combinaison de sofosbuvir (Sovaldi*) et de ledispavir qui remplace l association Sovaldi + autre trait pour le même prix que Sovaldi* seul Combinaison d Abbvie EXVIERA* et VIEKIRAX Les «biosimilaires» La révolution générique a permis d absorber le choc des innovations de début du siècle en oncologie notamment (thérapie ciblées) Une «révolution biosimilaire» est devant nous La politique publique Baisse des prix «Enveloppes spécifiques» Nouveaux modes de tarification Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 13 Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer]

La plupart des produits biologiques phares perdront leurs brevets d ici 2020 46% 38% 61% 78% 41% 80% Source: IMS MIDAS, MAT Q4/2010

Le premiers biosimilaires d anticorps monoclonaux lancés en 2014 démarrent fort Grace à des politiques de prix agressives les infliximab biosimilaires ont pris des parts de marché très significatives dans les premiers pays où ils ont été lancés Norvège Marché hospitalier Finlande Marché hospitalier Marchés évalués en unités Source : IMS Midas, Juin 2015

La Fixation des prix «Value Based Pricing» à la Française et Evaluation économique Tout médicament pris en charge par l assurance-maladie ou par les collectivités HAS (CT) Avis de prise en charge (SMR) Evaluation comparative (ASMR) Caractéristiques médicales Médicaments officinaux Liste en sus Rétrocession Prix revendiqué CEPS Avis d efficience HAS (CEESP) Prix fondé (entre autres) sur l ASMR

La maîtrise des dépenses de santé portent pour plus de 50% sur le médicament LFSS pour 2012 LFSS pour 2013 LFSS pour 2014 LFSS pour 2015 ONDAM 2,5% 2,7% 2,4% 2,1 % Déficit branche maladie 5,1 Mds 7,7 Mds 6,2 Mds PLAN D ECONOMIES 2,7 Mds 2,4 Mds 2,4 Mds 3,2 Mds Baisse de prix des médicaments et DM (ville) Maitrise médicalisée des prescriptions Autres mesures sur le médicament (grossistes, déremboursements, TFR, décote générique) Performance hôpital + rationalisation achats Efficience des produits de santé à l hôpital Ajustement des tarifs des biologistes et radiologues Réforme calcul indemnités journalières 835 M 875 M 680 M 550 M 550 M 605 M 600 M 400 M 225 M 485 M 395 M 314 M 440 M 425 M 150 M 140 M 460 M 260 M 155 M 130 M 150 M 150 M

Le marché français est récessif pour la 3 ème année consécutive 2014: Les ventes de médicaments en France ( CAPFHT, Mds ) 2014: Contribution à la croissance en valeur 2014: Contribution à la croissance en unité Source : IMS Health LMPSO CMA Décembre 2014

Le Cas Sovadi : La solution française Prix réglementé et Enveloppe fermée W + (20% et +) => 70% W + 10%-20% => 60% W +10%=> 50% Enveloppe fermée avec reversements progressifs limités à 15% du CA HT et hors remises Mécanisme approuvépar les parlementaires qui a diminué la pression médiatique autour du prix de Sovaldi Un montant raisonnable compte tenu du prix des produits et de la population cible W 2014 : 450 M 2015 : 700M (PHFT net de remises) Mais Un mécanisme rigide et difficilement reproductible Ne règle pas le problème des nouveaux produits innovants et chers

Les antiviraux de l enveloppe W Le Marchédes AAD (UCD) au 31 Mars 2015 ANTIVIRAUX D ACTION DIRECTE INCIVO* (Janssen) (1) SOVALDI* (Gilead) (2) DAKLINZA* (BMS) (2) OLYSIO* (Janssen) (2) HARVONI* (Gilead) (2) EXVIERA* (Abbvie) (2) (3) VIEKIRAX* (Abbvie) (2) (3) NUCLEOSIDES (ribavirine) COPEGUS* (Roche) et génériques (1) REBETOL* (MSD) et génériques (1) IMMUNOSTIMULANTS (interférons) PEGASYS* (Roche) (2) VIRAFERONPEG* (MSD) (2) (1) SS et Coll. (2) Coll. (3) ATU. Pas lancés au 31/05/2015 Achats hospitaliers sauf Incivo* ville + hôpital

Les nouveaux mode de fixation des prix «Accords de Partage du Risque» (RSA) L objectif Gérer l incertitude sur le bénéfice au moment de la mise sur le marché Incertitude sur les dosages, le nombre de prises, l efficacité en vie réelle, le coût, etc. Les Modalités Prix ou prise en charge provisoires ex ante Une clause de révision de prix ou de remboursement ex-post en fonction d un résultat clinique ou économique Un instrument d observation et de mesures des résultats Accord Velcade (Bortezomib) au R-U (2007) Prise en charge de Velcade* dans le myélome refusée par le NICE en 2006 car non coût-efficace ICER de 33.000 à 107.000 Protestation de l association Myeloma UK Accord fondé sur la réponse totale ou partielle au traitement des patients : si réponse partielle ou totale, le NHS paye le produit, si insuffisance de réponse clinique le laboratoire rembourse le NHS Réponse définie comme une réduction >=50% ou plus de la protéine M sérique Question : quel «partage» du risque?

Les nouveaux mode de fixation des prix «Accords de Partage du Risque» (RSA) Les Questions Des accords complexes à implanter (indicateurs cliques) Les Accords Prix-Volumes sont-ils des RSA? Une méthode pour contourner les avis négatifs du NICE? Généralisation au RU sous le nom de Patients Access Schemes (PAS) et intégration au PPRS (2009) Forte dépendance du contexte institutionnel Partage du risque ou transfert du risque? Gestion de l incertitude ou paiement àla performance? La Clause médicaments orphelins de l accord cadre du 05/12/2012 (art.10bis) Eligibles : Médicaments orphelins dont le coût par patient > 50K Le CEPS accepte le prix européen En contrepartie, si le nombre de patients > nombre estimé, prise en charge gratuitement des patients supplémentaires CA forfaitairement limité Gestion de l'incertitude sur la taille de la population cible

Les nouveaux mode de fixation des prix «Differential pricing» Avantages Ajustement des prix aux conditions économiques locales Une mesure de justice sociale internationale (Procès de Prétoria en 1999) : accès au traitement dans les pays pauvres Mesure de prévention contre des mesures de régulation plus dures Inconvénients Stratégie de pénétration des firmes internationales (monopole «discriminant») Peut pénaliser la production locale Réticences de plus en plus grandes des opinions publiques des pays riches (USA) Encourage le commerce parallèle 6/29/2015

Les nouveaux mode de fixation des prix «Differential pricing» Rabais sur Herceptin and Mabthera Access granted Lincene obligatoire sur Nexavar Generic entry allowed Roche a décidé des baisses de prix locales sur Herceptine and MabThera Un partenariat avec une firme locale Emcure (accord de comarketing) Une stratégie explicite de prix différenciés Differential pricing allowed the local brand to be available at a significantly reduced price enabling greater access to those in need. We are considering this approach as part of our strategy for various emerging markets (Roche spokesperson) Bayer disposait d une position monopolistique avec son anticancéreux Nexavar «Indian Patents Act» : licence obligatoire après 3 ans pour les produits sont jugés «unaffordable» dans des indications avec risque vital Mars 2012 : le génériqueur Natco autorisé à produire une version générique de Nexavar Ce générique de Nexavar disponible à ~$175 comparé à ~$5,500 pour le produit original Source: Guardian, Reuters 29/06/2015

Prix du médicament et Ethique : Existe t il un«juste prix» du médicament? Le «juste prix» une notion à laquelle il est fait fréquemment référence dans le débat public sur le prix du médicament La science économique moderne réfute ce concept qui appartient à la période préscientifique de l économie où l analyse des phénomènes sociaux relevaient de sciences «morales et politiques» La notion renvoi à deux précurseurs célèbres : Aristote et Saint Thomas d Acquin Aristote : Distinction célèbre entre «Oeconomia» l administration de maison ( oikos») art de bien gérer sa «maison» et la «Chrématistique» : science de l acquisition des richesses St Thomas d Acquin : Distingue le «commerce de nécessité» et le «commerce de gain» Condamnation de l usure et du prêt à intérêt Un «prix juste» : somme d éléments objectifs (coût du travail) et d éléments subjectifs (récompense des efforts, besoins des parties) Le prix juste au sens de l école scolastique : un prix frugal qui couvre la satisfaction naturelle des besoins sans objectif d enrichissement ou d accumulation des richesses

Prix du médicament et Ethique : Deux conceptions d un «juste prix» Le juste prix défini par son contenu Approche duale : prix /«valeur» Le prix comme expression phénoménologique d une valeur intrinsèque inconnue La valeur s oppose au prix comme la réalité à l apparence Le passage de la «valeur» au «prix» dépend de facteurs institutionnels ou conjoncturels (par ex. spéculation) Les écarts persistants prix/valeur comme source de déséquilibres Economique : «bulles» Morale : des prix «faux» Concept : «vérité des prix» Le juste prix défini par son processus d élaboration Le prix comme construction sociale, sans autre expression transcendante Le prix s objectivise dans la transaction où il résulte de l accord des parties Le prix sera juste si le «bargaining» est juste Le marché concurrentiel «pur» répond à ces critères (par définition) Un accord entre régulateur et régulés le supplée dans les cas où le marché ne fonctionne pas Approche de type contractualiste Concept : «équité des prix»

Conclusion La tension sur les prix est un phénomène mondial et structurel Elle est liée A des changements technologiques A une évolution des modèles d innovation thérapeutique à des bouleversements des modes de financement de l innovation Les questions posées sont économiques mais aussi éthiques Des facteurs de détente existent néanmoins Biosimilaires Concurrence Les gouvernements ont des réponses locales plus ou moins efficaces Régulation et encadrement des prix Transparence des modes de fixation des prix Nouveaux schémas tarifaires Plus une mutation qu une menace.. Fixed Date [via Insert tab > Header & Footer] Presentation Title [via Insert tab > Header & Footer] 27