Médicaments anticancéreux et sujet âgé François Lokiec Centre René Huguenin Saint-Cloud Cycle cellulaire Synthèse de l ARNm et des protéines Synthèse de l ADN G1 S G0 M G2 Synthèse de l ARNm et des Protéines (suite) Phase de mitose 1
Médicaments anticancéreux classiques Interactions directes avec l'adn Réactions chimiques (agents alkylants) Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants) Interactions indirectes avec l'adn En amont Inhibition de la synthèse Antimétabolites Inhibition enzymatique (topoisomérases) En aval Formation du fuseau Protéines enzymatiques Mécanismes d action des antifolates 2
Mécanismes d action des inhibiteurs de la topoisomérase I 3
Mécanismes d action des agents intercalants Mécanismes d action des agents alkylants 4
Mécanismes d action des agents scindants Mécanismes d action des agents antimitotiques En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche Lors de l anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. X inhibition par les taxanes 5
Médicaments anticancéreux Mécanismes d action et cycle cellulaire Alkylants Anthracyclines Bléomycine G1 S Antimétabolites Alkylants Anthracyclines Bléomycine G0 M G2 Alkylants Bléomycine Anthracyclines Poisons du fuseau 6
Classe des médicaments ciblées Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714 727 (September 2006) doi:10.1038/nrc1913 Les anticorps I 7
Les anticorps II V L : variable léger, V H : variable lourd, C L : constant léger, C H : constant lourd, CDR : déterminant complémentaire Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714 727 (September 2006) doi:10.1038/nrc1913 Mécanismes d action des anticorps Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714 727 (September 2006) doi:10.1038/nrc1913 8
Comparaison des mécanismes d action des anticorps et des petites molécules L1, L2 : ligand-binding domains CR1, CR2 : cystein-rich domains Y : reste tyrosine Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714 727 (September 2006) doi:10.1038/nrc1913 Introduction Les médicaments anticancéreux ont une marge thérapeutique très étroite. 9
Modifications physiologiques liées à l âge Diminution de : - Acidité gastrique - Sécrétions gastro-intestinales - Absorption intestinale - Masse hépatique, métabolisme et flux sanguin - Protéines (albumine) - Volume d eau du corps - Filtration glomérulaire avec augmentation de la réabsorption tubulaire - Fibres cardiaques avec baisse de la fonction de réserve - Élasticité pulmonaire - Neurones cérébraux, flux sanguin cérébral et conduction nerveuse périphérique - Fonction immunitaire Facteurs influençant l activité d un médicament Distribution Métabolisme Excrétion Volume de distribution Chimie Urinaire Fixation protéique Lieu 1- Filtration glomérulaire Fixation tissulaire Vitesse 2- Sécrétion tubulaire Transport trans- Saturabilité du 3- Réabsorption tubulaire membranaire système 4- Clairance rénale Cycle entéro-hépatique Compétition Biliaire Inhibition Fécale Activation Pulmonaire Peau 10
Activité et élimination des principaux agents anticancéreux I Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement cancéreux molécule mère métabolites de dose Antimétabolites Méthotrexate Oui Oui Rénale Oui 5-Fluorouracile Non Oui Hépatique Oui Aracytine Non Oui Hépatique Non Fludarabine Non Oui Rénale Oui Agents Alkylants Oxazaphosphorines Non Oui Rénale Oui Chlorambucil Oui Non Rénale? Melphalan Oui Non Rénale Oui Thiotépa Oui Oui Rénale? Nitrosourées Oui Oui Rénale? Dérivés du platine Cisplatine Oui Oui Rénale Oui Carboplatine Oui Non Rénale Oui Oxaliplatine Oui Non Rénale Oui Antibiotiques Anthracyclines Doxorubicine et Oui Oui Biliaire Oui Daunorubicine Idarubicine Oui Oui Rénale? Anthracènediones Mithoxanthrone Oui Non Biliaire Oui Mitomycine C Oui Non Rénale Non Activité et élimination des principaux agents anticancéreux II Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement cancéreux molécule mère métabolites de dose Dérivés naturels Epipodophyllotoxines Etoposide Oui Non Biliaire et Rénale Oui Téniposide Non Non Biliaire et Rénale Non Vinca Alcaloïdes Vincristine Non Oui Biliaire Oui Vinblastine Non Oui Biliaire Oui Vindésine Non Oui Biliaire Oui Vinorelbine Non Oui Biliaire Oui Taxanes Paclitaxel Oui Non Biliaire Non Docetaxel Oui Non Biliaire Non Hydroxyurée Oui Non Rénale? 11
Principales causes de polychimiothérapie chez le sujet âgé Essentiel Santé : Les personnes âgées consomment beaucoup de médicaments. Peut-on parler de surmédication? Professeur Claude Jeandel : Le terme de polymédication est préférable à celui de surmédication car un grand nombre de patients de plus de 65 ans présentent très souvent de nombreuses maladies. Une récente enquête réalisée en Lorraine a révélé que les femmes de plus de 65 ans recevaient un peu plus de médicaments que les hommes de la même tranche d'âge. Cette étude, qui a porté sur 1500 ordonnances, a démontré que 49,2 % des ordonnances prescrites pour des femmes et 44,6 % de celles prescrites pour des hommes comportaient cinq médicaments ou plus (7 % des ordonnances contenaient même plus de 10 médicaments!). L'omnipraticien rédige la majorité des prescriptions (9 cas sur 10). On peut considérer qu'il y a polymé-dication au-delà de quatre médicaments différents par jour. En effet, les risques d'interactions médicamenteuses et de mauvaise observance augmentent notablement à partir de cinq médicaments pris simultanément. Conséquences de cette «Poly/Surmédication» Les facteurs incriminés dans la survenue des accidents iatrogènes chez les personnes âgées sont multiples : polypathologie, polymédication, baisse de la fonction rénale pour l'élimination des médicaments, altérations des fonctions sensorielles et cognitives, rareté des essais thérapeutiques en gériatrie, mode d'administration inadéquat... A cela s'ajoutent les propres comportements des personnes âgées vis-à-vis des médicaments et notamment l'automédication, l'inobservance des traitements prescrits et leur mésusage. C'est d'ailleurs sur ces derniers facteurs que l'union régionale des caisses d'assurance maladie (Urcam) de Franche-Comté a choisi d'agir pour limiter la survenue d'accidents iatrogènes souvent invalidants dans la population âgée. Source 12
Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux I Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet Azathioprine Allopurinol Azathioprine M Azathioprine T Carmustine Cimétidine Carmustine M Myélosuppression Chlorambucil Phenylbutazone Déplacement de Chlorambucil T la liaison protéique Cisplatine Probénécide Clairance Cisplatine T Cisplatine Thiosulfate de sodium Formation de Rénal F complexes Cyclophosphamide Allopurinol Cyclophosphamide Myélosuppression ou clairance des métabolites Cyclophosphamide Chloramphénicol Cyclophos- Cyclophosphamide M phamide A Cyclophosphamide Phénobarbital Cyclophos- Pas de changephamide M ment Cyclophosphamide Phénytoïne Phénytoïne M Phénytoïne T Cytarabine Tétrahydrouridine Cytarabine concen- Myélotoxicité trations Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux II Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet Doxorubicine Phénobarbital Doxorubicine M Doxorubicine A 5-Fluorouracil Cimétidine 5-FU ASC 5-FU T Hexaméthyl- Cimétidine Hexaméthyl- Hexaméthylmélamine mélamine M mélamine T Hexaméthyl- Phénobarbital Hexaméthyl- Hexaméthylmélamine mélamine M mélamine A Melphalan Ciclosporine Inconnu Rénal T Mercaptopurine Allopurinol Mercaptopurine M Mercaptopurine T Mitomycine C Tamoxifène Inconnu Anémie hémolytique Procarbazine Sympathomimétiques Procarbazine est une Augmentation de la IMAO toxicité de ces mo- Antihistamines lécules Phénothiazines Procarbazine Antidépresseurs Libération des ami- Crise hypertensive tricycliques nes sympathomimétiques 13
Le chef de file des antifolates : le méthotrexate (MTX) Le Méthotrexate Connu depuis la fin des années 40. D abord utilisé par voie orale à doses faibles puis par voie intraveineuse à doses de plus en plus élevées. Il existe des antidotes aux actions du méthotrexate. 14
Mécanisme d action du méthotrexate Mécanisme d action des antagonistes du méthotrexate 15
Principales toxicités du MTX aux doses moyennes ou fortes Toxicité digestive. Toxicité hématologique. Toxicité rénale. Toxicité hépatique. Toxicité neurologique. Alimta = Antifolate multicible (Lansiaux et al, 1999) 16
Alimta - transport membranaire RFC RFC = Reduced Folate Carrier Low ph route PEMETREXED Folate receptors FRα and FRβ PEMETREXED + Glu FPGS PEMETREXED - Glu n MRPs Out Cell Membrane In THF cofactors (Goldman et Zhao, 2002) Alimta - polyglutamates et activité K i (nm) Compound Thymidylate Synthase rmgarft rhdhfr AICARFT 10-CHO-THF Synthetase Pemetrexed 109 9.300 7.0 3.580 364.000 Pemetrexed-glu 3 1.6 380 7.1 480 25.000 Pemetrexed-glu 5 1.3 65 7.2 260 1.600 (Goldman et Zhao, 2002) 17
Alimta polyglutamates et rétention cellulaire (Goldman et Zhao, 2002) Étude des médicaments anticancéreux administrés par voie orale 18
Questions «classiques» L efficacité est-elle comparable à celles des agents injectables? La tolérance de ces agents est-elle meilleure? Le traitement par voie orale est-il toujours souhaitable? Ces traitements peuvent-ils être facilement conduits en pratique quotidienne? Administration per osversus iv ORALE I.V. Comprimés ou gélules Désintégration Solubilisation Particules Résidu non solubilisé Tube VARIABILITÉ digestif Nourriture, Génétique, Médicaments associés, Autres facteurs Liquide GIT Non absorbé Métabolisme Absorption Foie Tissus Distribution Veine Fraction disponible (Biodisponibilité) Métabolisme 19
Caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments administrés par voie orale 1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. 20
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. Biodisponibilité absolue La biodisponibilité absolue est la fraction de médicament qui pris par voie orale est réellement absorbée et se retrouve dans la circulation générale. On calcule le facteur F, facteur de biodisponibilité absolue 21
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. Linéarité pharmacocinétique AUC s AUC B >>2 x AUC A AUC B =2 x AUC A AUC B <<2 x AUC A AUC A Dose Dose A Dose B = (Dose A) x 2 22
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. Reproductibilité de l exposition Un patient qui reçoit plusieurs cures aura-t il toujours la même réponse pharmacocinétique c est à dire toujours la même fraction de médicament absorbée? 23
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. Variabilité inter-individuelle Tous les patients qui reçoivent la même dose de médicament ont-ils la même fraction qui entre dans la circulation générale? 24
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. Voie métabolique, profil métabolique Concentrations moyennes 10000 1000 Concentrations (ng.ml -1 ) 100 10 1 3 H-Navelbine iv (25 mg/m²) 10000 1000 Concentrations (ng.ml -1 ) 100 10 1 3 H-Navelbine per os (60 mg/m²) 0 24 48 72 96 120 144 168 0 24 48 72 96 120 144 168 Temps (h) Temps (h) Radioactivité totale Hydroxy-Vinorelbine 1 Vinorelbine inchangée Hydroxy-Vinorelbine 2 4-O-Deacetyl-Vinorelbine Desmethyl-Vinorelbine Epoxy-Vinorelbine 20-OH -Vinorelbine 25
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. Relation PK/PD Relation entre un paramètre pharmacocinétique (PK) et un effet pharmacodynamique (PD) 26
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements Quels sont les effets «extérieurs» sur l absorption des formes orales 27
UFT UFT est un mélange de ftorafur + uracil en proportion molaire de 1:4 Cytochrome P-450 (2A6) UFT - Voies d activation FUrd TP Spontanée 5-FU FUMP FUDP FUTP F-RNA ARN FdUrd FdUDP TGF Uracile DPD FdUMP UFT dump Complexe ternaire TS dtmp dttp ADN 5,10-CH 2 FH 4 F-β-Alanine, etc 28
UFT - Double modulation - Supplémentation en AF - Inhibition de la DPD Action renforcée sur TS Bénéfice pharmacocinétique Diminution de la variabilité pharmacodynamique B. Damle et al CCR 2001 29
B. Damle et al CCR 2001 La voie des cellules souches tumorales 30
Voie Sonic Hedgehog Sonic Hedgehog Sonic Hedgehogette 31
Voie Sonic Hedgehog Le cholestérol de la membrane plasmique permet la fixation de Shh sur la partie N terminale de PTC1 32
Première molécule anti Sonic hedgehog The Lamb and the Flower The sheep, born in Idaho, were a victim of the wild corn lily (inset). This flower (veratrum californicum) contains a potent chemical called cyclopamine that was eaten by the lambs' mother, causing a birth defect. The chemical caused lambs to be born with a single eye and a malformed brain, but now it is serving as the blueprint for new cancer drugs. 33
Fig. 1 External anomalies. Proboscis (P) is situated above a single eye slit (S). Alternating polydactyly (arrowheads) occurs on the left hand and right foot. The ears are low set (LS). D. Situ et al J. Anat. (2002) 200, pp431 438 34
Cancer Drug Behind Cyclops Birth? CHENNAI, India -- Medical staff who helped deliver a one-eyed child born here last week believe the mother may have been given an experimental anti-cancer drug, according to an internal hospital report seen by Wired News. Nouveaux dérivés de la cyclopamine comme molécules anti Sonic hedgehog 35
Rubin and de Sauvage Nature Reviews Drug Discovery 5, 1026 1033 (December 2006) doi:10.1038/nrd2086 36
Nouvelle molécule anti Sonic hedgehog Infinity/AstraZeneca 37