Dimensions cliniques de schizophrénie

Capacité Gérontologie Toulouse 2.04.15 Troubles psychotiques: cadres nosographiques Troubles d'allure "psychotique" de la personne âgée : Clinique et principes de traitement Schizophrénie vieillie rapports avec le vieillissement? «Late-onset» (40-60 ans) et «very late onset» (>60 ) schizophrenia Entité autonome ou diagnostic tardif? Dr Michel BENOIT Clinique de Psychiatrie et de Psychologie Médicale Pole des Neurosciences Cliniques Hôpital Pasteur, CHU de Nice Troubles psychotiques non schizophréniques PHC, délires interprétatifs... Symptômes psychotiques au cours d affections neuropsychiatrique M. d Alzheimer et mal. apparentées, troubles de l humeur... 1. Evolution de pathologies psychotiques de l adulte Dimensions cliniques de schizophrénie Schizophrénies Troubles bipolaires avec manifestations psychotiques (ex. manie délirante) Troubles délirants «alcooliques» Tendance à l atténuation des symptômes productifs avec l âge Baisse de fréquence des récidives Récidives moins sévères Enkystement des délires, association à troubles de l humeur Signes déficitaires souvent au premier plan Dimension productive (+) - Délire - Hallucinations - Comp. perturbateur - Désorganisation - Catatonie Dimension cognitive - Tr. attention - Mémoire - Tr. exécutifs Fonctionnement Qualité de vie - Relations interpersonnelles - Attention à soi - Travail - Famille Facteurs ajoutés - Abus de substances - Hygiène de vie - Comorbidités somatiques - Iatrogénie, effets indésirables Dimension négative (-) - Emoussement affectif - Alogie - Avolition - Anhédonie - Retrait social Dimension affective - Dépression - Anxiété - Stigmatisation vécue - Perte d espoir - Suicidalité

Evolution spontanée de schizophrénie EVOLUTIONS DIVERSES... La prévention des rechutes reste un objectif prioritaire Ciompi, BJP, Schizophrenia Bull, 1980 CLINIQUE DE LA SCHIZOPHRÉNIE VIEILLIE Symptômes négatifs Diminution ou rémission de dimension positive moins de comportements impulsifs ou agressifs enkystement du délire ou fluctuations Accentuation des symptômes négatifs, des déficits cognitifs, fonctionnels Facteur pronostique central Mais hétérogénéité selon lieux et modes de vie, facteurs externes 25 à 50% des schizophrènes âgés ont S. négatifs prédominants, selon le type d évolution (continu ou épisodique) mais les patients suivis ont moins de S. négatifs avec âge (60% de rémission dans cohortes NYC) Confusion possible avec symptômes dépressifs, conditions de vie, effets indésirables... Jeste, Act Psych Scand, 2003 Diwan et al, Am J Geriatr Psych, 2007

Déficits cognitifs dans schizophrénie D APRÈS LES ÉTUDES LONGITUDINALES Mémoire Apprentissage Fonctions exécutives Attention Langage - Pensée Comportements orientés Déficit rappel de mots, taux d oublis augmenté Planification, résolution de problèmes, poursuite des buts Doubles tâches, attention soutenue Compréhension de sens, construction du discours, troubles du cours de la pensée Motivation, initiative et affects reliés Les déficits cognitifs des patients schizophrènes sont relativement stables avant 65 ans. Il existe un sous-groupe de patients schizophrènes qui évoluent au-delà de 65 ans vers un état démentiel nécessitant le placement en institution. Ces résultats sont compatibles avec un modèle de détérioration cognitive progressive, sous l influence de co-facteurs indépendants de l histoire de l affection EVOLUTION LONGITUDINALE Les performances cognitives sont significativement plus altérées chez les patients en institution / patients dans la communauté Mais peu de données sur la chronologie des déficits Manque d autres données fonctionnelles Le déclin n est pas homogène Le déclin n est pas linéaire Il existe des points de bascule à certains âges SCHIZOPHRÉNIE ET DÉMENCE: DONNÉES NEUROPSYCHOLOGIQUES Performances d apprentissage verbal comparables, pas de profil «hippocampique» dans schizophrénie Fonctions exécutives, dénomination, langage, praxies, visuo-spatiales relativement plus altérées dans schizophrénie Moindre taux de progression de la démence chez schizophrènes

SCHIZOPHRÉNIE ET DÉMENCE: DONNÉES NEUROPATHOLOGIQUES SCHIZOPHRÉNIE ET DÉMENCE Pas de prévalence supérieure des lésions dénérative, par exemple: 10 % ont des lésions de la maladie d Alzheimer, 10 % ont des lésions vasculaires (# pop générale) 10 % ont des anomalies neuropathologiques non classables 70 % n ont pas d anomalies neuropathologiques typiques d une atteinte neurodégénérative La démence des patients schizophrènes n est pas de type Alzheimer. Interaction entre vieillissement, anomalies cognitives, lésions préexistantes, déprivation sociale, dépression... et modes de prise en charge CONSÉQUENCES DES DÉFICITS COGNITIFS ET DES COMPÉTENCES SOCIALES Mauvaise adaptation aux situations sociales Mauvaise insertion, voire exclusion Stigmatisation Mauvaise prise en compte des besoins personnels (dont santé) compliance diminuée comorbidités somatiques Institutionnalisation < > dépendance accrue Baisse de la qualité de vie (+ dépression) Mortalité prématurée Schizophrénie: objectifs à long terme 1. Prévenir la rechute, même tardive. Maintien traitement efficace à long terme Eviter effets indésirables précoces et tardifs endocriniens, métaboliques neurologiques: dyskinésies, parkinsonisme Maintien du traitement, mais pas de consensus sur posologies Maintenir alliance avec le patient, la famille, et le réseau des professionnels sociaux et de santé. 16

Schizophrénie: objectifs à long terme (2) 2. Amélioration de la qualité de vie. Rémission fonctionnelle et perçue par le patient Limiter les handicaps cognitifs, sociaux, relationnels Eviter les effets secondaires, source de mauvaise observance tardive neurologiques métaboliques 3. Prévention des conséquences psycho-sociales Travail en réseau et avec aidants Écueils liés à la prescription de NL chez l âgé Sensibilité accrue aux médicaments Hétérogénéité des réponses liée au vieillissement Évènements indésirables (fréquents, intenses, à des doses plus faibles) Incidence accrue de pathologies comorbides Risque d interactions médicamenteuses Difficultés diagnostiques Évolution des troubles psychiatriques mal connue 17 Motifs de changements du traitement Produit Réponse symptomatique inadéquate Absence de rémission fonctionnelle Effets secondaires gênants Doses Absence de consensus Maintien de dose initiale si bien tolérée Doses plus faibles envisageables après longue période de rémission 2. Tr. psychotiques fréquemment d apparition tardive (>35 ans) Délires paranoïaques Psychose hallucinatoire chronique Paraphrénie Illusion des sosies de Capgras, délire de négation d organes (Cotard), parasitose d Ekbom > Pas de recommandations spécifiques 19

Délires paranoïaques Psychoses délirantes non dissociatives Des types comportementaux divers Délires passionnels (jalousie, érotomanie, revendications) plutôt agressifs Délires d interprétation (Sérieux et Capgras) Délire sensitif de relation (Kretschmer) plutôt dépressifs Adaptation globale longtemps conservée Souvent exacerbation symptomatique d une personnalité avec des traits paranoïaques Autonomie longtemps conservée Psychose hallucinatoire chronique mais évoluent souvent sur un mode schizophrénique Paraphrénie confabulante Illusion des sosies de Capgras, délire de négation d organes (Cotard), parasitose d Ekbom > Pas de recommandations spécifiques Syndromes psychotiques d une autre affection neuro-psychiatrique 3. Tr. psychotiques accompagnant une détérioration cognitive délire de négation d organes (Cotard), parasitose d Ekbom syndrome de Charles Bonnet > Pas de recommandations spécifiques hormis prise en charge de pathologie originelle Maladie d Alzheimer Délire de préjudice, hallucinations visuelles plus en fin d évolution Démence à corps de Lewy Hallucinations visuelles Précises, détaillées, récidivantes Troubles «psychotiques» dans 60% des cas Démences fronto-temporales Hypocondrie délirante, plaintes bizarres, signes négatifs (retrait, apathie) Rares hallucinations Démences vasculaires ou mixtes Délire plus fréquent Hallucinations fréquentes

Individualisation des SCPD Symptômes Comportementaux et Psychologiques de la Démence 64% des patients ayant une détérioration cognitive ont au moins un SCPD Plurifactoriels, physiopathologie mal connue troubles de la perception, du contenu des pensées, de l humeur, des comportements Composante et non conséquence de la maladie ==> Symptômes neuropsychiatriques IPA 1996, 2002 70" 60" 50" 40" 30" 20" 10" 0" Fréquence SCPD (REAL-FR) 63,5" MMSE21-30" MMSE 11-20" 47,9" 44,3" 44,3" 46,3" 42,7" 36,9" 32,8" 28,3" 29,8" 24,7" 25,0" 24,3" 20,5" 13,3" 14,7" 13,5"12,9" 10,5" 10,2" 5,7" 7,8" 9,8" 4,5" délire" hallucinations" agitation" dépression" anxiété" euphorie" apathie" désinhibition" irritabilité" comp. Mot. Aberr." sommeil" appétit" Benoit et col, Presse Med, 2003! Délire Quels symptômes psychotiques? Thèmes récurrents «ce n est pas ma maison» «on m a volé des choses» (20-43% des sujets) «on m a abandonné» «on m a trompé» «ce n est pas ma femme (mari)» Idées d infidélité Hypocondrie Intensité inversement proportionnelle à la dégradation cognitive Comportements bizarres Amassement d objets sans utilité (Diogène) Solitude ou méfiance excessive Passion soudaine pour les animaux

Hallucinations Types Plus souvent auditives, ou à type d illusions Visuelles dans 30% des cas, illusions de présences étrangères Olfactives, cénesthésiques Troubles de l identification (4-17 %) des autres, de soi, d évènements de l actualité Facteurs favorisants Déprivations sensorielles (T. visuels++) Démences (20% des MA, 80 % des Corps de Lewy) Syndromes confusionnels isolés ou associés Troubles délirants de l identification Types de perceptions erronées Sujets familiers >>> étrangers (ex: intermétamorphose) Mauvaise interprétation d un événement extérieur Mauvaise identification de soi-même (miroir) Formes particulières Syndrome de Capgras = S. des imposteurs (double) Syndrome de Frégoli = imposteurs malveillants Conséquences comportementales Agitation Cris anxiété sous-jacente ++ Déambulations Anxieuses, répétitives (Syndrome de Godot) Fugues secondaires Désinhibition Impulsivité Perte des convenances sociales, du sens moral

Prédicteurs Conséquences fonctionnelles Déclin Cognitif Modèles non ajustés pour déficit cognitif Déclin fonctionnel Mise en institution Décès RR (95% CI) RR (95% CI) RR (95% CI) RR (95% CI) Délire 1,91 (1,41-2,60) 1,90 (1,41-2,54) 1.63 (1.26-2.12) 0.86 (0.65-1.13) Hallucinations 2,08 (1,41-3,07) 2,55 (1,80-3,62) 1.94 (1.40-2.70) 1.52 (1.08-2.15) Diag diff: S. psycho-organiques Confusion Encéphalites Epilepsie AVC Tumeurs cérébrales Hydrocéphalie Hallucinose: syndrome de Charles Bonnet Malvoyance + déficit cognitif Modèles ajustés Délire 1,50 (1,07-2,08) 1,41 (1,02-1,94) 1.05 (0.79-1.40) 0.83 (0.61-1.12) Hallucinations 1,62 (1,06-2,47) 2,25 (1,54-3,27) 1.60 (1.13-2.28) 1.49 (1.03-2.14) Scarmeas et al, Arch Neurol. 2005;62:1601-1608 Neuroleptiques et voies dopaminergiques Blocage dopaminergique sous-cortical Effets recherchés Réduction délire et hallucinations Réduction agitation Effets indésirables Signes extrapyramidaux (dystonies, dyskinésies, parkinsonisme) Signes endocriniens (hyperprolactinémie) Signes végétatifs (Tr. Régulation thermique)

Des neuroleptiques aux antipsychotiques atypiques Profils pharmacologiques Neuroleptiques Diminution DA mésolimbique, nigrostriée Peu ou pas d actions au niveau préfrontal ou limbique Précliniques Efficacité comparable aux NL Absence de catalepsie Absence d up-regulation D2 Absence de blocage de dépolarisation des neurones DA (ATM) en chronique Critères d atypicité Action sur autres récepteurs, et autres régions que ss-cortex Cliniques Efficacité sur signes productifs,négatifs primaires, cognitifs Limitation s. extra-pyramidaux Absence relative de dyskinésies tardives Limitation hyperprolactinémie D1 D2 D3 D4 5-HT2A 5-HT1A α-1 α-2 H1 m1 Clozapine ++ ++ ++ ++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ Amisulpride - +++ +++ - - - - - - Olanzapine +++ +++ ++ +++ +++ - +++ ++ +++ +++ Rispéridone + +++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ + - Seroquel + ++ + - ++ + +++ + +++ _ Sertindole +++ + Sulpiride - +++ + ++ +++ +++ +++ + +++ + + +/- - - - - - - Ziprasidone +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ + + - Zotépine +++ +++ +++ Richard et al, 97 Relation profil pharmacologique-effets cliniques Effets thérapeutiques Hypothèses d amélioration efficacité-tolérance Action antipsychotique Action anxiolytique Action antidépressive Sialorrhée Sédation Tachycardie Énurésie Hypotension orthostatique Constipation Nausées Prise de poids Dysrégulation thermique Sécheresse buccale Troubles accomodation Vertiges, céphalées agranulocytose Antag. D2, D3, D4, D1, 5-HT2 Antag. 5-HT2? Antag. 5-HT2, 5-HT3, D3, α-1, α-2 Effets indésirables Augmentation turn-over acétylcholine Antag. α-1 et H1 Antag. α-1 Antag. α-1 Antag. α-1 Antag. muscarinique Antag. H1 Antag. H1 Antag. D1 et D2 Antag. muscarinique Antag. muscarinique Toxicité clozapine (ou dérivé) ou R immunologique Posologie adaptée à un blocage dopaminergique D2 optimal Contrôle balance sérotonine-dopamine Action modulée sur récepteurs dopaminergiques Faible affinité D2 Action sur autres récepteurs dopaminergiques (D3, D4)

Paramètres pharmacocinétiques Absorption Diminution de la mobilité gastrique et intestinale Mobilité épithéliale ralentie Réduction de la circulation sanguine intestinale Distribution Augmentation de la masse graisseuse Diminution de l albuminémie Métabolisme Diminution du métabolisme hépatique Malnutrition Carence en vitamines et minéraux Élimination Fonctions rénale et hépatique Paramètres pharmacodynamiques Hypothèses: Modification des taux de neurotransmetteurs Diminution des récepteurs Vulnérabilité du système nerveux central aux psychotropes ++ Écueils liés à la prescription de NL chez l âgé Effets adverses potentiels Sensibilité accrue aux médicaments Hétérogénéité des réponses liée au vieillissement SEP Effets anticholinergiques Dyskinésie tardive Évènements indésirables (fréquents, intenses, à des doses plus faibles) Incidence accrue de pathologies comorbides Risque d interactions médicamenteuses Difficultés diagnostiques Évolution des troubles psychiatriques mal connue Sd métabolique Prescription d un NL Sd hyperkinétique Augmentation de l intervalle QTc Sédation Hypotension orthostatique Seulement 20% de bénéfice par rapport au placebo hors schizophrénie

Le syndrome métabolique 1. Adaptation posologie Au moins trois critères suivants : Une obésité abdominale Un taux de TG > à 150 mg/dl Une fraction HDL du cholestérol abaissée Une PA > à 130/85 ou un tt antihta Une glycémie > 110 mg/dl ou un tt hypoglycémiant Excès de blocage dopaminergique «Fenêtre optimale» blocage dopaminergique S. Agé S. jeune Prévalence de 40% chez les schizophrènes Insuffisance de blocage dopaminergique Posologie 2. Antagonisme conjoint DA/5-HT2 Sérotonine inhibe normalement transmission dopaminergique Si inhibition sérotoninergique (par 5-HT1A agonistes ou 5-HT2 antagonistes) Diminution des signes neurologiques Amélioration signes négatifs Prescription des antipsychotiques chez la personne âgée Mais limites Action limitée avec augmentation de posologie Plus faible antagonisme relatif D2 = facteur essentiel (Meltzer) Les antagonistes spécifiques 5-HT2 ne sont pas antipsychotiques

Neuroleptiques Antipsychotiques atypiques Efficacité variable Ne diminuent pas durée d évolution, seulement l intensité Risques: effets secondaires Symptômes extra-pyramidaux ++ Dyskinésies précoces et tardives, même à doses faibles >> chutes, détresse respiratoire, fausses routes, discours incompréhensible Hypotension, sédation >>> chutes Accentuation du déclin cognitif (anticholinergiques..) CI formelle dans démences à corps de Lewy et Parkinson Interactions médicamenteuses Clozapine, Olanzapine, Rispéridone, Quétiapine Efficacité multidimensionnelle Symptômes positifs et négatifs Symptômes thymiques associés Préservent mieux fonctions cognitives Moins d effets secondaires neurologiques et d effets anticholinergiques Sédation et hypotension orthostatique (selon dose) Pancrazi 1999; Bridges-Parlet, 1997; Mc Shane 1997 PSYCHOSES VIEILLIES (Schizophrénies, troubles bipolaires (AMM) Peser le bénéfice / risque++ Doses plus faibles ++ que chez adulte jeune recherche dose minimale efficace essai de diminution dès régression des troubles durée personnalisée+++ Réévaluation périodique du traitement Motifs de changements Produit Réponse symptomatique inadéquate Absence de rémission fonctionnelle Effets secondaires gênants Doses Absence de consensus Maintien de dose initiale si bien tolérée Doses plus faibles envisageables après longue période de rémission 52

La chronologie des alertes En dehors des AMM: quels risques avec les NL et APA? Octobre 2002 : DDL de Janssen (Canada) «évènements cardiovasculaires» Mars 2003 : alerte FDA sur RISPÉRIDONE (AVC, AIT). Avril 2003 : DDL de Janssen (USA) Mars 2004 : alerte FDA sur OLANZAPINE (hyperglycémie, diabète). DDL de Lilly (USA) 9 mars 2004 : Communiqué de l AFSSAPS. DDL de Lilly (France) Avril 2005 : FDA Public Health Advisory. Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances Communiqué de l AFSSAPS (09.03.04) Communiqué de l AFSSAPS (09.03.04) «Des essais cliniques conduit chez des patients âgés souffrant de démence, ont montré une augmentation du risque de survenue d AVC dans le groupe de sujet avec Olanzapine comparativement au groupe placebo» «L utilisation d olanzapine n est pas indiquée et est déconseillée chez les patients âgés atteints de démence et souffrant de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement. Le bénéfice-risque du traitement par olanzapine des patients recevant ce médicament pour des troubles psychotiques et/ou des troubles du comportement et une démence doit être soigneusement réévalué» «la rispéridone n est pas indiqué dans le traitement des troubles du comportement des patients âgés souffrant de démence» «des risques similaires à ceux identifiés avec l olanzapine et la rispéridone ne peuvent pas être exclus avec les autres neuroleptiques atypiques et neuroleptiques classiques»

Incidence des décès dans les essais avec 3 antipsychotiques Antipsychotiques N total de patients N (%) de décès Risperidone vs placebo (6) 1009 vs 712 40 (4,0) vs 22 (3,1) Quetiapine vs placebo (2) 365 vs 217 20 (5,5) vs 7 (3,2) Olanzapine vs placebo (5) 1184 vs 478 42 (3,5) vs 7 (1,5) La FDA recense 17 essais ayant inclus 5106 patients déments. La durée moyenne des essais était de 10 semaines. Le taux de mortalité atteint 4,5% dans le groupe traité vs 2,6% dans le groupe placebo. (RR=1,7 ; risque absolu=1,9%) Facteurs associés Age > 65 ans, Sédation Dysphagie, Malnutrition, Déshydratation Pathologie pulmonaire Utilisation concomitante de benzodiazépines Facteurs de risque cardiovasculaires, démence mixte +++ BMJ, 2005

Risque antipsychotiques atypiques /NL Principes de traitement des SCP du sujet âgé Etude rétrospective sur 5 ans sur 11400 sujets > 65 ans ayant été traités NL typiques Rispéridone Olanzapine N 1015 6964 3421 Risque AVC / 1000 / an 5,7 7,8 5,7 OR 1 1,3 (0,8-2,2) 1,1 (0,5-2,3) Facteur associé: démences vasculaires ou mixtes Herrmann et al, Am J Psychiatry 161 (6):1113-15. HAS, 2010 Principes d utilisation des neuroleptiques et antipsychotiques hors AMM Peser le bénéfice / risque++ Doses faibles ++ (1/4 dose adulte jeune) recherche dose minimale efficace diminution dès régression durée brève+++ Réévaluation périodique du traitement Risperidone: 0,25-1 mg Olanzapine: 2,5-5 mg Quetiapine: 12,5-25 mg Tiapride: 100-300 mg

Conclusion Problème pratique de bénéfice/risque, en l absence de recommandations précises Poursuite des traitements quand psychose ancienne connue, en réajustant posologies et produits selon bénéfice/risque SCPD: Approche non pharmacologique en première intention, Traitement médicamenteux en cas de SCPD moyen à sévère très courte durée posologies faibles surveillance accrue