Résistance du VIH aux ARV : Nécessité de surveillance Pr Ndeye Coumba Touré Kane Laboratoire de Bactériologie-Virologie CHNU A. Le Dantec-Dakar-Sénégal
Introduction F VIH (Virus de l Immunodéficience Humaine) SIDA (Syndrome de l Immunodéficience Acquise) F VIH/SIDA: Description début 1980 VIH-1: décrit en 1981/ isolé en 1983 VIH-2: décrit en 1985 / isolé en 1986 F ONUSIDA 2013: 35,3 (32,2-38,8) millions PVVIHs dans le monde en fin 2012 Plus de 25 millions sont déjà décédées du SIDA depuis sa description 25 millions de PVVIHs en Afrique (69%) F Nouvelles infections: Progression dans certains pays Diminution mondiale continue 2
Introduction F Thérapie antirétrovirale (TAR): Améliorer la qualité de vie des PVVIHs Diminuer les risques de transmission du VIH TAR à vie (Plusieurs facteurs) Maintien Réplication virale Sélection de virus Résistants Echec du TAR Erreurs RT Nécessité de surveiller: les taux de résistances l ampleur de la diversité génétique du VIH Description dans les populations clés (HSHs) Grande diversité VIH Zones où co-circulent plusieurs souches: Double infection (Recombinants) 3
Probléma*que Développement de résistance aux ARV Problème préoccupant dans PEC Efficacité limitée des ARV Compliance faible des patients Durée du traitement : TTT à vie Variabilité du virus Résistance (paramètres cles du suivi biologique) Défaut! Changement tardif ou inapproprié
Résistances du VIH aux ARVs F Résistance Naturelle Primaire ou transmise (Chez des patients naïfs) Secondaire= acquise (Chez des patients sous TAR) Non-observance Posologie insuffisante Interaction médicamenteu se Réplication virale en présence d ARVs Sélection de variants mutés Résistance Echec thérapeutique Barrière génétique faible F Dépend Mécanismes de facteurs varient selon les classes ou selon l ARV dans une même classe 5
Traitement ARV PED Basé sur les RecommandaHons de l OMS AugmentaHon Accès +++ =! + 10 millions sous ARV Les ouhls de monitoring sont cliniques, immunologique et virologique PED : Le critère virologique = "gold standard non réalisable en prahque dans la majorité des centres de prise en charge
Évolution des Recommandations OMS suivi Biologique 2002 CD4+/- CV - 2006 CD4 + CV +/- Seuil 10 000 copies 2010 CV tous les 6 mois si possible CV pour confirmer échec Seuil 5 000 copies 2013 CV moyen préféré pour le suivi Seuil 1 000 copies CD4 seuil a 500 7
Traitement antirétrovirale (TARV) Ttt ARV (Révolution) / Infection à VIH (Infection chronique) Recommandations OMS 2013 CD4 < 500 cellules/mm3 1 ère ligne : 2INRT + 1INNRT ++ 2INRT + 1IP boostée M6 (CV< 50 cp/ml) Echec : viro, immuno, clinique 2 ère ligne : 2INRT + 1INNRT ++ 2INRT + 1IP boostée (+ puissant) 8
Résistance aux ARV Catégories (mutations) Majeures / impact (site actif) Mécanisme : dépend de la classe d ARV et de la mol en présence Mineures/ impact si associées/ à dist. Site actifs Rq : autres (gènes ne codant pas cibles thérapeutiques : sites de clivage de gag (cert. impact : IP) 9
immunological Figure 2 illustrates and clinical how virological failure. failure detects treatment failure and the development of drug resistance before Le suivi FIGURE immunological virologique 2: VIROLOGICAL and clinical détecte failure. MONITORING plus précocement les DETECTS échecs de TREATMENT traitement FAILURE que le suivi EARLIER clinico- FIGURE 2: VIROLOGICAL MONITORING DETECTS TREATMENT Detection immunologique of Detection FAILURE of EARLIER Detection of Level CD4 Cell Count Level CD4 Cell Count Limit of detection Limit of detection Viral Load Viral Load Virological failure Detection of Virological failure Detection of Immunological failure Resistance on NNRTI Resistance on NNRTI Resistance Resistance on BPI on BPI Detection of Clinical failure Early Early detection detection Late detection Very Very late detection late detection Time NNRTI: NNRTI: non-nucleoside reverse transciptase inhibitor; BPI: boosted protease inhibitor. inhibitor. Source: Source: Adapted Adapted from from Bartlett Bartlett J, Shao J, JF: JF: Successes, challenges, and and limitations limitations of current of current antiretroviral antiretroviral therapy therapy in in low-income and middle-income countries. countries. Lancet Infect Dis 2009, 9:637-649. Lancet Infect Dis 2009, 9:637-649. Adopted from T. Roberts MSF at IAS 2013 Immunological failure Clinical failure need they of adherence are most suppor need interventions mother-to-child can help dir tr they are targeted most needed. adherenc This mother-to-child pregnant women transmiss targeted adherence counse drug resistance (a pregnant women and lacta drug There resistance are (and numero there adherence these There are numerous prac adherence and pharmacy these include sto and pharmacy can lead stock-outs. to period can lead taking. to periods 17, 18 Psychos of imp taking. can 17, 18 also Psychosocial decrease fact a can also the decrease most importan adherenc the most settings, important included barrier settings, abuse, included: forgetfulnes fear o abuse, forgetfulness, suspic complicated, numb complicated, number of pil and family respons and family responsibilities, Support Support programmes programm are interventions. interventions. 20 Adherenc 20 Ad extremely extremely efficient efficien and c monthly monthly health-care health-ca relat should should therefore therefore be prior 10 Despite Despite many adherence many adh sub-saharan sub-saharan Africa has Afric be
Résistance secondaire Méta- analyse (Hosseinipour et al JID 2013:207 (Suppl 2) après 1ere ligne ( INRT + INNTI 76% - 90%! suppression ARN du VIH à 12 mois après le début du TAR. Echec virologique Résisitance à (60% - 72%) =! deuxième ligne Sinon mutahons thymid ine- analogiques, K65R et mutahons mulhnucléosides, courantes dans les cas d'échec du traitement idenhfiées par des méthodes cliniques ou im- munologiques. Environ 22% des pahents recevant un traitement de deuxième ligne ne réalisent pas l'arn du VIH sup- pression de 6 mois, avec une mauvaise observance, plutôt que la résistance du VIH aux médicaments, conduisant la plupart des échecs. La résistance à l'inhibiteur de protéase majeure au moment de l'échec de deuxième ligne varie de 0% à 50%,.
Réplica*on sous échec virologique Accumula*on de muta*ons de résistance INTI M184V M41L T215Y D67N K70R L210W TAMs K219Q Q151M INSERTION 69 3TC FTC AZT D4T ddi TDF ABC ABC ddi AZT D4T MDR 3TC AZT D4T ddi ABC TDF
Résistance transmise Gupta/WHO., Lancet 2012
Evalua*on de la résistance Approche de l OMS Le but de l OMS est de minimiser la résistance du VIH aux ARV en : Réduisant le taux d émergence Réduisant le taux de la transmission Limitant les conséquences sur la Santé Publique 2 concepts Surveillance de la transmission des souches résistantes Monitoring (suivi des pa*ents sous ARV) 1 Evalua*on programma*que (IAP) Evalua*on des indicateurs d alerte précoces
Sénégal ISAARV ==1998 Gratuité des ARVs tests de diagnoshc et suivi immunovirologique depuis 2003 Suivi virologique centralisé à Dakar o Charge virale : J0, M1, M6 puis tous les 6 mois o Rebond virologique=> génotypage de résistance o PaHents des Cohortes et projets : suivi virologique régulier o PaHents hors projets : suivi +/- régulier Conséquences en terme de résistance aux ARV???
Prise en charge Sénégal: 18 352 patients sous ARV en 2012 (78% de couverture) Couverture chez enfants 2009 26% 2012 56% Contraintes liées au TARV en pédiatrie: - formulations pédiatriques - Défaut d observance Emergence de la résistance Etudes d évaluation virologique chez adultes
Résistance secondaire à la thérapeutique antirétrovirale
Cohorte ANRS 1215/1290 Vergne L et coll. 2003 11.8% après 18 mois de suivi Low rate of genotypic HIV- 1 drug- resistant strains in the Senegalese government inihahve of access to anhretroviral therapy. AIDS. 2003 Jul;17 Suppl 3:S31-8. Laurent C et coll. 2005. 12.5% après 30 mois Long- term benefits of highly achve anhretroviral therapy in Senegalese HIV- 1- infected adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Jan 1;38(1):14-7. De Beaudrap P et coll. 3% (M12), 6% (M24) et 18% (M60) 27% en 24 mois en seconde ligne Risk of virological failure and drug resistance during first and second- line anhretroviral therapy in a 10- year cohort in Senegal: results from the ANRS 1215 cohort. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Apr 1;62(4):381-7
Cohorte ANRS 1215/1290 Leçons apprises Résistance aux ARV pas très différent des pays du nord Possibilité de réduchon de l émergence de mutahons de résistance aux ARV si condihons de suivi correctes Résultats => passage à l échelle et décentralisahon de TARV
Résistance aux ARV dans le système public de santé à Dakar
Patients en échec virologique à Dakar
Patients en échec virologique à Dakar Etude transversale chez 72 pahents en échec virologique Suivis au CTA et au SMIT (CHU de Fann) CV > 3 log 10 copies/ml (Abbog RealTime HIV- 1) Médiane de suivi de 40 mois [12-123] Charge virale médiane était de 4,73 log 10 copies/ml 1 ère ligne : 2 INTI +EFV/NVP 54/72 (75% 2 ème ligne : 2 INTI+1IP/r 18/72 (25%) 57 (76,4%) : au moins une mutahon de résistance aux ARV 72,2% sous 1 ière ligne 88,9% sous 2 ème ligne de traitement ARV
Patients en échec virologique à Dakar MutaHons aux INTI TAMs = 50,79% M184V/I = 34,92% MutaHons aux INNTI K103N (46,27%), V108, Y181 et K101 Muta*ons aux IP M46I et L76V (24% chacune)
Suivi dans le système public de santé à Dakar Projet ANRS 12186: 1 ère ligne de TARV Échec virologique: entre 2,9% et 20,6% à M12 entre 3,7% et 26,0% à M24
Suivi dans le système public de santé à Dakar Projet ANRS 12186: 1 ère ligne de TARV Sites: CTA, SMIT, CPS, Roi Baudouin N=635 Echec virologique Résistance parmi échec viro Résistance globale M12 (262) 7,9% (24/262) 70,8% (17/24) 6,5% (17/262) M24 (168) 10,7% (18/168) 83,3% (15/83) 8,9% (15/168)
Suivi dans le système public de santé à Dakar Projet ANRS 12186: 1 ère ligne de TARV Mutation INTI: M184V/I, K65R, TAMs Mutation INNTI: K103N, Y181C
Résistance en milieu décentralisé
Résistance DBS Résistance 1ère ligne à parhr de DBS 231 pa*ents dans 10 régions du Sénégal AZT- 3TC- NVP/EFV 80.9%; 187/231)
Résistance DBS Médiane de suivi de 18 mois (6 68 mois) Echec virologique 23,8% (55/231) Résistance globale 17,7% (41/231)
Résistance DBS
Résistance DBS : projet OOAS Etude mul*centrique sur DBS Guinée, Mali, Sénégal Virological monitoring of ART in HIV- 1 infected pahents from decentralized sexngs in Senegal, Mali and Guinea Conakry Diouara et al, soumis à An*viral therapy
Résistance DBS : projet OOAS Pays Guinée Mali Sénégal Total Sites de collecte 4 6 7 17 Inclus 136 152 119 407 2 INTI+1INNTI 94,8% 89,4% 95,7% 93,1%) Médiane de suivi 35 (6-108) 39 (6-136) 32 (6-112) 36 Echec virologique CV>1000 24,2% (33) 10,5% (16) 26% (31) 19,6% (80) Résistance parmi échec virologique 67,8% 93,3% 70,3% 74,2% Résistance globale 13,9% 9,2% 15,9% 12,7%
Résistance DBS : projet OOAS
Projet DECVISEN (FM) Mbour (70 Km de Dakar) 166 pahents (115 femmes et 51 hommes) 162 (97,6%) sous 1 ère ligne AZT+3TC + NVP =65,1% AZT+3TC + EFV = 22,3% 4 (2,4%) sous 2 INTI + LPV/r CV et génotypage sur Plasma
Projet DECVISEN (FM) 120 100 119 Médiane de suivi = 33,5 mois (4 148) Taux d échec virologique de 25,3%) 80 60 40 39 20 5 3 0 < 300 copies/ml 300-1000 copies/ml 1000-5000 copies/ml 5000 copies/ml < 300 copies/ml 300-1000 copies/ml 1000 copies/ml Total M12 14 1 5 (25%) 20 M13-24 33 0 9 (21,4%) 42 > M24 72 4 28 (26,9%) 104 P = 0,787 Échec virologique précoce mais stable
Projet DECVISEN (FM) Echec virologique 25,3% (42/166) Génotypage : 38 sur 42 souches Résistance parmi échec 86,9% (33/38) Résistance globale 19.9% (33/166) Résistance INTI+INNTI n = 28 Résistance INNTI seule n = 5 Résistance croisée ETR/RPV n= 18
Résistance transmise
Threshold survey: seuil d alerte
Threshold survey Prévalence faible de muta*ons de résistance au moment de l accès universel aux thérapeu*ques an*rétrovirales 266 séquences analysées en PR et RT, Pas de résistance : BF, RCI, SN, TH Résistance: 2 échan*llons du Vietnam
Résistance transmise 200 séquences analysées - 1998-2001 : 96 échan*llons à J0 (CD4 médian= 102-2003- 2005 : Observatoire de la résistance (CD4>350-2007 : ANRS 12134 (CD4>500)
Evolution résistance transmise à Dakar Résistance faible et stable en dessous de 5% après 10 ans de circula*on des ARV à Dakar.
Résistance chez les enfants VIH+
Enfants infectés et résistance aux ARV Ø PTME pour lu er contre la transmission verhcale du VIH Ø Efficacité prouvée Ø UHlisaHon de molécules ARV Ø Ø NVP uhlisée en grande parhe AZT+3TC+NVP AZT+NVP Molécule à faible barrière généhque Maman Bébé Ø Possible acquisihon et archivage de mutahons de résistance Impact sur le traitement ARV
Enfants infectés et résistance aux ARV ObjecHfs v Evaluer le taux de résistance chez les infectés verhcalement par le VIH et enfants naïfs de trithérapie v Evaluer l échec virologique et la prévalence de la résistance chez les enfants sous première ligne de traitement
Enfants infectés et résistance aux ARV Méthodologie Prélèvements d enfants naïfs de HAART Etude transversale chez des enfants sous première ligne de TARV Support de prélèvement: papier buvard, sang total sur tube EDTA Technique ANRS pour le génotypage
Enfants infectés et résistance aux ARV Enfants sous première ligne de traitement ARV 176 enfants Site de référence (HEAR) 125 enfants Site décentralisé (CS Roi Baudouin) 59 enfants - Enfants âgés de 15 ans au plus - première ligne au moins 6 mois - Age médian = 7ans - Médiane de suivi = 20 mois Schéma thérapeuhque plus uhlisé AZT/3TC/NVP Kebe et al 2013
Enfants infectés et résistance aux ARV Enfants sous première ligne de traitement ARV Echec virologique (EV) 40 Pourcentages 35 30 25 20 15 10 5 34% Seuil de détectabilité 2% 5% 3% Seuil de l échec virologique selon OMS 2010 6% Echec virologique (56%) 20% 18% 10% 2% 0 53% 55% Intervalles de charges virales du VIH-1 (copies/ml) 32%
Enfants infectés et résistance aux ARV Enfants sous première ligne de traitement ARV Echec thérapeutique et mutations de résistance Taux de résistance en cas d EV = 94% K219Q/E K70R D67N M41L TAMs = 40% Taux de résistance aux INTI = 85 % L210W T215Y/F Q151M 2% M184V/I 95% 0 20 40 60 80 100 Prévalences
Enfants infectés et résistance aux ARV Enfants sous première ligne de traitement ARV Echec thérapeutique et mutations de résistance Taux de résistance aux INNTI = 99 % P225H 6% Y188L 13% K101E 21% G190A 23% Y181C 32% K103N 34% 0 20 40 60 80 100 Pas de résistance aux IP Prévalences
Résultats Enfants infectés et résistance aux ARV 25 enfants Âge médiane: 5,5 mois Résistance aux ITI chez 8 :32% Résistance aux INNTI chez tous les 8 Enfant Age (mois) Prophylaxie mère Prophylaxie enfant Mutations: K103N, Y181C, K101E Mutations de résistance aux INNTI Mutations de résistance aux INTI #4569 3 AZT-3TC-NVP AZT-NVP K103N D67N #4001 8 AZT-3TC-NVP Non V90I, Y188L - #7078 3 AZT-3TC-NVP NVP K103N, Y181C - #5254 1,5 AZT-NVP AZT-NVP K101E, V106M - #6118 4 AZT-3TC-NVP AZT-NVP K101E, V106M, P225S D67N Prophylaxie Résistance 6,5 fois plus élevée en cas de prophylaxie (p<0,05) #5237 8 D4T-3TC-NVP AZT-NVP Y181C, H221Y - #7405 3 Non NVP K103N - #3994 3 NVP AZT-NVP - - #7225 1,5 AZT-3TC-NVP NVP - - #5222 12 AZT-3TC-NVP AZT-NVP - - #7041 1,5 AZT-3TC-NVP No - - #6179 5 AZT-3TC-NVP No - - #6453 5 D4T-3TC-NVP AZT-NVP - - #3988 3 Non Non - - #7278 8 Non Non - - #7137 3 Non Non - - #7399 1,5 Non Non - - #7561 4 Non Non - - #5947 8 Non Non K101E - Kebe et al 2014 #6250 3 Non Non - - #6467 3 Non Non - - #6048 1,5 Non Non - - #6546 12 Non Non - - #6028 1,5 Non Non - - #5687 5 Non Non - -
Au Sénégal Conclusion Dakar, résistance PaHents «hors cohortes» équivalente à ANRS 1215/1290 Résistance secondaire élevée dans les régions Pas de données de résistance transmise En général pour les Programmes Surveillance de la résistance Mise en place suivi virologique +++
Conclusion
Partenaires DLSI, CNLS et Projet Fond Mondial ANRS et UMI 233 (IRD Montpellier) OOAS WANETAM CHAIN
Merci de votre a,en.on