Quelques problèmes de recherche en Biostatistique

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1 Quelques problèmes de recherche en Biostatistique Rémi Servien UMR 1331 Toxalim, INRA, Toulouse Rencontres des Jeunes Statisticiens 30 Août / 46

2 Case study In dogs, we study the effect of robenacoxib on osteoarthritis K = 4 ordinal outcomes (scores) measured at 6 visits : 2 / 46

3 Case study 3 / 46

4 What is done in practice Compute the sum of scores Analyse it as a continuous variable : Posture + Lameness at walk + Lameness at trot + Pain at palpation = Sum of scores : / 46

5 Why is this approach not appropriate? It ignores the actual metric of each score It assumes that all categories are equidistant The distance between 0 and 1 is not the same as the distance between 2 and 3 5 / 46

6 Why is this approach not appropriate? It ignores the actual metric of each score The distance between 1 and 2 is not the same as the distance between 1 and 2 "Weighted" sum of scores have been proposed but not ideal : Multidimensional nature of the data is lost Dependance of the scores not taken into account Any result can be obtained using appropriate weights 6 / 46

7 What should be done Analyse the data as ordered categorical data using appropriate models (logit, probit...) Many publications on ordinal data analysis Applications to assess drug effect Estimation/modelling issues But published models restricted to the analysis of only one score! 7 / 46

8 Limits of univariate analyses They only estimate marginal distributions Drugs A and B have the same marginal distributions but different benefit-risk ratios! Univariate analyses assume scores are independent 8 / 46

9 Probit mixed effects models Objectives : Extend this previous model (Todem et al.) To analyse more than two scores To identify similarities between scores Are some scores redundant? To adress questions like : What is the percentage of subjects with no symptoms (clinical cure)? What is the percentage of subjects with no or mild symptoms (acceptable clinical status)? To provide a model that could be used in routine practice 9 / 46

10 Latent variable approach 10 / 46

11 Latent variable approach The K scores Y 1,..., Y K are obtained by categorisation of K continuous latent variables Y 1,..., Y K Y kij = f k ( xkij, β k ) + ηki + ε kij f k : known real function for score k = 1,..., K x kij : covariates for subject i, score k and time t kij β k : fixed effects for score k η ki : random effects for inter-individual variability ε kij : random effects for intra-individual variability 11 / 46

12 Modelling correlations between scores The correlations between the scores across time are modeled as correlations between latent variables Y η 1i 0 ε 1ij 0... N..., Ω... N..., Γ η ki ε kij ε 0 0 kij ε kij η Ki Ω variance-covariance matrix : overall correlation between scores within subjects Γ correlation matrix : correlation within subjects at a given occasion ε Kij 12 / 46

13 Parameter estimation (a, β, Γ, Ω) Likelihood : untractable in reasonable time (curse of dimensionality) Pseudo-likelihood using a pairwise approach Stochastic EM algorithm (SAEM like) Unbiased estimates with nice properties (asymptotic normality, efficacy...) in a reasonable time with our own program written in C++ (no current software) 13 / 46

14 Osteoarthritis in dogs 125 dogs over 12 weeks 6 clinical examinations and 4 scores (with 4 categories) : Posture while standing Lameness while walking Lameness while trotting Pain at the palpation Exclusion of subjects with missing data ( 1.2 %) 3 models M1 Scores are independent (Ω diagonal matrix and Γ = Id) M2 Scores are independent conditionally to η i (Γ = Id) M3 All correlations are included 14 / 46

15 Model Y ijk = β(k) max(1 exp( β eq t ij )) + η ik + ε ijk β (k) max : maximum treatment effect observed at the plateau exp( β eq t ij ) : rate at which the plateau is reached β eq : equilibrium constant (common to all scores) 15 / 46

16 Results Model 1 Model 2 Model 3-2 log Likelihood Model M3 performs better (but as more parameters than Model M1 and M2) Model 1 Model 2 Model 3 AIC Model M3 performs better! 16 / 46

17 Are some scores redundant? Principal Component Analysis (PCA) on Γ and Ω (Model M3) Independance of pain at palpation from the 3 other scores! These 3 scores are highly dependent 17 / 46

18 Joint probability estimation What is the percentage of subjects with no symptoms (clinical cure)? Model M3 (third graph) performs better! 18 / 46

19 Comparison with univariate analyses 19 / 46

20 Perspectives Γ might depend on covariates Γ might change with time Handling of missing data (talk of this morning) Generalization of our C++ code for routine practice Reference for this work : C. Laffont et al., Journal of the American Statistical Association, / 46

21 Problème réel Nouveaux appareils de radiothérapie : 5 faisceaux à la place de 2 Avantage : zones saines irradiées reçoivent une dose plus faible Inconvénient : réglages sont plus longs Objectif : Obtenir, par une classification non supervisée, des groupes composés de jeux d angles homogènes permettant de définir des préréglages. 21 / 46

22 Difficultés Data 1 st angle 2 nd angle 3 rd angle 4 th angle 5 th angle π 0 π/4 π/2 π 2 π/2 π 1.81π 0 π/4 3 π/2 π 0.19π 2π π/4 TABLE : Exemple de données. Définir une distance δ entre 2 angles a et b δ(a, b) = min a b + k2π k Z Définir une distance d entre 2 jeux d angles x 1 et x 2 5 d(x 1, x 2 ) = inf δ ( ) x 1σ(l), x 2l, σ F l=1 où F est l ensemble des permutations circulaires. 22 / 46

23 Classification Objectifs d une classification : créer des groupes d individus tels que au sein d un méme groupe les individus soient le plus semblables d un groupe à l autre ils soient le plus dissemblables. 23 / 46

24 Critère Trouver l ensemble des centres Ω = {c 1, c 2,..., c k } qui minimise la distortion D(Ω) = min c Ω n d(x i, c). i=1 Pas de solution explicite pour minimiser d Algorithmes de type recuit-simulé (nombre de groupes fixé) 24 / 46

25 Algorithme de type recuit simulé Chaque donnée est assignée à son centre le plus proche (en utilisant la distance d) distorsion D a i. Un centre c i = {c i1, c i2, c i3, c i4, c i5 } est choisi au hasard. Un nouveau centre C i est proposé pour ce groupe, de coordonnées c ij N w (c ij, σ 2 a) avec 1 j 5 où N w (c ij, σ 2 a) est de densité f (x; c ij, σ 2 a) = 1 2πσa k= On calcule la nouvelle distorsion D n i. exp { (x c ij + 2kπ) 2 }. 2σ 2 a 1 On accepte le nouveau centre avec la probabilité 1 exp ( (D n i D a i )/(t n))), où t n est le paramètre appelé température, et nous retournons à l étape 1. 2 Si nous le rejetons nous retournons à l étape 2 et nous choisissons un autre centre. 25 / 46

26 Convergence En prenant t n = C 0 log n on démontre la convergence de l algorithme en utilisant Bartoli et Del Moral (2001) avec C 0 > k osc K (D). En pratique avec Ω i+1 K (Ω i,.). osc ˆ K (D) = sup D(Ω i ) D(Ω i+1 ) 1 i n 26 / 46

27 Simulations On tire uniformément nombre de groupes k nombre de points par groupe n k les 5 angles des centres c ik pour chaque groupe. Chaque angle de chaque donnée est généré selon une N w (c ik, σ 2 g). 27 / 46

28 Simulations σ g = 6 σ g = 10 σ g = 14 σ a = σ a = σ a = TABLE : Pourcentage de classification correcte de notre algorithme sur des données simulées par rapport à σ g et σ a. 28 / 46

29 Données réelles On trouve les 2 (choix par critère AIC) centres suivants c 1 = {π/4, π/2, π, 1.81π, 1.99π} et c 2 = {π/4, 0.51π, 3/4π, π, 1.88π}. 3 angles communs π/4, π/2 et π un 4e angle avec une différence minime autour de 1.85π différence réelle sur la 5e valeur : 3π/4 et dans l autre 0. Utilisation facile pour les praticiens. 29 / 46

30 Conclusion et Perspectives Etude du problème Distance adéquate Algorithme de minimisation convergent Obtention des préréglages Ref. : Servien et al., Statistics in Medecine, Perspectives : Classification bayésienne par processus de Dirichlet (choix automatique du nombre de groupes) Etude de l éventuelle influence de covariables 30 / 46

31 Motivations Etudier comportement des contaminants organiques Les classer dans des groupes selon différents propriétés (dégradation, toxicologie...) Choix d une molécule modèle par groupe pour des études plus poussées Problématique sous-jacente : étude de la Chlordécone 31 / 46

32 Outils statistiques Données : 40 variables de descripteurs (X i ) 17 variables de paramètres environnementaux (Y j ) Plus de 200 molécules Problèmes : Variables corrélées 2 ensembles de variables (X i ) et (Y j ) à relier Valeurs manquantes Solutions : Régression PLS puis Algorithme de classification 32 / 46

33 Régression PLS On cherche à construire un modèle linéaire de type Y = X Q + E Q matrice des coefficients et E matrice d erreurs. Objectifs : Nouvelles variables X combinaisons linéaires des X Elles ne sont plus corrélées Maximisation de la covariance entre X et Y Gestion des données manquantes (algorithme NIPALS) 33 / 46

34 Classification hiérarchique Préalables : Choisir une distance inter-individus (ex : distance euclidienne) Choisir un critére d agglomération (distance entre groupe d invidus) (ex : critére de Ward...). Procédure itérative : Début Chaque individu est un groupe. Itérations Regroupement des 2 groupes les plus proches. Fin Une classe regroupe tous les individus. Résultats : arbre de classification appelé dendrogramme. 34 / 46

35 Dendrogramme 35 / 46

36 Dendrogramme 36 / 46

37 Application TyPol Outil destiné à des biologistes Gestion de la base de données Accessible en ligne après demande de compte à l administrateur Simple d utilisation (= "presse-boutons") 37 / 46

38 38 / 46

39 Choix Molecules 39 / 46

40 Calcul du PRESS pour la PLS 40 / 46

41 Cercle des corrélations 41 / 46

42 Dendrogramme 42 / 46

43 Choix du nombre de classes 43 / 46

44 Multivariate analysis of clinical scores Classification de données circulaires Classification de micropolluants Représentation de la classification finale 3 Individuals factor map (PLS Regression) 4 t INRA INRA INRA INRA INRA t1 44 / 46

45 Influence de la filiation 45 / 46

46 Conclusion et Perspectives Analyse fine de la filiation des molécules (application au tebuconazole) Relation non linéaire (ex : PLS spline...) Référence : R. Servien et al.(2014), Chemosphere. 46 / 46