RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 1/9

2 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Mitomycin-C Kyowa 2 mg, poudre pour solution injectable Mitomycin-C Kyowa 10 mg, poudre pour solution injectable Mitomycin-C Kyowa 20 mg, poudre pour solution intravésicale 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Mitomycin-C Kyowa 2 mg, 10 mg et 20 mg contiennent respectivement 2, 10 et 20 mg mitomycine par flacon. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution injectable Dose de 2 mg et 10 mg : destinée à l administration intraveineuse. Peut également être injectée par voie intra-artérielle et intravésicale. Poudre pour solution intravésicale Dose de 20 mg: uniquement par voie intravésicale. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques La Mitomycin-C Kyowa est recommandée dans divers types de cancers avancés, soit en combinaison avec d'autres cytostatiques, soit après échec de la thérapie primitive. En particulier, la Mitomycin-C Kyowa a été utilisée avec succès pour améliorer les symptômes subjectifs et objectifs dans les adénocarcinomes de l'estomac et du pancréas. Des résultats favorables ont été obtenus dans des cancers du sein et dans le cancer épidermoïde du col utérin bien que d'autres traitements ou d'autres associations soient habituellement préconisés. La Mitomycin-C Kyowa peut également être utile dans la prophylaxie des récidives et le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ainsi que vis-à-vis des métastases hépatiques de cancers gastrointestinaux, dans le cancer pulmonaire, le cancer de la prostate et dans les cancers de la tête et du cou. 4.2 Posologie et mode d administration Mode d administration La Mitomycin-C Kyowa s'administre en milieu hospitalier : Dissoudre le contenu du flacon dans de l'eau pour préparations injectables, de solution physiologique à 0,9 % de chlorure sodique, ou de solution glucosée à 20 % à raison de : Posologie - 5 ml pour le flacon à 2 mg de Mitomycin-C Kyowa - 20 ml pour les flacons à 10 et 20 mg de Mitomycin-C Kyowa spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 2/9

3 Voie générale (Uniquement la dose de 2 mg et de 10 mg) La Mitomycin-C Kyowa est généralement administrée en injection intraveineuse, en prenant le plus grand soin de ne pas injecter en dehors de la veine, vu le risque de douleur et de nécrose locale. La dose usuelle se situe entre 6 et 12 mg/m 2, répétée à intervalles de 4 à 6 semaines suivant que d'autres cytostatiques sont ou non administrés en association, ou encore d'après le délai de récupération de la formule sanguine. Une posologie plus élevée peut être adoptée lorsque la Mitomycin-C Kyowa est utilisée seule. La dose sera adaptée selon l'âge et la condition physique du patient. Étant donné le caractère cumulatif de la dépression médullaire, les patients feront l'objet d'un bilan complet après chaque période de traitement et la dose sera réduite si des signes de toxicité se sont manifestés. Des doses supérieures à 20 mg/m 2 ne se sont pas montrées plus efficaces mais par contre plus toxiques que des doses plus faibles. Pour l'administration dans certains tissus spécifiquement, la Mitomycin-C Kyowa peut être également injectée par voie artérielle, notamment dans l'artère hépatique, ou dans les cavités pleurale et péritonéale. Instillations intravésicales (Dose de 2 mg, de 10 mg ou de 20 mg) Pour le traitement des tumeurs vésicales inaccessibles à la résection transuréthrale, la dose usuelle est de 30 à 40 mg en instillation intravésicale par voie urétrale 1 fois par semaine pendant 8 à 12 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 4 semaines puis 1 fois par mois pendant 5 à 10 mois. Pour la prévention des récidives de tumeurs vésicales, la dose usuelle est de 20 à 40 mg en instillation intravésicale par voie urétrale 1 fois par semaine pendant 8 à 12 semaines. Dans l'un et l'autre cas, le produit doit être préalablement dissous selon la dose dans 20 à 60 ml d'eau distillée stérile, de solution physiologique saline ou de solution tampon-phosphate à ph 7,4. Population pédiatrique Voir rubrique Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique L idiosyncrasie au produit lors d'un traitement antérieur. - Dépression médullaire importante, suite éventuellement à des traitements antérieurs. - Grossesse et lactation (voir plus loin à cette rubrique). Le dosage du 20 mg n est PAS adapté pour une utilisation par voie intraveineuse. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi - Mitomycin-C Kyowa doit être administré avec précaution dans les cas suivants : patients atteints d un trouble de la fonction hépatique ou rénale, en raison de la manifestation potentiellement accentuée d effets indésirables ; patients atteints de dépression médullaire car l administration de Mitomycin-C Kyowa peut aggraver la dépression médullaire ; spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 3/9

4 patients atteints d une infection comme complication : l administration de Mitomycin-C Kyowa peut aggraver cette infection en raison d une dépression médullaire ; patients atteints de varicelle : des troubles systémiques mortels peuvent survenir. - La Mitomycin-C Kyowa doit être administrée sous la supervision d'un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse et les patients doivent être suivis de très près lors de chaque période de traitement, en attachant une particulière attention à la formule sanguine, plaquettes comprises. Une nouvelle dose ne sera pas administrée tant que le nombre de leucocytes n'est pas revenu à 4.000/mm 3 et celui des plaquettes à /mm 3, au moins. - Les patients doivent être étroitement suivis au moyen d analyses de laboratoire fréquentes (analyses hématologiques, tests de fonction rénale et hépatique, etc.) car des effets indésirables graves tels qu une dépression médullaire peuvent se manifester. Si une anomalie est détectée, les mesures nécessaires (telles qu une diminution de la dose et l arrêt de l administration) doivent être appliquées. Mitomycin-C Kyowa doit être administré avec prudence car l utilisation prolongée de ce produit peut entraîner des effets indésirables pouvant se manifester de manière persistante. - Si l'affection continue à progresser après 2 périodes de traitement à la Mitomycin-C Kyowa, il y a lieu d arrêter ce dernier car les chances de réponse sont alors minimes. - Il convient d être particulièrement attentif à l apparition ou l aggravation éventuelle de maladies infectieuses et d hémorragies. - Il convient de prendre des précautions en cas d apparition éventuelle d une leucémie aiguë ou d un syndrome myélodysplasique (SMD) chez les patients qui ont été traités avec Mitomycin-C Kyowa en association avec d autres agents antinéoplasiques (voir aussi rubrique 4.5). - Mitomycin-C Kyowa doit être administré avec prudence aux enfants, chez lesquels il convient d être particulièrement attentif à l apparition d effets indésirables. L innocuité de Mitomycin-C Kyowa chez les bébés immatures, les nouveau-nés, les jeunes enfants et les enfants n a pas été confirmée. - Mitomycin-C Kyowa doit être administré avec prudence aux personnes âgées car celles-ci présentent souvent une diminution des fonctions physiologiques, une dépression médullaire (potentiellement persistante) et des troubles rénaux. Il convient de surveiller étroitement la condition du patient et d être particulièrement attentif à la dose et à l intervalle d administration. - Si l administration de Mitomycin-C Kyowa s avère nécessaire chez des enfants ou chez des patients en âge de procréer, il convient d évaluer l effet potentiel sur les gonades. L'effet de la Mitomycin-C Kyowa sur la fertilité est inconnu. - L'INJECTION INTRAVEINEUSE DE MITOMYCIN-C KYOWA DOIT ETRE PRATIQUEE AVEC LE PLUS GRAND SOIN POUR EVITER TOUTE EXTRAVASATION SUSCEPTIBLE DE PROVOQUER UNE ULCERATION LOCALE. EVITER EGALEMENT TOUT CONTACT AVEC LA PEAU ET LES YEUX. - Étant donné que l administration intraveineuse peut provoquer phlébite, thrombus, induration du site d injection, nécrose et douleur vasculaire, il faut injecter Mitomycin-C Kyowa le plus lentement possible et être extrêmement attentif au site et au mode d administration. - Une fuite extravasculaire du médicament en solution peut entraîner une induration tissulaire ou une nécrose du site d injection. C est pourquoi Mitomycin-C Kyowa doit être injecté avec prudence afin d éviter la fuite extravasculaire de la solution. spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 4/9

5 - L administration intra-artérielle peut provoquer des problèmes cutanés tels qu ulcère, induration tissulaire, douleur, rougeur, érythème, ampoules et érosion du tissu avoisinant se soldant éventuellement par une nécrose cutanée/musculaire. Si l un de ces symptômes se manifeste, il faut arrêter l administration et prendre les mesures qui s imposent. Des cas particuliers de trouble hépatique parenchymateux, bilome, cholangite (également sclérosante) et de nécrose du canal biliaire peuvent également se manifester après administration de Mitomycin-C Kyowa via l artère hépatique. - L afflux de Mitomycin-C Kyowa en solution vers d autres sites situés à proximité du site visé, lors d une administration artérielle hépatique, peut engendrer ulcération, hémorragie, perforations gastroduodénales. C est pourquoi la localisation de l extrémité du cathéter ainsi que la zone de distribution doivent être confirmées par radiographie ou par d autres moyens et il faut être attentif à une anomalie ou un déplacement éventuel du cathéter et à la vitesse de diffusion. Si l un de ces symptômes se développe, il faut arrêter l administration et prendre les mesures qui s imposent. - L administration intravésicale peut entraîner une calcinose, des contractions vésicales et une cystite associée à une dysurie et une pollakiurie, une perforation vésicale, une nécrose vésicale et pénienne. C est pourquoi il faut injecter Mitomycin-C Kyowa avec prudence. - Il est recommandé d utiliser la solution le plus rapidement possible après reconstitution parce que la puissance de Mitomycin-C Kyowa peut être réduite lorsqu une solution à faible ph a été utilisée comme liquide de reconstitution. En outre, il est déconseillé de mélanger ce médicament avec d autres solutions injectables à faible ph. - En cas de contact avec la peau, laver plusieurs fois avec de l'eau bicarbonatée puis éventuellement avec de l'eau. Pour ce qui est des yeux, laver aussi avec de l'eau bicarbonatée et surveiller la cornée plusieurs jours consécutivement pour dépister à temps une lésion cornéenne. - L apparition de divers types de tumeurs a été rapportée dans le cadre d expérimentations animales lors d une administration sous-cutanée chez la souris et lors d une administration intrapéritonéale ou intraveineuse chez le rat. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Une interaction potentielle de Mitomycin-C Kyowa avec d autres agents antinéoplasiques tels que la bléomycine et l adriamycine et avec la radiothérapie n est pas exclue (voir rubrique 4.8). Dans ce cas, les effets indésirables tels que la dépression médullaire peuvent se manifester de manière accentuée. Un essoufflement et un bronchospasme très grave ont parfois été observés lors de l administration de vinca-alcaloïdes, comme par exemple la vinblastine, et d autres agents antinéoplasiques tels que le sulfate de vindésine, chez des patients ayant reçu antérieurement de la mitomycine. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Il est déconseillé d administrer Mitomycin-C Kyowa aux femmes (potentiellement) enceintes. Lors d expérimentations animales avec des souris, des effets tératogènes ont été observés tels qu une inhibition du développement, des becs-de-lièvre, une hypoplasie de la queue, une hypoplasie de la mâchoire, une ectrodactylie, etc. Les femmes allaitantes doivent interrompre l allaitement pendant la durée du traitement. L innocuité de Mitomycin-C Kyowa chez les femmes allaitantes n a pas été prouvée. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 5/9

6 Aucune étude n a été réalisée quant aux effets sur l aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Infections et infestations parasitaires : Infections bactériennes, virales ou fongiques légères à modérées à différentes localisations et généralement réversibles avec un traitement approprié. Des cas de sepsis et de choc septique ont été rapportés. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : Syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë Affections hématologiques et du système lymphatique : La toxicité principale de la Mitomycin-C Kyowa consiste en une dépression médullaire, thrombocytopénie et leucopénie en particulier. Le nadir se situe généralement aux environs de 4 semaines après le traitement; la toxicité est cumulative et comporte un risque croissant après chaque période d'administration. Une anémie hémolytique avec microangiopathie et un syndrome hémolytique-urémique ont été occasionnellement rapportés. Les patients doivent être observés méticuleusement au moyen de tests périodiques. Des mesures adaptées, comme l'arrêt du traitement, doivent être prises si des symptômes tels qu'une anémie avec érythrocytes fragmentés, thrombocytopénie et troubles de la fonction rénale sont constatés. Une pancytopénie, une neutropénie, une granulocytopénie, une neutropénie associée à de la fièvre, une érythropénie, une anémie, un purpura thrombotique thrombocytopénique et des hémorragies peuvent également se manifester. Les patients doivent être observés méticuleusement au moyen de tests périodiques. Des mesures adaptées, comme une réduction de la dose ou l'arrêt de l'administration, doivent être prises en cas d'apparition éventuelle de symptômes anormaux. Affections du système immunitaire : Démangeaison, éruption cutanée, rougeur, hypersensibilité, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, éosinophilie, sudation, hypotension, dyspnée. Ces symptômes exigent l'arrêt immédiat du traitement et la prise de mesures adaptées. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie, perte de poids. Affections vasculaires : De très rares cas d'hypertension ont été observés. Flush. Affections respiratoires et médiastinales : Toux, pneumonie interstitielle, caractérisée au début par de la dyspnée et une toux non productive, sont également des effets indésirables possible; une aggravation d'une cardiopathie induite par les anthracyclines et de la pneumonie interstitielle à la bléomycine peut se rencontrer. Une fibrose pulmonaire, un bronchospasme et une pneumonite peuvent également se manifester. Ces symptômes exigent un arrêt du traitement et la prise de mesures adaptées, comme l'administration d'hormone corticosurrénale. Affections gastro-intestinales : Des nausées et des vomissements sont parfois ressentis après le traitement mais ils sont en général légers et de brève durée. Une diarrhée, une constipation, un inconfort abdominal et une stomatite peuvent également se manifester. spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 6/9

7 Affections hépatobiliaires : Des troubles hépatiques parenchymateux, une cholécystite, une nécrose du canal biliaire et un ictère peuvent se manifester. La distribution du médicament dans le corps doit être confirmée photographiquement ou d'une autre façon. Des symptômes éventuellement anormaux exigent par ailleurs un arrêt du traitement et la prise de mesures adaptées. L injection dans l artère hépatique peut entraîner une atteinte hépatique et des voies biliaires. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Une coloration des ongles, des réactions cutanées et de l'alopécie ont été sporadiquement décrites. Des éruptions cutanées, un érythème et un prurit peuvent également apparaître. Affections du rein et des voies urinaires : Une toxicité rénale sévère a été occasionnellement rapportée après traitement; c'est pourquoi la fonction rénale doit être contrôlée au départ et après chaque période d'administration. De la cystite a également été rapportée après administration intravésicale. Une insuffisance rénale aiguë, des troubles rénaux, une hématurie, des contractions de la vessie et une protéinurie peuvent se manifester. Les patients doivent être observés méticuleusement au moyen de tests périodiques. Des mesures adaptées, comme l'arrêt du traitement, doivent être prises en cas de modification anormale éventuelle du taux de BUN (azote uréique sanguin), de créatinine, de clairance de la créatinine, etc. Troubles généraux et anomalies au site d administration : De la fièvre (frissons fébriles), un malaise, une phlébite au niveau du site d injection et un œdème peuvent apparaître. Une ulcération locale et de la cellulite peuvent être provoquées par l'extravasation du produit dans les tissus lors de l'injection intraveineuse. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg Direction de la Santé Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet: Surdosage S'attendre à une inhibition complète de l'hématopoïèse : anémie aplastique, thrombocytopénie, agranulocytose. Instaurer le traitement dans une unité de soins intensifs en milieu stérile. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 7/9

8 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : antibiotique cytotoxique, code ATC: L01D C03. La Mitomycin-C Kyowa est un antibiotique antitumoral, antimitotique et cytostatique, produit par un actinomycète dénommé Streptomyces caespitosus. La Mitomycin-C Kyowa décompose l'acide désoxyribonucléique (ADN) des cellules cancéreuses en formant un complexe avec lui; d'autre part, elle inhibe la division des cellules tumorales en interférant dans la biosynthèse de l'adn. Par ces propriétés, la Mitomycin-C Kyowa se comporte comme un agent alkylant. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques La Mitomycin-C Kyowa disparaît rapidement du sérum après administration intraveineuse; le temps nécessaire pour réduire de 50 % la concentration sérique après une injection en embol de 30 mg de Mitomycin-C Kyowa est de 17 minutes. Après injection intraveineuse de 30 mg, 20 mg ou 10 mg, les concentrations sériques maximales ont été respectivement de 2,4 µg/ml; 1,7 µg/ml et 0,52 µg/ml. La clairance de la Mitomycin-C Kyowa dépend principalement de sa transformation métabolique dans le foie, mais aussi dans d'autres tissus. La vitesse de diminution des concentrations plasmatiques est inversement proportionnelle à la concentration plasmatique maximale, probablement par suite d'une saturation des mécanismes de biodégradation. Approximativement 10 % de la dose de Mitomycin-C Kyowa sont excrétés inchangés dans les urines. Comme les voies de dégradation métabolique sont saturées par des doses relativement faibles du produit, le pourcentage de Mitomycin-C Kyowa éliminée dans l'urine augmente avec la dose. L'excrétion de la Mitomycin-C Kyowa est similaire chez l'enfant. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Mitomycin-C Kyowa 2mg, 10mg et 20mg contiennent respectivement 48, 240 et 480 mg de chlorure de sodium par flacon. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation Mitomycin-C Kyowa 2 mg: 4 ans Mitomycin-C Kyowa 10 mg: 4 ans Mitomycin-C Kyowa 20 mg: 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver à température ambiante (15 à 25 C). Remarques concernant la conservation de la Mitomycin-C Kyowa après sa mise en solution: spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 8/9

9 - Les solutions de Mitomycin-C préparées à l'aide d'eau pour préparations injectables (pour administration par voie parentérale ou en instillation intravésicale) ou de tampon phosphate ph 7,4 (pour administration en instillation intravésicale) peuvent être conservées à la température ambiante pour autant que la concentration ne dépasse pas 0,8 mg/ml et ce au maximum pendant 5 jours. Les solutions dont les concentrations de Mitomycin-C Kyowa dépassent 0,8 mg/ml doivent être utilisées extemporanément. - Les solutions préparées à l'aide d'eau pour préparations injectables peuvent être conservées au réfrigérateur pour autant que la concentration n'en dépasse pas 0,6 mg/ml, et au maximum pendant 5 jours. La conservation de solutions préparées à l'aide de tampon phosphate ph 7,4 au réfrigérateur est déconseillée en raison du risque de précipitation. - Les solutions préparées à l'aide d'une solution physiologique à 0,9 % de chlorure sodique ou d'une solution glucosée sont à utiliser extemporanément. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Emballages de : - 10 flacons à 2 mg - 3 flacons à 10 mg - 2 flacons à 20 mg 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Takeda Belgium Chaussée de Gand Bruxelles 8. NUMEROS D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Mitomycin-C Kyowa 2 mg: BE Mitomycin-C Kyowa 10 mg: BE Mitomycin-C Kyowa 20 mg: BE DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation: 20/06/1961 Date de dernier renouvellement: 24/12/ DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 12/2014 Date d approbation : 01/2015 spc-market-fr-mitomycin-c-kyowa-dec14-apprjan15.docx 9/9