ACTUALITES THERAPEUTIQUES. Dr Sophie PITTION (CHU Nancy) Metz, le 2 Juin 2012

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1 ACTUALITES THERAPEUTIQUES Dr Sophie PITTION (CHU Nancy) Metz, le 2 Juin 2012

2 Traitement de fond Objectifs: Réduire le nombre de poussées Arrêter ou freiner la progression du handicap

3 Les traitements disponibles

4 Immunomodulateurs Interférons bêta Avonex (interféron β1-a) IM: 30 μg, 1 fois / semaine Bétaféron (interféron β1-b)sc: 8 million d unités tous les 2 jours Extavia (interféron β1-b)sc: 8 millions d unités tous les 2 jours Rebif (interféron β1-a)sc: 22 ou 44 μg 3 fois /semaine

5 Immunomodulateurs Interférons bêta Effets indésirables Généraux: syndromes pseudo-grippaux Locaux: réactions cutanés au point d injection Biologiques: diminution des globules blancs, augmentation des transaminases

6 Immunomodulateurs Copaxone (acétate de glatiramère) SC: 20 mg/j Effets indésirables Locaux: réactions cutanées au point d injection Généraux: malaise, oppression thoracique, palpitations

7 Immunomodulateurs Mode d action Interférons: Empêchent le passage des globules blancs àtravers la barrière hémato-encéphalique Empêchent l activation et la prolifération des lymphocytes T Action sur les cytokines libérées par les lymphocytes Copaxone Activité croisée avec une protéine de la myéline Provoquent la formation de lymphocytes T régulateurs ( hyperactivité immunitaire) Action neuroprotectrice

8 Anticorps monoclonaux Natalizumab (Tysabri ) Antagoniste des α4-intégrines situés àla surface des lymphocytes et empêche le lymphocyte: De se lier aux récepteur endothélial D aller dans le SNC Noseworthy JH and al, 2005

9 Anticorps monoclonaux Natalizumab (Tysabri ) 1 perfusion de 300 mg/4 semaines pendant 1 h en milieu hospitalier Nécessité d une surveillance 1 h après la perfusion Effets indésirables: Réactions d hypersensibilité à la 2ème perfusion (4%) Anticorps anti-natalizumab Infections opportunistes ( dont le virus JC: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP))

10 Anticorps monoclonaux Natalizumab (Tysabri ) Problème de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Recherche systématique des anticorps anti-jc virus Stratification du risque de LEMP Si Anticorps positifs, le risque augmente après 2 ans de traitement Si traitement antérieur par un immuno-suppresseur

11 Immunosuppresseurs Fingolimod (Gilénya ) Mécanisme d action Gélule par voie orale, 0.5 mg/j 1 ère prescription hospitalière Surveillance ECG àl initiation et 6h après (+ ECG continu au moins 6h) + TA + FC, bilan hépatique, NFP, bilan ophtalmologique (à 4 mois) Effets indésirables: Cardiaques Diminution des lymphocytes, élévation des enzymes du foie Ophtalmologiques

12 Mécanisme d action du fingolimod Antagoniste des récepteurs àla sphingosine-1-phosphate situés àla surface des lymphocytes provoquant leur rétention dans les ganglions lymphatiques de l infiltration des lymphocytes pathogènes dans le SNC. Brinkmann V and al, 2010

13 Immunosuppresseurs Mitoxantrone (Elsep ) Propriétés cytostatiques (bloque la multiplication cellulaire), activitéintercalante, point d impact: ADN traitement hospitalier 1 perfusion par mois pendant 6 mois (dose maximale cumulée de 120 mg) Effets indésirables: nausées et vomissements, Leucopénie, risques de leucémie, insuffisance cardiaque, aménorrhée

14 Immunosuppresseurs Cyclophosphamide (Endoxan ) Traitement hospitalier 1 perfusion/mois pendant 1 an, 1/2mois la 2 ème année, 1/3 mois la 3 ème année Effets indésirables: nausées et vomissements, leucopénie, cystites hémorragiques, alopécie modérée, aménorrhée Autres: Cellcept, Méthotrexate, Imurel

15 Choix du traitement Dépend de plusieurs facteurs: Forme de la maladie (rémittente ou progressive) Evolution Antécédents médicaux et thérapeutiques Réglementation

16 Les différentes formes évolutives Rémittente (RR) Secondaire progressive (SP) Progressive primaire (PP) Progressive rémittente (PR)

17 Formes rémittentes

18 Formes progressives Immunomodulateurs: Bétaféron Extavia Rebif Formes secondairement progressives avec poussées Immunosuppresseurs: Cyclophosphamide (Endoxan ) Mitoxantrone (Elsep ): cas des SEP secondairement progessives actives critères cliniques +IRM (prises de contraste) Cellcept, Méthotrexate

19 Essais thérapeutiques Définition: Évaluation d un nouveau traitement par rapport àun traitement de référence (quand il existe) ou àun placebo dans l objectif d apporter un bénéfice au malade 4 phases chez l homme après expérimentation animale et in vitro

20 Essais thérapeutiques Phase 1: 1 er essai d une molécule chez l homme Evaluation à court terme Etude de la tolérance et sécuritéd emploi en fonction de la dose Etudes pharmacocinétique et pharmacodynamique Volontaires sains et/ou volontaires malades (petit nombre de personnes)

21 Essais thérapeutiques Phase 2: Efficacité de la molécule Déterminer la posologie Surveillance des effets indésirables Durée courte Volontaires malades (petit nombre de patients)

22 Essais thérapeutiques Phase 3: Montrer l efficacitédu traitement comparéàun autre traitement de référence ou un placebo Evaluation du bilan efficacité/sécurité d emploi Etude des effets indésirables Essai en double aveugle le plus souvent Volontaires malades (grand nombre)

23 Essai thérapeutique Phase 4: Réalisée après mise sur le marchéde la molécule Suivi des effets indésirables inattendus, rares PHARMACOVIGILANCE Amélioration de la connaissance du produit

24 Comment participer à un essai thérapeutique? En parler àson neurologue Centre Etre éligible Volontaire Entrer dans les critères d inclusion (ex: forme de SEP, durée de la maladie, âge ) Ne pas avoir de critères d exclusion Signature d un consentement éclairé. Un patient peut se retirer à tout moment d une étude L étude a été approuvée par: l ANSM : Agence nationale de sécuritédu médicament et des produits de santé Le comité protection des personnes (CPP) Bénéfice pour le patient (traitement avant la commercialisation)

25 Dans le futur

26 Formes rémittentes (poussées) Immunomodulateurs: Tériflunomide voie orale (commercialisation attendue ?) Laquinimod voie orale BG-12 (diméthylfumarate) voie orale (commercialisation attendue ?) Interféron bêta -1a pégylé à libération prolongé SC (1/mois ou 1 /15j) (phase 3 en cours)

27 Formes rémittentes (poussées) Anticorps monoclonaux («les Mabs») Alemtuzumab (IV) (commercialisation ) Ocrélizumab (IV) (phase 3 en cours) Daclizumab (SC) (phase 3 en cours) Rituximab (IV) Association de traitements un interféron bêta + Tériflunomide (phase 3 en cours)

28 Formes progressives Forme secondairement progressive Natalizumab (phase 3 en cours) Forme primaire progressive Fingolimod (phase 3 en cours) Ocrelizumab (phase 3 en cours)

29 Fampridine Traitement symptomatique ( traitement de fond) But: Amélioration des capacités de marche Indications: Handicap àla marche (chez les patients présentant un périmètre de marche limité avec ou sans aide) Commercialisation attendue dernier quadrimestre 2012

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31 Merci de votre attention