Résumé des Caractéristiques du Produit 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT PARONAL 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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1 Résumé des Caractéristiques du Produit 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT PARONAL 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Par fiole: L - asparaginase U.I. Pour les excipients, cfr section FORME PHARMACEUTIQUE Poudre lyophilisée destinée à l'administration intraveineuse. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques PARONAL est essentiellement utilisé en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques pour induire une rémission de la leucémie aiguë, particulièrement chez l'enfant. Il n'est pas recommandable pour un traitement d'entretien Posologie et mode d administration Préparation de la solution injectable Dissoudre complètement le contenu de la fiole dans 200 à 500 ml de solution physiologique saline ou glucosée. Pendant les manipulations, se rappeler que PARONAL est un irritant de contact. Eviter l'inhalation de la poudre ou du produit en solution. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, spécialement les yeux, laver abondamment avec de l'eau pendant au moins 15 minutes. PARONAL s'administre en perfusion i.v., en au moins 30 minutes, à la dose de U.I. par kg de poids corporel par jour ou tous les 2 jours pendant 10 à 28 jours. Selon l'âge et l'état physique du patient, l'administration de 1000 U.I./kg par jour pendant 10 jours peut s'envisager pour éviter l'apparition d'une réaction allergique. Avant l'administration, pratiquer un test de sensibilité en injectant par voie intradermique 0,1 ml d'une solution aqueuse contenant 1 à 10 U.I. de PARONAL. Observer le patient pendant au moins une heure. L'apparition d'un œdème ou un érythème indique une réaction positive. L'absence de réaction n'exclut pas la possibilité d'une réaction anaphylactique. Le renouvellement d'un traitement en augmente le risque Contre-indications - Allergie à la L-asparaginase - Pancréatite - Grossesse et lactation. - Atteinte hépatique grave spc-market-fr-paronal-jun12-appraug12.docx 1/5

2 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi PARONAL ne peut être utilisé que par des médecins spécialisés dans ce type de traitement. Avant de commencer le traitement, pratiquer un test d'hypersensibilité à la L-asparaginase (voir «Posologie et mode d administration») et être prêt à parer à un choc anaphylactique: épinéphrine, glucocorticoïdes i.v., oxygène. Le test d'hypersensibilité ne met pas à l'abri de réactions allergiques graves et le danger est nettement augmenté s'il y a déjà eu une administration antérieure. PARONAL étant un irritant de contact, se rappeler ce risque d'irritation par la poudre ou par la solution. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, spécialement les yeux, laver à l'eau pendant au moins 15 minutes. Une évaluation soigneuse des patients, comportant des prélèvements de sang réguliers, est nécessaire pendant le traitement. L'administration de l-asparaginase doit être arrêtée et il convient de prendre les mesures appropriées si les symptômes suivants se produisent: - coagulopathie sévère telle qu'hémorragie cérébrale, infarctus ou hémorragie pulmonaire; - pancréatite aiguë sévère: douleur abdominale, vomissements et augmentation des enzymes pancréatiques, y compris de l'amylase; - diabète sévère: soif, polydipsie et polyurie; - dépression de la moelle osseuse: tests de la fonction hématologique, hépatique et rénale. Pour prévenir une néphropathie uratique, administrer des liquides en quantité suffisante et prescrire éventuellement de l'allopurinol. PARONAL sera administré avec prudence en cas de pancréatite, d insuffisance rénale ou hépatique, de dépression médulaire, d infection ou de varicelle. Chez tous les patients, surveiller régulièrement la fonction hépatique et pratiquer à diverses reprises un examen hématologique. Tout particulièrement contrôler l'amylasémie, l'ammoniémie et la coagulation (temps de coagulation, taux de fibrinogène, prothrombine, plasminogène, AT III et protéine C). En cas d'anomalie, instaurer un traitement symptomatique ou arrêter l'administration de PARONAL. Etre attentif au développement ou à l'aggravation éventuelle d'un diabète. Contrôler les tests de la fonction rénale et les taux sanguins d'acide urique. PARONAL peut aggraver une infection existante Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Une vaccination par un vaccin vivant chez un patient présentant une immunodépression due à un médicament chimiothérapeutique a entraîné des infections sévères et fatales. Un patient a présenté une infection vaccinale après administration d'un vaccin antivariolique pendant un traitement par méthotrexate. Les vaccins contenant des virus vivants et les vaccins bactériens ne peuvent être administrés aux patients recevant un traitement chimiothérapeutique immunosuppresseur. Après l'arrêt d'une chimiothérapie, il doit s'écouler au moins trois mois avant qu'on ne puisse vacciner avec un vaccin vivant. Effet indésirable: risque accru d'infection par le vaccin vivant. Stratégie clinique : les patients recevant une chimiothérapie immunosuppresive ne peuvent être vaccinés avec un vaccin vivant. Chez les patients avec leucémie en rémission, il doit s écouler trois mois entre la fin de la chimiothérapie et la vaccination par un vaccin vivant. Tenir compte de la possibilité d'une interaction du PARONAL avec tout médicament dont la cinétique est étroitement liée à l'état de la fonction hépatique ou du taux des protéines plasmatiques. L'administration de PARONAL, 1-2 semaines avant celle de méthotrexate diminue la toxicité de ce dernier envers les cellules normales plus qu'envers les cellules tumorales. Il en résulte une interaction spc-market-fr-paronal-jun12-appraug12.docx 2/5

3 favorable dans les cas où un traitement intensif par de hautes doses de méthotrexate s'avère indispensable. Si PARONAL est administré après le méthotrexate, ces deux substances augmentent réciproquement leur cytotoxicité. L'administration de PARONAL en I.V. avec ou immédiatement avant un traitement à la vincristine ou à la prednisone peut s'accompagner d'une augmentation de la toxicité. PARONAL peut interférer avec l'interprétation des tests thyroïdiens en entraînant une réduction marquée des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (TBG). La prise d'allopurinol est indiquée pour diminuer l'hyperuricémie en cas de néphropathie uratique 4.6. Grossesse et allaitement Sauf nécessité absolue, ne pas administrer PARONAL à la femme enceinte ou susceptible de l'être ou au cours de la lactation Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Pas d application Effets indésirables Système nerveux central : Somnolence, perte de conscience, malaise, céphalées, agitation, fatigue, dépression et hallucinations, ainsi que désorientation, crises épileptiques, convulsions et/ou coma. Il peut se produire une dysfonction cérébrale se manifestant sous la forme d une confusion, d un état stuporeux ou d un coma chez 25 % des patients traités par le médicament. Troubles cardiovasculaires Hypotension. Troubles dermatologiques On a signalé des plaques érythémateuses à l endroit de l injection après administration intraveineuse. Lors d administration intraveineuse, l asparaginase a peu tendance à provoquer une phlébite. Ces accidents peuvent survenir même lorsque le test de sensibilité est négatif. Troubles digestifs : Anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée. Sialoadénite, parotidite. Troubles hématologiques : Risque d'hémorragie intracrânienne ou pulmonaire ou infarctus cérébral par suite d'un trouble grave de la coagulation (diminution des taux plasmatiques de fibrinogène, prothrombine, plasminogène, AT III et protéine C). Une thrombocytopénie, une leucopénie ou une anémie peut se manifester. Troubles hépatiques : Hépatopathie sévère telle qu insuffisance hépatique et hyperammoniémie pouvant entraîner une perturbation de la conscience; hypoalbuminémie; élévation de la bilirubinémie, des transaminases et des phosphatases alcalines; hypocholestérolémie et hyperlipidémie. Affections du système endocrinien/métabolisme : spc-market-fr-paronal-jun12-appraug12.docx 3/5

4 Plusieurs cas de diabète ont été induits pendant un traitement par asparaginase, notamment une cétoacidose diabétique sévère avec insulinodépendance. L hyperglycémie consécutive à une diminution de la sécrétion d insuline réagit habituellement à un arrêt du médicament, à l administration intraveineuse de liquide et à l insuline, mais il s est produit une issue fatale. Affections du pancréas : Pancréatite fulminante. Troubles rénaux : Urémie prérénale; œdème, protéinurie; insuffisance rénale aiguë; néphropathie uratique. Affections générales : Tremblements fébriles, possibilité de choc anaphylactique et d autres réactions allergiques telles qu urticaire, fièvre, bronchospasme, arthralgie et œdème laryngé Surdosage A côté de manifestations aiguës de réaction allergique ou de choc anaphylactique, PARONAL peut provoquer une intoxication chronique se traduisant par des troubles de la fonction hépatique ou rénale. Arrêter immédiatement l'administration de PARONAL et instaurer un traitement symptomatique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : médicaments antinéosplastiques. Code ATC : L01X X02. La L-asparaginase, principe actif de PARONAL, est l'enzyme L-asparagine amidohydrolase de type EC-2, isolée à partir de cultures d'escherichia coli. C'est un agent antitumoral dont le mécanisme d'action diffère de celui des autres antitumoraux connus. En hydrolysant l'asparagine en acide aspartique et en ammoniac, elle agit sur les cellules tumorales qui, ne possédant pas d'asparaginesynthétase, dépendent de l'asparagine du milieu extracellulaire pour la synthèse de leurs protéines. Par contre, elle laisse en principe intactes les cellules normales de l'hôte, capables de synthétiser ellesmêmes l'asparagine. La spécificité d'action de la L-asparaginase n'est cependant pas complète. L'expérience clinique montre que la L-asparaginase peut entraîner des troubles de la synthèse des protéines physiologiques et des lésions de tissus normaux. D'autre part, elle ne touche de façon irréversible qu'une fraction des cellules tumorales. Une résistance apparaît le plus souvent en quelques semaines par suite de la multiplication de cellules non sensibles Propriétés pharmacocinétiques La durée de demi-vie de la L-asparaginase varie de 8 à 30 heures; elle est peu influencée par la dose, l'âge, le sexe, l'état des fonctions hépatique et rénale et la nature de l'affection du patient. Les concentrations plasmatiques augmentent en cas de répétition quotidienne des doses. Le volume de distribution s'élève à % du volume plasmatique. La L-asparaginase ne diffuse pratiquement pas dans le liquide cérébro-spinal où elle n'atteint pas 1 % des concentrations plasmatiques. Elle n'est excrétée dans les urines qu'à l'état de traces. Elle est captée en grande partie par le foie où elle est métabolisée. Des anticorps peuvent apparaître après quelques injections et contribuer à la disparition de la L-asparaginase du torrent circulatoire. spc-market-fr-paronal-jun12-appraug12.docx 4/5

5 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Il n y a pas d excipients Incompatibilités Pas d application 6.3. Durée de conservation Se référer à la date limite figurant sur l'emballage (EXP: mois / année). La date de péremption est le dernier jour du mois mentionné Précautions particulières de conservation A conserver entre 2-15 C Nature et contenu de l emballage PARONAL à U.I. : emballages de 5 fioles 6.6. Instructions pour l utilisation et la manipulation Pas d exigences particulières. 7. TITULAIRE D ENREGISTREMENT TAKEDA BELGIUM Chaussée de Gand, Bruxelles 8. NUMERO D ENREGISTREMENT BE STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Soumis à prescription médicale. 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION A. Date de première autorisation : 24/07/1990 B. Date de renouvellement de l autorisation : 04/06/ DATE DE DERNIERE MISE A JOUR/APPROBATION DU RCP A. Date de dernière mise à jour du RCP : 06/2012 B. Date de l approbation du RCP : 08/2012 spc-market-fr-paronal-jun12-appraug12.docx 5/5