Le rejet aigu cellulaire

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1 Le rejet aigu cellulaire CUEN: 3/12/2013 Philippe Grimbert Plan Les antigènes de transplantation Le mécanisme du rejet L incidence et les outils du diagnostique Le traitement 1

2 Rejet aigu cellulaire Représente 90% des évènements immunologiques Implique principalement les acteurs de l immunité acquise (APC, CD4, CD8) Rôle de l immunité inné (crosstalk) Survient généralement au cours des 3 premiers mois post greffe et exceptionellement avant J7 2 formes principales d expression histologique: 1. Tubulointerstitiel characterisé par une une tubulite avec oedeme interstitiel et inflammation impliquant principalement des lymphocytes et des monocytes 2. Vasculaire caracterisé par une infiltration intimal de l endothelium par des lymphocytes, et/ou des monocytes (endothelite) Dans les formes les plus sévères: lésions d artérite nécrosante La forme vasculaire est généralement associé à une atteinte tubulo interstitielle 3 Classification de Banff 2009 update Sis B, et al. Am J Transplant 2010;10:

3 Rejet tubulointerstitiel sans atteinte vasculaire. 5 Banff grade II acute cellular rejection Endothelite avec infiltration par des monocytes 6 3

4 Les antigènes de transplantation Protéines ou fragments de protéines exprimées à la surface de cellules. Polymorphes dans une espèce. Suffisamment immunogéniques pour induire un rejet aigu Chez un hôte non modifié et non apparenté au donneur groupe ABO-->rejet hyperaigu CMH classe I et II(HLA)- >rejet aigu Ag mineurs-> rejet aigu retardé Puissante in vivo et in vitro Pas de présensibilisation nécéssaire Pas nécéssairement restreinte aux MHC du soi Exploré in vitro: MLR, CML Les antigènes de transplantation en situation allogénique 4

5 Présentation des Ag de transplantation (I) Présentation des Ag de transplantation (II) 5

6 Présentation des Ag de transplantation (III) Réponse CD4 dirigé contre le donneur INDIRECT DIRECT M1 M3 6

7 Les signaux d activation Signal 4 Signal 1 7

8 Signal 2: Synergie Les signaux 1 et 2 (synergique): Conséquences Signal 1 d activation du récepteur T Signal 2 de costimulation Synthèse de cytokines : Interleukine 2 (mais non interleukine 15) Expression de la chaîne α du récepteur de l interleukine 2 (CD 25) 8

9 Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire Rôle de l IL-2 mtor mtor dépendant (+++) Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire G1 S Passage de la phase G1 à la phase S Signal 3 d activation: la voie mtor Le complexe PI3K mtor : Activation mtor inhibition: Sirolimus/Everolimus (ou PKB) Activation 9

10 Le signal 4 : signal de mitose et de prolifération clonale Nécessite la synthèse d acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques Rejet aigu: les cellules effectrices Migration / Maturation Immature DC Graft Naive T cell Activation B cells Graft Infiltration Lymphoid organ Mature DC macrophage NK eosinophil Activated T cells 10

11 Infiltration du greffon Les molécules d adhésion: 4 familles Les séléctines Les ligands des sélectines = sialomucines Les intégrines leucocytaires Les ligands des intégrines = les CAMs, molécules d adhésion endothéliales de la superfamille des immunoglobulines 11

12 Capture et enroulement Arrêt et activation des intégrines lymphocytaires 12

13 Adhésion forte et passage trans-endothélial Cytotoxicité dépendante des cellules T Cytotoxicité à médiation cellulaire : CD8+, certains CD4+, NK; Granzyme B, perforine (secrétoire) et Fas/FasL (surface) HSR: activation des macrophages Synthèse de cytokines et facteurs de croissance favorisant la destruction et fibrose par LT et macrophages activés TNF b, TGFb, PDGF, inhibiteur des metalloproteinases Médiateurs de l inflammation non spécifiques: macrophages PMN NK Anticorps : dommages directes Complément dépendant 13

14 Mécanisme de la cytotoxicité Les outils diagnostiques: de vrais changement en 30 ans!!!! Créatinine plasmatique 1976: Cockroft & Gault Biopsie du greffon : MDRD

15 Une incidence qui diminue Meier-Kriesche HU, 2004 Am J Transplant La dysfonction du greffon: marqueur du rejet aigu cellulaire? GFR 2 ans Nankivel B Transplantation

16 (2008) CD4+ CD25+ Foxp3+ Monitoring de la réponse alloimmune Non spéificique de l Ag Analyse du répertoire T Transcriptome des LT Tests spécifiques de l Ag Test en dilution limite Elispot Division cellulaire (CFSE) Tétramères HLA Mesure des alloanticorps (Elisa, Luminex) -Diagnositque (précoce)? -Pronostique 16

17 Marqueurs diagnostiques de cytotoxicité et rejet (I) (Li B et al New Engl J Med 2001) Sens/spé: 83% (0.9) Sens/spé: 79% (0.4) Transcriptome et diagnostic précoce «CTL associated Transcripts precedes Tubilitis» Isograft allograft: J3 Allograft J5 Allograft J7 Eineke G, Am J Transplant 2006;5:

18 Foxp3 un marqueur pronostic du rejet (I) Muthukumar T New Engl J Med 2005 Foxp3 un marqueur pronostic du rejet (II) Muthukumar T New Engl J Med

19 «A Peripheral Blood Diagnostic Test for Acute Rejection in Renal Transplantation» M Sarwal, Am J Transplant 2012 Traitement: Préventif 19